楊文蔚 孫永琨 依荷芭麗·遲 蔡建強(qiáng)
結(jié)直腸癌是最常見的惡性腫瘤之一,其全球發(fā)病率位居全部惡性腫瘤中第3位,死亡率位居第2 位[1];在中國,其發(fā)病率在惡性腫瘤中位居第4 位,死亡率位居第5 位[2]。結(jié)直腸癌早期癥狀隱匿,約25%的患者在初診時(shí)即已發(fā)現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移,失去手術(shù)機(jī)會(huì),并且近50% 病例最終將發(fā)展為轉(zhuǎn)移性疾病[3]。結(jié)直腸癌患者總體的5年生存率約為65%,而對(duì)于確診時(shí)已發(fā)生轉(zhuǎn)移的結(jié)直腸癌(metastatic colorectal cancer,mCRC)患者,其5年生存率僅為12%[4]。
以氟尿嘧啶(5-FU)聯(lián)合奧沙利鉑和(或)伊立替康為基礎(chǔ)的化療聯(lián)合西妥昔單抗或貝伐珠單抗靶向治療仍是mCRC 的一、二線標(biāo)準(zhǔn)治療方案[5]。然而,對(duì)于經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)二線治療后進(jìn)展的患者,三線及后線治療可選藥物有限。近年來,CONCUR、CORRECT、FRESCO、TERRA 等多項(xiàng)大型研究致力于推動(dòng)瑞戈非尼、呋喹替尼、TAS-102 在中國獲批適應(yīng)證。在本研究設(shè)計(jì)之初,國內(nèi)外僅有瑞戈非尼一種藥物獲得三線治療適應(yīng)證。因此,迫切需要尋找有效、低毒的藥物治療。
安羅替尼是一種新型口服小分子多靶點(diǎn)酪氨酸激酶抑制劑,在肺癌、軟組織肉瘤、甲狀腺髓樣癌、腎癌、肝癌等多種實(shí)體瘤中已被證實(shí)有明確療效[6-11],然而其在mCRC 中的應(yīng)用仍處于探索階段。一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床試驗(yàn)(ALTER0703)在中國33 家三甲醫(yī)院展開,探索安羅替尼治療難治性(即≥2 線化療失?。﹎CRC 的療效和安全性。結(jié)果顯示,安羅替尼組中位無進(jìn)展生存期(progression-free survival,PFS)明顯優(yōu)于安慰劑組(4.1 個(gè)月vs.1.5 個(gè)月,P<0.001),且提升了疾病客觀緩解率(objective response rate,ORR)和疾病控制率(disease control rate,DCR)。雖然整體人群中兩組的中位總生存期(overall survival,OS)無顯著性差異,但在RAS/BRAF 野生型患者中,安羅替尼組中位OS 顯著延長(11.0 個(gè)月vs.6.7 個(gè)月,P=0.043)[12]。
本研究通過分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院mCRC 患者臨床資料,進(jìn)一步探索安羅替尼治療的療效和安全性,并將該中心數(shù)據(jù)與ALTER0703 試驗(yàn)數(shù)據(jù)進(jìn)行比較,評(píng)估該研究對(duì)臨床的借鑒意義。
收集并分析2014年9月至2016年8月中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院收治的晚期結(jié)直腸癌患者的臨床信息。納入標(biāo)準(zhǔn):1)經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診的結(jié)腸癌或直腸癌;2)確診為mCRC 且具有可測量病灶(根據(jù)實(shí)體瘤療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)RECIST1.1);3)年齡≥18 歲,ECOG 評(píng)分0 或1 分,預(yù)計(jì)生存期≥3 個(gè)月;4)既往接受過至少2 種化療為基礎(chǔ)的治療方案,且先前的標(biāo)準(zhǔn)治療須包括氟尿嘧啶、奧沙利鉑或伊立替康;5)骨髓、肝腎、心臟功能正常;6)自愿參加并簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn):1)既往使用過安羅替尼治療者;2)不可控制的嚴(yán)重疾病。
1.2.1 研究設(shè)計(jì)和治療方案 ALTER0703 研究共入組421 例患者,采用盲法按2:1 的比例隨機(jī)分配至安羅替尼組或安慰劑組。兩組患者分別接受安羅替尼和安慰劑(由正大天晴藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司研制和提供)治療,并聯(lián)合最佳支持治療。所有納入研究的患者接受安羅替尼12 mg/d 或安慰劑,連續(xù)口服2 周,停藥1 周,3 周為1 個(gè)治療周期,直至疾病進(jìn)展或出現(xiàn)不可耐受的不良反應(yīng)。若患者在治療過程中發(fā)生不可耐受的不良反應(yīng),安羅替尼可依據(jù)研究方案規(guī)定減量至10 mg/d 或8 mg/d。若患者口服8 mg/d 劑量時(shí)仍難以耐受,則結(jié)束治療。本研究將中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院這一單中心入組的53 例患者進(jìn)行單獨(dú)分析,比較與ALTER0703 多中心研究結(jié)果的異同。
1.2.2 療效評(píng)價(jià) 在治療開始前的2 周內(nèi),進(jìn)行首次腫瘤評(píng)估記錄基線腫瘤狀態(tài)。治療開始后,每2 個(gè)周期評(píng)估1 次療效。依據(jù)RECIST1.1 標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)腫瘤客觀療效,療效分為完全緩解(complete response,CR)、部分緩解(partial response,PR)、疾病穩(wěn)定(stable disease,SD)和疾病進(jìn)展(progressive disease,PD)。
本研究的主要終點(diǎn)為OS,定義為受試者從隨機(jī)分組至因任何原因?qū)е滤劳龅臅r(shí)間。次要終點(diǎn)包括PFS、ORR、DCR 及安全性。PFS 定義為患者隨機(jī)分組直至疾病進(jìn)展或死亡的時(shí)間。ORR 定義為CR 和PR 的病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比;DCR 定義為CR、PR 和SD 的病例數(shù)在可評(píng)價(jià)療效患者中的百分比。對(duì)于接受1 個(gè)周期及以上出現(xiàn)治療相關(guān)不良反應(yīng)的受試者,根據(jù)美國國家癌癥研究所常見毒性分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE4.0 版)評(píng)價(jià)藥物的安全性。
采用SAS v9.4 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。基線分析中計(jì)數(shù)資料用百分率表示,采用χ2檢驗(yàn)做組間比較。采用Kaplan-Meier法繪制OS、PFS生存曲線,行Log-rank檢驗(yàn)比較兩組患者生存差異,采用單因素Cox 回歸的方法計(jì)算試驗(yàn)組相對(duì)于對(duì)照組的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)。亞組分析采用單因素Cox 回歸方法,輔以交互變量,比較兩組的異質(zhì)性。采用χ2 檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法對(duì)兩組ORR 和DCR 進(jìn)行比較。所有的統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)均采用雙側(cè)檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
根據(jù)篩選標(biāo)準(zhǔn),本研究共入組53 例患者,其中34 例被分配至安羅替尼組,19 例分配至安慰劑組。安羅替尼組和安慰劑組中男性患者比例分別為61.76%和63.16%。前線接受過抗VEGF 單抗治療的患者比例分別為26.47% 和26.32%。安羅替尼組和安慰劑組各有44.12%(15/34)和57.89%(11/19)的患者為RAS/BRAF 野生型。安羅替尼組與安慰劑組的基線數(shù)據(jù)基本平衡,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)。基線資料詳見表1。
表1 患者基線情況
53 例患者的末次隨訪時(shí)間為2018年8月31日,中位隨訪時(shí)間為27.67(21.90~38.73)個(gè)月。至隨訪截止日期,安羅替尼組的中位OS 為9.37 個(gè)月,安慰劑組的中位OS 為8.23 個(gè)月(HR=1.05,95%CI:0.56~1.97),兩組中位OS 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.883,圖1)。安羅替尼組和安慰劑組的中位PFS為分別為5.03 個(gè)月和1.33 個(gè)月(HR=0.27,95%CI:0.13~0.54;P<0.001),安羅替尼組患者疾病進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)降低73%(圖2)。在26 例RAS/BRAF 野生型患者中,接受安羅替尼治療的患者中位PFS 為5.37 個(gè)月,顯著長于接受安慰劑患者的中位PFS1.33 個(gè)月,(HR=0.11,95%CI:0.03~0.38,圖3);而兩組的中位OS無顯著性差異(11.10 個(gè)月 vs.11.50 個(gè)月,HR=1.12,95%CI:0.45~2.76,圖4,表2)。
表2 RAS/BRAF 野生型患者的OS 及PFS 分析
根據(jù)全部患者是否年齡≥65 歲、性別、ECOG PS評(píng)分、腫瘤發(fā)生部位、左右半結(jié)腸癌、KRAS/RAS 基因型、是否具有肝轉(zhuǎn)移、入組前手術(shù)治療、初診至遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移時(shí)間、既往接受過抗VEGF 單抗治療情況進(jìn)行亞組分析,考察上述因素對(duì)于OS 和PFS 的影響,結(jié)果顯示入組前的手術(shù)治療史可能是安羅替尼治療晚期結(jié)直腸癌患者PFS 的獨(dú)立影響因素(P=0.032),其他因素與患者接受安羅替尼治療OS 和PFS 的獲益無關(guān)(均P>0.05)。
安羅替尼組34 例患者中有31 例可評(píng)價(jià)療效,其中1 例患者療效達(dá)到PR,29 例為SD 和1 例為PD,ORR 為2.94%,DCR 為88.24%。安慰劑組19 例患者中有18 例可評(píng)價(jià)療效,其中7 例療效為SD 和11例為PD,ORR 為0,DCR 為36.84%,兩組的ORR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=1.000),安羅替尼組的DCR 顯著高于安慰劑組(P<0.001)(表3)。RAS/BRAF 野生型的26 例患者中24 例患者可評(píng)價(jià)療效,安羅替尼組15 例患者中有14 例可評(píng)價(jià)療效,其中1 例療效為PR,13 例為SD,ORR 為6.67%,DCR 為93.33%。安慰劑組11 例RAS/BRAF 野生型患者中有10 例可評(píng)價(jià)療效,其中4 例為SD,6 例為PD,DCR 為36.36%。在RAS/BRAF 野生型患者中,兩組的ORR 差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但安羅替尼治療患者的DCR 顯著優(yōu)于安慰劑組(P=0.003)(表4)。
表3 全部患者的ORR 及DCR 分析
表4 RAS/BRAF 野生型患者ORR 及DCR 分析
最常見的安羅替尼治療相關(guān)不良事件為乏力、甲狀腺功能減退、高血壓、結(jié)合膽紅素升高、腹瀉和蛋白尿,發(fā)生率依次為67.65%、64.71%、61.76%、58.82%、50.00%和50.00%。絕大多數(shù)不良反應(yīng)為1~2 級(jí),常見的≥3 級(jí)安羅替尼治療相關(guān)不良事件為高血壓(17.65%),腹瀉(8.82%),掌跖紅腫綜合征(8.82%),疲乏(5.88%)和結(jié)合膽紅素升高(5.88%)(表5)。
表5 全部患者安全性分析(任一組別發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng))n(%)
表5 全部患者安全性分析(任一組別發(fā)生率≥5%的不良反應(yīng))n(%)(續(xù)表5)
靶向治療的興起和新型化療藥物的開發(fā)為結(jié)直腸癌患者提供了新的后線治療選擇,但生存獲益有限,仍不能滿足臨床治療需求。探索更加安全有效的治療手段,是當(dāng)前晚期結(jié)直腸癌臨床治療面臨的關(guān)鍵問題。
ALTER0703 是一項(xiàng)在中國開展的多中心、Ⅲ期臨床試驗(yàn),旨在探索安羅替尼治療轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌的療效和安全性,目前已發(fā)表試驗(yàn)數(shù)據(jù)。中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院為該研究的單中心之一,本文回顧性分析中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院入組的53 例患者的數(shù)據(jù),進(jìn)一步探索這一患者群體的療效,并對(duì)其中RAS/BRAF 野生型患者的療效進(jìn)行分析,進(jìn)一步討論前期研究的結(jié)論。研究表明,該中心安羅替尼組和安慰劑組的中位OS 分別為9.37 個(gè)月和8.23 個(gè)月;安羅替尼組的中位PFS(5.03 個(gè)月)顯著長于安慰劑組(1.33 個(gè)月);安羅替尼組的DCR 較安慰劑組顯著提高(88.24% vs.36.84%,P<0.001)。上述研究結(jié)果提示,安羅替尼可能會(huì)為難治性結(jié)直腸癌患者帶來生存獲益。
與ALTER0703 多中心研究相比,本研究入組患者的PFS 獲益更優(yōu),與之一致的是,本研究兩組患者的DCR 均高于多中心整體數(shù)據(jù),更高的DCR 可能轉(zhuǎn)化為PFS 獲益。與多中心數(shù)據(jù)一致的是,本研究患者PFS 的顯著改善并未轉(zhuǎn)化為總生存期獲益,可能是出組后的治療對(duì)研究結(jié)果產(chǎn)生的影響[13]。本研究中安慰劑組接受出組后治療的比例高于安羅替尼組(36.84% vs.29.41%),這可能會(huì)影響對(duì)生存獲益的評(píng)估。目前已有多項(xiàng)臨床試驗(yàn)報(bào)道了后續(xù)治療對(duì)OS的影響顯著[14-17]。本研究中,安羅替尼組和安慰劑組的中位隨訪時(shí)間分別為27.67 個(gè)月和31.30 個(gè)月,較長的隨訪時(shí)間增加了后續(xù)治療對(duì)總生存期的影響,加之入組患者先前均已接受二線及以上的治療,入組前接受治療的情況也可能會(huì)影響OS 獲益評(píng)估。另外,各個(gè)臨床試驗(yàn)入組人群之間存在差異,也成為可能影響臨床獲益的原因之一。
瑞戈非尼和呋喹替尼分別于2017年和2019 在中國獲批用于晚期結(jié)直腸癌的三線治療。CONCUR研究結(jié)果顯示,瑞戈非尼三線治療晚期結(jié)直腸癌亞太人群的中位PFS 為3.2 個(gè)月,中位OS 為8.8 個(gè)月[18]。呋喹替尼三線治療mCRC 的FRESCO 研究與本研究幾乎同期在中國開展,其中位PFS 為3.7 個(gè)月,與安慰劑組相比顯著延長,中位OS為9.3個(gè)月[19]。安羅替尼為中國結(jié)直腸癌患者帶來的療效獲益與瑞戈非尼和呋喹替尼相當(dāng)。
RAS 基因突變往往預(yù)示腫瘤的不良預(yù)后[20],RAS基因野生型腫瘤患者預(yù)后好,藥物治療療效顯著[21]。ALTER0703 研究亞組分析顯示,在RAS/BRAF 野生型患者中,安羅替尼可帶來顯著生存獲益。而本研究的26 例RAS/BRAF 野生型患者中,兩組的中位OS未顯示顯著性差異,這一結(jié)果可能與兩組患者RAS/BRAF 野生型所占比例不同有關(guān)。在本中心的RAS/BRAF 野生型患者中,安羅替尼組和安慰劑組各發(fā)生12 例和8 例OS 事件,其刪失比例分別為20.0%和27.3%,由此可見過小的樣本量無法提供足夠的信息比較兩組患者的OS 獲益。與多中心分析結(jié)果一致的是,安羅替尼組患者的中位PFS 顯著長于安慰劑組。相比所有患者,RAS/BRAF 野生型患者在DCR方面的優(yōu)勢也更為明顯(93.33% vs.36.36%,P=0.003)。雖然本研究患者樣本量較小,可能影響了OS 獲益分析,但仍提示RAS/BRAF 野生型人群接受安羅替尼治療可能獲益更優(yōu)。目前,安羅替尼聯(lián)合卡培他濱和奧沙利鉑一線治療RAS/BRAF 野生型結(jié)直腸癌的Ⅱ期臨床研究正在開展中,2021年美國臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)報(bào)道的27 例患者的療效評(píng)估數(shù)據(jù)顯示出初步的抗腫瘤效果,ORR 為81.5%,DCR 為100%[22]。
在安全性方面,本研究中患者的安羅替尼不良反應(yīng)多為1~2 級(jí)反應(yīng),大部分患者經(jīng)處理后,不良反應(yīng)可恢復(fù)或改善。綜上所述,本研究的數(shù)據(jù)分析結(jié)果與ALTER0703 研究結(jié)果相一致,安羅替尼后線治療晚期結(jié)直腸癌為患者帶來顯著PFS 獲益,顯著提升DCR,安全性良好,可以為三線以上晚期結(jié)直腸癌治療提供新思路。但樣本量較少,對(duì)于RAS/BRAF 野生型人群的臨床獲益分析尚無法提供足夠的信息,其獲益趨勢還有待大樣本的進(jìn)一步研究。