王維娜，李紀(jì)佳，郭 恒，沈 素

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院藥學(xué)部，北京 100050)

甲磺酸加貝酯是一種人工合成的非肽類絲氨酸蛋白酶抑制劑，能抑制糜蛋白酶、彈性蛋白酶、淀粉酶和磷脂酶A2的活性，可進(jìn)入胰管降低胰液中酶活性，并能抑制Oddi括約肌的運(yùn)動(dòng)[1]。故目前國(guó)內(nèi)指南推薦將甲磺酸加貝酯作為急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)的治療藥物，并主張?jiān)缙谧懔繎?yīng)用[2-5]。但由于尚缺乏高級(jí)別循證證據(jù)，國(guó)內(nèi)外對(duì)甲磺酸加貝酯是否可用于AP的治療還未達(dá)成共識(shí)。日本[6]和英國(guó)[7]指南不推薦將甲磺酸加貝酯用于AP的治療，加拿大[8]、美國(guó)[9]和2013年國(guó)際胰腺學(xué)會(huì)/美國(guó)胰腺學(xué)會(huì)[10]指南均未提及將其用于AP的治療，意大利[11]指南認(rèn)為早期連續(xù)靜脈輸注蛋白酶抑制劑可降低重度AP并發(fā)癥的發(fā)病率。因此，規(guī)范甲磺酸加貝酯在國(guó)內(nèi)的臨床應(yīng)用尤為重要。本研究對(duì)我院328例住院患者臨床使用甲磺酸加貝酯的合理性進(jìn)行分析，為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

利用醫(yī)院信息系統(tǒng)，調(diào)取2019—2020年我院使用注射用甲磺酸加貝酯(規(guī)格：0.1 g)的住院患者病歷，共328例患者病歷。

1.2 方法

利用Excel軟件記錄患者的基本信息(姓名、年齡和性別等)、住院信息(住院科室、臨床診斷、住院時(shí)間和是否手術(shù)等)和用藥信息(用藥劑量、療程、是否聯(lián)合烏司他丁、滴注速度和溶劑等)。根據(jù)國(guó)內(nèi)外臨床指南及相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)甲磺酸加貝酯臨床應(yīng)用的合理性進(jìn)行分析。328例患者中，診斷為“急性胰腺炎”的非手術(shù)患者共306例，排除各項(xiàng)指標(biāo)檢測(cè)不全的病例，共納入286例。比較短療程(1～5 d)與長(zhǎng)療程(≥6 d)、單用甲磺酸加貝酯與聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁對(duì)AP治療效果的影響。比較患者用藥前后血清淀粉酶(AMY)、血清脂肪酶(LPS)、白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)和C反應(yīng)蛋白(CRP)水平，記錄腹痛緩解時(shí)間等。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 各臨床科室用藥情況

328例患者共使用甲磺酸加貝酯4 375支，總藥費(fèi)為105 000.00元，人均藥費(fèi)為320.12元；分布于8個(gè)臨床科室，分別為急診科、感染內(nèi)科、消化科、普外科、血液科、風(fēng)濕科、婦產(chǎn)科和泌尿外科，見表1。

表1 甲磺酸加貝酯在各臨床科室的使用情況

2.2 患者的臨床特征

328例患者的平均年齡為(56.67±17.94)歲；男性患者173例，女性患者155例；手術(shù)患者22例，非手術(shù)患者306例，見表2。

表2 328例使用甲磺酸加貝酯患者的臨床特征

2.3 甲磺酸加貝酯使用情況

328例患者中，147例療程≤5 d，181例療程≥6 d；161例聯(lián)合應(yīng)用烏司他?。?3例溶劑為0.9%氯化鈉注射液，1例溶劑為10%葡萄糖注射液；7例滴注速度>2.5 mg/(kg·h)，見表3。

表3 328例使用甲磺酸加貝酯患者的用藥情況

2.4 不同治療方案對(duì)AP治療的影響

對(duì)286例非手術(shù)患者按照治療方案進(jìn)行分組。(1)比較甲磺酸加貝酯單獨(dú)用藥組(136例)與烏司他丁聯(lián)合用藥組(150例)患者的性別、年齡、AP嚴(yán)重程度，用藥前AMY、LPS、WBC、CRP水平及用藥后上述指標(biāo)下降數(shù)值(用藥前水平-用藥后水平)，腹痛緩解時(shí)間和住院時(shí)間，結(jié)果顯示，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表4。(2)比較甲磺酸加貝酯短療程組(140例)與長(zhǎng)療程組(146例)患者的性別、年齡、AP嚴(yán)重程度，用藥前AMY、LPS、WBC、CRP水平及用藥后上述指標(biāo)下降數(shù)值，腹痛緩解時(shí)間和住院時(shí)間，結(jié)果顯示，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表5。

表4 甲磺酸加貝酯單獨(dú)使用與聯(lián)合用藥對(duì)AP治療的影響

表5 甲磺酸加貝酯短療程與長(zhǎng)療程對(duì)AP治療的影響

3 討論

AP是由膽石癥、高三酰甘油血癥和飲酒等多種原因引起的胰酶被激活后胰腺組織自身消化所引起的急性化學(xué)性炎性反應(yīng)，伴或不伴其他器官功能改變的一種常見的消化系統(tǒng)疾病[12]。AP在全球的發(fā)病率逐漸升高，與肥胖和膽石癥的發(fā)病率升高有關(guān)[13]。甲磺酸加貝酯的藥品說明書適應(yīng)證為用于急性輕型(水腫型)胰腺炎的治療，也可用于急性出血壞死型胰腺炎的輔助治療。但目前尚缺乏大樣本、高質(zhì)量研究提示甲磺酸加貝酯對(duì)AP患者有良好的療效，現(xiàn)有臨床結(jié)果也多存在爭(zhēng)議。因此，國(guó)外指南大都不推薦或未提及甲磺酸加貝酯用于AP的治療[6-10]，意大利[11]指南僅認(rèn)為早期連續(xù)靜脈輸注蛋白酶抑制劑可降低重度AP并發(fā)癥發(fā)病率。雖然國(guó)內(nèi)指南[2-5]推薦AP患者早期足量應(yīng)用甲磺酸加貝酯，但是均沒有給出相應(yīng)的循證證據(jù)。甲磺酸加貝酯能否用于所有AP患者的治療，國(guó)內(nèi)外還缺乏一致意見，因此，嚴(yán)格規(guī)范甲磺酸加貝酯的臨床應(yīng)用適應(yīng)證尤為重要。本研究中，有22例患者超藥品說明書適應(yīng)證使用甲磺酸加貝酯，其中9例為預(yù)防經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像術(shù)后胰腺炎。目前，僅有個(gè)別隨機(jī)對(duì)照研究結(jié)果證明甲磺酸加貝酯可預(yù)防經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像術(shù)后胰腺炎，大劑量緩慢滴定對(duì)術(shù)后高淀粉酶血癥的預(yù)防有一定效果[14-16]。但越來越多的研究結(jié)果顯示，甲磺酸加貝酯及烏司他丁對(duì)經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像術(shù)后胰腺炎無效[17]。2019年，歐洲胃腸內(nèi)鏡學(xué)會(huì)指南明確不推薦使用蛋白酶抑制劑來預(yù)防經(jīng)內(nèi)鏡逆行膽胰管成像術(shù)后胰腺炎(強(qiáng)推薦)[18]；2017年日本胃腸病學(xué)會(huì)指南[19]和《中國(guó)ERCP指南(2018版)》[20]也都認(rèn)為該用法缺乏證據(jù)，尚需要進(jìn)一步研究。本調(diào)查中，還有13例其他手術(shù)患者應(yīng)用甲磺酸加貝酯，均無循證證據(jù)支持。

甲磺酸加貝酯的藥品說明書推薦用法為在治療開始3 d內(nèi)1日300 mg，待癥狀減輕后改為1日100 mg，療程為6～10 d。國(guó)內(nèi)指南建議，在病情嚴(yán)重時(shí)可考慮增加甲磺酸加貝酯的劑量[4-5]。本研究中，甲磺酸加貝酯的用量無明顯不適宜，療程≤5 d的有147例(占44.82%)，6～10 d的有134例(占40.85%)，>10 d的有47例(占14.33%)。本研究初步探討了甲磺酸加貝酯的長(zhǎng)療程(≥6 d)、短療程(≤5 d)對(duì)AP治療效果的影響，結(jié)果顯示，長(zhǎng)療程與短療程組患者在實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(AMY、LPS、WBC和CRP)、腹痛緩解時(shí)間和住院時(shí)間方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[21]。提示甲磺酸加貝酯主要在疾病早期發(fā)揮抗炎、抑制胰蛋白酶等作用。

根據(jù)藥品說明書，甲磺酸加貝酯的溶劑為5%葡萄糖注射液或乳酸林格溶液，滴注速度應(yīng)控制在1 mg/(kg·h)以內(nèi)，不宜>2.5 mg/(kg·h)。本調(diào)查中，有93例患者的溶劑為氯化鈉注射液，1例為10%葡萄糖注射液；7例患者(占2.13%)的滴注速度>2.5 mg/(kg·h)，其余患者的滴注速度均在規(guī)定范圍內(nèi)。甲磺酸加貝酯的主要不良反應(yīng)包括注射部位不適和過敏癥狀，罕見過敏性休克。國(guó)內(nèi)最新報(bào)道了3例甲磺酸加貝酯引起的過敏性休克病例，均使用氯化鈉注射液作為溶劑，且滴注速度均過快，約為2.5～5 mg/(kg·h)[22]。以氯化鈉注射液作為甲磺酸加貝酯的溶劑可能導(dǎo)致藥物穩(wěn)定性或不溶性微粒等改變，這可能是引起過敏反應(yīng)的一個(gè)重要因素[23]。滴注速度過快時(shí)，藥物在體內(nèi)很快被代謝清除，不但無法保證藥效，還會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[22]。因此，臨床應(yīng)嚴(yán)格規(guī)范溶劑的選擇和滴注速度的設(shè)定，以保證用藥安全性。

此外，在本調(diào)查中，有161例患者(占49.09%)聯(lián)合應(yīng)用烏他司丁治療。國(guó)內(nèi)指南推薦AP患者可以選擇烏司他丁或甲磺酸加貝酯治療，病情嚴(yán)重時(shí)可考慮增加劑量，但未提及兩藥聯(lián)合應(yīng)用[4-5]。本研究初步探討了聯(lián)合用藥與否對(duì)AP治療效果的影響，結(jié)果顯示，甲磺酸加貝酯單獨(dú)用藥組與聯(lián)合烏司他丁組患者在主要實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)(AMY、LPS、WBC和CRP)、腹痛緩解時(shí)間和住院時(shí)間方面的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，與文獻(xiàn)報(bào)道結(jié)果一致[21]。提示聯(lián)合應(yīng)用烏司他丁的療效并不優(yōu)于甲磺酸加貝酯單藥治療。烏他司丁和甲磺酸加貝酯都是蛋白酶抑制劑，藥理作用相似，臨床應(yīng)用時(shí)選擇一種即可。

綜上所述，甲磺酸加貝酯的臨床應(yīng)用還存在不足，臨床應(yīng)引起重視，促進(jìn)合理用藥。本研究為單中心研究，存在局限性，病例數(shù)較少，在長(zhǎng)、短療程以及聯(lián)合用藥與否對(duì)AP治療結(jié)局的影響方面僅進(jìn)行了初步探討，有待進(jìn)一步擴(kuò)大病例數(shù)，進(jìn)行更深入的研究。