任曉蕾，詹軼秋，張春燕，封宇飛

(北京大學人民醫(yī)院藥劑科，北京 100044)

中藥注射劑是在中醫(yī)藥理論的指導下，采用現(xiàn)代科技方法，從中藥、天然藥物的單方或者復方中提取有效物質制成的可供注入人體的滅菌制劑以及臨床前配制溶液的無菌粉末或濃溶液[1]。由于中藥注射劑較為復雜的自身成分，臨床應用時又常常聯(lián)合其他藥物使用，臨床用藥風險相對較高，因此其臨床應用的安全問題值得關注[2]。2019年國家藥品不良反應(adverse drug reaction，ADR)監(jiān)測年度報告顯示，全國上報的ADR/藥品不良事件報告中，涉及163.5萬例次懷疑藥品，其中中藥占12.7%；嚴重不良反應/事件報告涉及懷疑藥品19.9萬例次，中藥占7.1%；在整體報告中注射劑占63.3%，嚴重報告中注射劑占74.3%，而在所有注射劑報告中，中藥注射劑占9.1%[3]。本研究通過對我院近10年上報國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)中涉及中藥注射劑的ADR數(shù)據(jù)進行回顧性統(tǒng)計研究，分析ADR發(fā)生特點，為規(guī)范中藥注射劑的合理應用提供參考。

1 資料與方法

匯總整理2010—2020年我院上報國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)中涉及中藥注射劑的ADR報告，進行統(tǒng)計分析及再評價。采用描述性研究方法，對上述ADR涉及的患者情況、用藥情況和ADR發(fā)生情況進行分類統(tǒng)計，并利用Excel軟件進行統(tǒng)計分析。

2 結果

2.1 ADR基本情況

2010—2020年，我院上報國家ADR監(jiān)測系統(tǒng)中涉及中藥注射劑的ADR共120例，其中一般的ADR 118例(占98.33%)，含新的、一般的ADR 10例(占8.33%)；嚴重ADR 2例(占1.67%)。因果關系評價結果：“很可能”88例(占73.33%)，“可能”32例(占26.67%)。120例ADR報告中，男性患者39例(占32.50%)，女性患者81例(占67.50%)，男女比例為0.48∶1；患者年齡24～95歲，平均年齡(64.99±15.09)歲，其中≥60歲的老年患者86例(占71.67%)，見表1。120例ADR報告中，既往有明確藥物過敏史 10例。預后均為痊愈或好轉。

表1 不同年齡段發(fā)生ADR患者的性別分布

2.2 發(fā)生ADR的中藥注射劑使用情況

120例ADR共涉及10種中藥注射劑，各中藥注射液的ADR報告數(shù)和聯(lián)合用藥情況見表2。

表2 發(fā)生ADR的中藥注射劑使用情況

2.3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

120例中藥注射劑ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)見表3。

表3 ADR累及器官和(或)系統(tǒng)及臨床表現(xiàn)

2.4 ADR發(fā)生時間

120例ADR報告中，ADR最快發(fā)生于輸液后2 min，最慢發(fā)生于連續(xù)用藥的第16日；82例(占68.33%)在用藥第1日發(fā)生，26例(占21.67%)在用藥第2—5日發(fā)生，9例(占7.50%)在用藥第6—10日發(fā)生，3例(占2.50%)在用藥10 d后發(fā)生。其中，32例ADR(占26.67%)在用藥后30 min內出現(xiàn)。

2.5 用藥不適宜情況

120例ADR報告中，有29例未按藥品說明書劑量用藥。其中，醒腦靜注射液的藥品說明書用量為1次10～20 mL，實際有23例用量為40 mL；疏血通注射液的藥品說明書用量為1次6 mL，實際有1例用量為12 mL，4例用量為8 mL；丹參注射液的藥品說明書用量為1次10～20 mL，實際有1例用量為30 mL。

3 討論

3.1 ADR發(fā)生人群的特點

120例使用中藥注射劑發(fā)生ADR的患者中，≥60歲的老年患者較多(86例，占71.67%)，可能與老年人的疾病特點有關，中藥注射劑在老年人群中的使用比例較高。同時，由于老年患者的代謝機能減退，對藥物代謝及藥物相互作用的敏感性增加，對藥物的耐受能力降低，較年輕人群更容易發(fā)生ADR[4]。應嚴格遵照中藥注射劑的適應證用藥，對于老年患者，應避免不必要的藥物治療，尤其是輸液治療[5]。性別、年齡不同的個體，對藥物的吸收、分布、代謝和排泄有所不同。本次統(tǒng)計的120例發(fā)生ADR的患者中，男女比例為0.48∶1，與男性相比，女性更容易發(fā)生ADR，與文獻報道一致[6]。有研究結果表明，過敏體質者發(fā)生藥物過敏反應的概率約為無藥物過敏史者的4～10倍，本研究120例患者中，10例患者(占8.33%)有明確的藥物過敏史，提示過敏體質者為ADR發(fā)生的高危人群[7]。因此，對老人和有藥物過敏史的患者使用中藥注射劑時應謹慎，控制好藥物的輸注速度，加強監(jiān)測，以減少ADR的發(fā)生。

3.2 ADR涉及藥品及臨床表現(xiàn)

以《中成藥臨床應用指導原則》[8]中的功效分類為依據(jù)，120例ADR涉及的中藥注射劑以理血劑、開竅劑及清熱劑為主，發(fā)生ADR病例數(shù)排序居前3位的分別為丹紅注射液、醒腦靜注射液和痰熱清注射液。丹紅注射液由丹參、紅花2味中藥組成，具有活血化瘀、舒脈通絡的功效，在臨床上被廣泛用于治療心腦血管疾病[9]。醒腦靜注射液由麝香、梔子、郁金和冰片4味中藥組成，具有清熱解毒、涼血活血和開竅醒腦的功效，可用于腦栓塞、腦出血急性期、顱腦外傷和急性酒精中毒者，起到改善腦微循環(huán)、減輕腦水腫、清除自由基、抑制全身炎癥反應以及干擾或減緩神經細胞凋亡的作用[10-11]。痰熱清注射液由黃芩、連翹、山羊角、金銀花和熊膽粉5味中藥組成，具有清熱、化痰、解毒的功效，主要用于治療肺炎早期、急性支氣管炎和慢性支氣管炎急性發(fā)作，以及上呼吸道感染出現(xiàn)的發(fā)熱、咳嗽、咯痰不爽、咽喉腫痛、口渴、舌紅和苔黃等癥狀[12]。上述3種中藥注射劑發(fā)生ADR病例數(shù)排序靠前與其臨床廣泛應用相關。

中藥注射劑在臨床治療中常與其他藥物聯(lián)合應用，也存在2種中藥注射劑聯(lián)合應用的現(xiàn)象。本研究的120例中藥注射劑所致ADR中，36例(占30.00%)存在聯(lián)合用藥情況，其中同時使用2種中藥注射劑的有6例，同時使用3種中藥注射劑的有1例?！蛾P于進一步加強中藥注射劑生產和臨床使用管理的通知》[13]中強調，中藥注射劑與其他藥物聯(lián)合應用時應慎重，若確實需要聯(lián)合用藥，要謹慎考慮2種藥品輸注時的間隔時間以及藥物間相互作用等問題。在臨床實際應用中，先后輸注中藥注射劑和其他藥物時，兩組藥液之間要進行充分的沖管以保證導管暢通，同時可將導管內的殘留物質沖出，可防止不相容的藥物和液體間的混合[14]。

中藥注射劑的成分較為復雜，其原料來源于天然藥物，有效成分通常為混合物或大分子物質，此外還具有多組分、多靶點的特點，因此，中藥注射劑引起的ADR大多與其本身的免疫原性相關[15]。本研究中，120例中藥注射劑所致ADR的臨床表現(xiàn)為多樣性，基本涉及了所有的器官和(或)系統(tǒng)，其中皮膚及其附件損害最多。

3.3 ADR發(fā)生時間

120例中藥注射劑所致ADR中，82例主要集中在用藥后第1日出現(xiàn)，與文獻報道的中藥注射劑所致ADR多為速發(fā)型相一致[16]。文獻報道，中藥注射劑引起的過敏反應主要為Ⅰ型過敏反應和類過敏反應，其中約75%發(fā)生于首次用藥30 min內，而類過敏反應占77%以上[17]。類過敏反應具有病情危急的特點，一般迅速出現(xiàn)于給藥后5 min內，無需提前接觸抗原的致敏過程，抗體或淋巴細胞也不參與反應過程，并且無需免疫球蛋白E等免疫球蛋白的介導，患者血清免疫球蛋白E濃度也未見升高[18]。醫(yī)護人員應密切關注患者輸液后30 min內的ADR高發(fā)階段，發(fā)現(xiàn)異常，立即停藥，并給予積極的救治措施。

3.4 用藥適宜性

120例中藥注射劑所致ADR中，29例存在超劑量給藥情況。例如，疏血通注射液藥品說明書中用量為1日6 mL，有的病例用到了1日8 mL，甚至12 mL；醒腦靜注射液的藥品說明書中用量為1次10～20 mL，但臨床上大多1次使用40 mL。超劑量給藥也是造成中藥注射劑發(fā)生ADR的重要原因。另外，溶劑種類、給藥濃度和滴注速度等因素的不適宜也會影響中藥注射劑的安全性，但由于ADR報告填寫的不完整，上述因素無法獲得及進一步評價。臨床使用中藥注射劑時應重視上述給藥環(huán)節(jié)，應即配即用，切勿放置時間過長，以免不溶性微粒析出[19]。輸注時應注意滴注速度，尤其是兒童、老年人及慢性病患者等，均應緩慢滴注。同時，應嚴格按照藥品說明書及藥品的理化特性，選擇合適的溶劑[20]。

總之，規(guī)范的使用及救治是臨床應用中藥注射劑時必須重視的2個方面。醫(yī)護人員要嚴格按照藥品說明書及《中藥注射劑臨床使用基本原則》，謹慎使用中藥注射劑，尤其對于老年患者，使用時首先要詢問患者的過敏史，關注滴注過程中尤其是輸液后30 min內的情況。藥師應做好處方審核工作，對于中藥注射劑處方中的超適應證、超劑量及重復用藥情況，可通過處方前置審核系統(tǒng)及時發(fā)現(xiàn)，與臨床溝通及時修正，可對避免ADR的發(fā)生起到一定作用。同時，本研究中新的ADR報告占ADR總報告數(shù)的8.33%，從側面反映出中藥注射劑藥品說明書中的相關信息不夠完善。中藥注射劑生產企業(yè)應在提高中藥注射劑質量的同時大力推進上市后再評價工作，結合最新結果及時修訂藥品說明書信息，進一步提高中藥注射劑的安全性。