曹 雪，李艷嬌，宋燕青，胡 雪

(吉林大學(xué)第一醫(yī)院藥學(xué)部，長春 130021)

他汀類藥物屬于3-羥基-3-甲基戊二酰輔酶A還原酶抑制劑，能夠抑制膽固醇合成限速酶，減少膽固醇合成，加速血清低密度脂蛋白分解代謝，還可抑制極低密度脂蛋白合成[1]。他汀類藥物適用于高膽固醇血癥、混合型高脂血癥和動脈粥樣硬化性心血管疾病患者。目前，我國臨床上有洛伐他汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀和匹伐他汀等品種，絕大多數(shù)患者對他汀類藥物的耐受性良好，不良反應(yīng)多見于接受大劑量他汀類藥物治療者，常見的藥品不良反應(yīng)有肝功能異常、肌炎、橫紋肌溶解、頭痛、失眠和抑郁，以及消化不良、腹瀉、腹痛和惡心等消化道癥狀[1]。近年來，隨著他汀類藥物在臨床上的廣泛應(yīng)用，關(guān)于其導(dǎo)致過敏反應(yīng)的報告也逐年增多，嚴重者可引發(fā)過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫，危及生命。本研究通過檢索我院上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)的數(shù)據(jù)及國內(nèi)文獻數(shù)據(jù)庫，收集他汀類藥物致過敏反應(yīng)個案報道，對該不良反應(yīng)的臨床特點及發(fā)生規(guī)律進行分析。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2015年1月至2021年3月我院上報國家藥品不良反應(yīng)監(jiān)測網(wǎng)的他汀類藥物發(fā)生過敏反應(yīng)的病例。同時，檢索2000年1月至2021年3月中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫和維普數(shù)據(jù)庫中收錄的他汀類藥物致過敏反應(yīng)文獻。通過逐篇查閱原文，剔除綜述、描述不詳細、重復(fù)報道以及按照2010年版《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理方法》無法判斷藥品不良反應(yīng)因果關(guān)系的報告。

1.2 方法

采用回顧性研究方法，詳細閱讀相關(guān)個案報道，提取患者性別、年齡、藥品名稱、用藥劑量、臨床癥狀、用藥后出現(xiàn)ADR時間、治療措施、關(guān)聯(lián)性評價及轉(zhuǎn)歸等有效信息，通過Excel軟件進行統(tǒng)計分析。

1.3 藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價判定依據(jù)

按照2010年版《藥品不良反應(yīng)報告和監(jiān)測管理辦法》及相關(guān)文獻[2-4]，確定藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準，見表1。

表1 藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評價標準

2 結(jié)果

檢索文獻獲得符合標準的他汀類藥物致過敏反應(yīng)的有效個案報道26篇[5-30](26例，病例1—26)，該院上報他汀類藥物致過敏反應(yīng)4例(病例27—30)，共30例，見表2。

表2 他汀類藥物致過敏反應(yīng)的病例分析

2.1 他汀類藥物所致過敏反應(yīng)的基本情況

30例他汀類藥物所致過敏反應(yīng)中，男性患者19例(占63.33%)，女性患者11例(占36.67%)；患者年齡32～85歲，平均年齡61.4歲，其中≥60歲15例(占50.00%)；29例患者(占96.67%)他汀類藥物的使用劑量在正常給藥劑量范圍內(nèi)，1例(占3.33%)未提及；存在藥物過敏史的有4例(占13.33%)，未提及26例(占86.67%)；發(fā)生過敏反應(yīng)的藥品中，辛伐他汀5例(占16.67%)，阿托伐他汀15例(占50.00%，包括先后服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀1例、阿托伐他汀聯(lián)合卡馬西平1例)，瑞舒伐他汀5例(占16.67%)，普伐他汀4例(占13.33%)，氟伐他汀1例(占3.85%)。

2.2 用藥后發(fā)生過敏反應(yīng)的時間

30例病例中，過敏性反應(yīng)發(fā)生時間為用藥后≤3 d的有17例(占56.67%)，最短為口服后5 min，最長為連續(xù)口服6個月；其中過敏性休克3例，均在口服30 min內(nèi)發(fā)生；出現(xiàn)藥物熱2例，常發(fā)生在用藥后9～11 d。

2.3 他汀類藥物所致過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)

30例病例中，19例(占63.33%)為不同程度的藥疹，主要表現(xiàn)從輕度皮疹、瘙癢到嚴重的剝脫性皮炎，涉及藥品有阿托伐他汀(9例)、辛伐他汀(3例)、普伐他汀(4例)、瑞舒伐他汀(2例)以及先后服用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均出現(xiàn)藥疹(1例)；阿托伐他汀誘發(fā)過敏性休克3例，均出現(xiàn)皮疹、瘙癢，隨后出現(xiàn)呼吸困難、意識喪失等情況；阿托伐他汀誘發(fā)過敏性哮喘1例，表現(xiàn)為胸悶、氣短；瑞舒伐他汀、辛伐他汀和氟伐他汀誘發(fā)局部乃至全身水腫5例，其中誘發(fā)血管神經(jīng)性水腫2例；阿托伐他汀和瑞舒伐他汀誘發(fā)藥物熱各1例，表現(xiàn)為遲發(fā)型的低熱。

2.4 過敏反應(yīng)的治療措施與轉(zhuǎn)歸

發(fā)生過敏反應(yīng)后，根據(jù)患者的不良反應(yīng)嚴重程度，采取了及時有效的對癥治療，如常規(guī)給予抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素治療等。有5例(占16.67%)報告了更換其他調(diào)節(jié)血脂藥替代治療方案，1例(占3.33%)先后應(yīng)用阿托伐他汀和瑞舒伐他汀均出現(xiàn)皮膚過敏，患者表示不再應(yīng)用他汀類藥物治療。所有患者均好轉(zhuǎn)，未發(fā)生死亡事件。

2.5 他汀類藥物致過敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價

30例他汀類藥物致過敏反應(yīng)的關(guān)聯(lián)性評價：“肯定”11例(占36.67%)，“很可能”17例(占56.67%)，“可能”2例(占6.67%)。

3 討論

本研究共納入他汀類藥物致過敏反應(yīng)30例，男性(19例，占63.33%)多于女性(11例，占36.67%)，由于收集文獻數(shù)據(jù)有限，性別上是否存在顯著差異還有待臨床進一步觀察、研究和驗證。從年齡上看，他汀類藥物致過敏反應(yīng)主要發(fā)生在≥60歲患者中，可能的原因是心血管疾病主要發(fā)生于中老年人群，其應(yīng)用他汀類藥物相對較多，因此發(fā)生不良反應(yīng)的可能性較大。有過敏史的患者4例(占13.33%)，而26例(占86.67%)未提及過敏史情況，提示醫(yī)務(wù)人員應(yīng)詢問患者過敏史以及既往病史，告知他汀類藥物可能的不良反應(yīng)和處理，以降低治療的風(fēng)險。

30例他汀類藥物致過敏反應(yīng)病例中，藥疹較常見(19例，占63.33%)，其中7 d內(nèi)發(fā)生藥疹13例(占68.42%)，與李維等[31]的研究結(jié)果基本一致。藥疹通常有一定的潛伏期，一般首次用藥4～20 d出現(xiàn)；若再次用該藥或與其化學(xué)結(jié)構(gòu)相類似的藥物，機體已處于致敏狀態(tài)，常在24 h內(nèi)出現(xiàn)[26]。過敏性休克3例(占10.00%)，均在口服藥物后30 min內(nèi)發(fā)生，與多數(shù)過敏性休克發(fā)生時間基本一致[32]。3例病例發(fā)病時均伴有明顯的蕁麻疹伴瘙癢癥狀。2例出現(xiàn)的藥物熱較遲緩，發(fā)生在用藥后9～11 d。藥物熱屬于Ⅲ型變態(tài)反應(yīng)，常與特異性體質(zhì)有關(guān)，由免疫反應(yīng)介導(dǎo)[33]。他汀類藥物致藥物熱較罕見，發(fā)熱原因通常無法用感染加重或繼發(fā)感染來解釋，其熱度與用藥時間點一致，隨著藥物代謝而降低，典型的藥物熱常出現(xiàn)在用藥后7～10 d[24，34]。因此，應(yīng)掌握發(fā)熱規(guī)律，警惕藥物熱的發(fā)生。

血管神經(jīng)性水腫多發(fā)生于首次用藥后數(shù)小時至1周后[35]。本研究結(jié)果顯示，他汀類藥物誘發(fā)的血管神經(jīng)性水腫中，面部、眼瞼水腫均在用藥后12 h內(nèi)發(fā)生，陰部水腫較之稍晚，于用藥第2或3日發(fā)生。藥物所致血管神經(jīng)性水腫屬于Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)，由于血管擴張和體液外滲所致的真皮、結(jié)締組織或黏膜的水腫，主要發(fā)生于組織疏松部位(如眼瞼、口唇、舌、外生殖器和喉頭等)，也可發(fā)生于全身各部位，表現(xiàn)為呈膚色或淡紅色，表面光亮，觸之有彈性感，可單側(cè)也可對稱發(fā)生，其中誘發(fā)喉頭水腫表現(xiàn)為急性呼吸窘迫，可危及生命，應(yīng)予以重視。病例9，患者服用卡馬西平1個月余后加服阿托伐他汀，促使卡馬西平誘發(fā)剝脫性皮炎和肝損傷。近年來，卡馬西誘發(fā)重型藥疹的不良反應(yīng)逐年增加，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HLA-B75家族序列與卡馬西平所致藥疹密切相關(guān)。此外，該患者服用的卡馬西平和脂溶性他汀類藥物(阿托伐他汀)主要由肝臟代謝，均通過CYP3A4途徑。魏麗紅等[36]經(jīng)臨床觀察發(fā)現(xiàn)，肝藥酶正常的患者，單獨服用卡馬西平并沒有出現(xiàn)嚴重皮損，加用阿托伐他汀后易出現(xiàn)肝損傷和皮疹，應(yīng)謹慎應(yīng)用上述2藥，避免長期服用，如必須聯(lián)合用藥，可服用水溶性他汀類藥物。

他汀類藥物致過敏反應(yīng)的表現(xiàn)癥狀不同，包括不同程度的皮膚過敏、過敏性休克、血管神經(jīng)性水腫和過敏性哮喘。應(yīng)了解其臨床表現(xiàn)癥狀，一旦發(fā)生，立即停用可疑致病藥物，及時應(yīng)用抗組胺藥、糖皮質(zhì)激素等對癥治療，并密切觀察病情發(fā)展。他汀類藥物在心血管疾病領(lǐng)域具有十分重要的作用。本研究中，有5例(占16.67%)病例報告更換其他調(diào)節(jié)血脂藥替代治療后并未出現(xiàn)之前的過敏反應(yīng)，而大多數(shù)病例未提及是否更換藥物。臨床上還需權(quán)衡利弊，針對疾病發(fā)展，結(jié)合不良反應(yīng)情況，及時調(diào)整用藥方案。

綜上所述，他汀類藥物能夠調(diào)節(jié)血脂，逆轉(zhuǎn)動脈粥樣斑塊，其在臨床上的應(yīng)用日益廣泛，除了常見的藥品不良反應(yīng)外，其還可誘發(fā)過敏反應(yīng)。臨床應(yīng)用該類藥物時，應(yīng)給予關(guān)注，足夠重視，及時發(fā)現(xiàn)和治療不良反應(yīng)，預(yù)防不良反應(yīng)的進一步擴大，并及時報道，為臨床安全用藥提供參考。