王 萍，許 俊

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院崇明分院消化內(nèi)科，上海 202150)

痛風(fēng)是代謝性疾病，其病理基礎(chǔ)為血尿酸(UA)水平升高。嘌呤代謝紊亂、單鈉尿酸鹽沉積不僅造成關(guān)節(jié)疼痛活動障礙，累及腎臟受損，而且與冠心病、高血壓等多種心腦血管疾病密切相關(guān)[1]。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，我國人群中，高尿酸血癥患病率已高達(dá)13%[2]；隨著飲食結(jié)構(gòu)改變、高蛋白食物增加，我國高尿酸血癥和痛風(fēng)的患病率也在升高[3]。在痛風(fēng)急性發(fā)作期，應(yīng)盡早開始抗炎鎮(zhèn)痛治療，對于痛風(fēng)發(fā)作間歇期、慢性期患者，治療方案以降低UA和堿化尿液為主，一線用藥包括非布司他、別嘌醇和苯溴馬隆等[4]。近年來，國內(nèi)外研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，腸道菌群與嘌呤代謝密切相關(guān)[5-6]。動物實(shí)驗(yàn)方面，鄧英[7]認(rèn)為乳酸桿菌可通過提高黃嘌呤氧化酶(XOD)的濃度與活性，改善高果糖飲食誘導(dǎo)的小鼠高尿酸血癥。本研究探討了雙歧桿菌三聯(lián)活菌輔助非布司他治療痛風(fēng)發(fā)作間歇期患者的效果及其對患者腸道菌群的影響，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

研究方案經(jīng)我院倫理委員會批準(zhǔn)，選取2019年3月至2021年3月我院收治的痛風(fēng)間歇期患者110例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國高尿酸血癥與痛風(fēng)診療指南》中痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)處于痛風(fēng)間歇期，血UA>420 μmol/L；(3)年齡>18歲，對本研究知情，簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并消化系統(tǒng)疾病，入組前1個月內(nèi)曾使用促胃腸動力藥者；(2)入組前1個月內(nèi)曾使用抗菌藥物、糖皮質(zhì)激素和微生態(tài)制劑等影響UA、腸道菌群的藥物者；(3)合并嚴(yán)重心血管疾病、嚴(yán)重肝腎功能異常者；(4)合并惡性腫瘤者；(5)合并免疫系統(tǒng)疾病者；(6)妊娠期及哺乳期婦女。采用區(qū)組隨機(jī)化分組法(區(qū)組長度5)，將患者分為非布司他組55例和活菌輔助組55組。非布司他組患者中，男性39例，女性16例；平均年齡(52.41±4.67)歲；平均病程(3.42±1.03)年?；罹o助組患者中，男性41例，女性14例；平均年齡(54.08±3.99)歲；平均病程(4.15±1.66)年。兩組患者的一般資料相似，具有可比性。

1.2 方法

所有患者均控制飲食，禁煙禁酒，限制高嘌呤食物攝入，不食用含有益生菌的酸奶制品等食物。兩組患者均口服非布司他片(規(guī)格：40 mg)，起始劑量1次40 mg，1日1次，緩慢加量至80 mg/d，1日1次。在此基礎(chǔ)上，活菌輔助組患者口服雙歧桿菌三聯(lián)活菌膠囊(規(guī)格：0.21 g)，1次420 mg，1日3次。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

(1)于患者入組時(shí)、治療結(jié)束后檢測血清白細(xì)胞介素1β(IL-1β)、白細(xì)胞介素6(IL-6)和XOD水平；檢測尿素氮(BUN)、肌酐(Cr)、UA和紅細(xì)胞沉降率(ESR)等指標(biāo)水平。(2)采用實(shí)時(shí)逆轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(RT-PCR)測定腸道菌群。收集新鮮糞便標(biāo)本于無菌培養(yǎng)皿內(nèi)，置于-80 ℃冰箱凍存，稱取中段糞便0.2 g置于冰盒運(yùn)送至委托進(jìn)行腸道菌群檢測公司實(shí)驗(yàn)室，由委托公司提取DNA，使用RT-PCR檢測兩組患者治療前后腸道菌群變化。(3)記錄治療期間兩組患者的痛風(fēng)發(fā)作情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

非布司他組1例患者因交通意外中斷治療，其余患者均完成治療。

2.1 兩組患者治療前后炎癥因子和XOD水平比較

治療前，兩組患者IL-1β、IL-6和XOD水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者上述指標(biāo)均較治療前降低，活菌輔助組患者的IL-1β(P<0.05)、IL-6(P<0.05)和XOD(P<0.01)水平低于非布司他組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表1。

表1 兩組患者治療前后血清炎癥因子和XOD水平比較

2.2 兩組患者治療前后腎功能和ESR水平比較

治療前后，兩組患者組內(nèi)和組間BUN、Cr水平的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療前，兩組患者UA、ESR水平的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，兩組患者UA、ESR水平較治療前降低，且活菌輔助組患者低于非布司他組，組間比較的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后腎功能、ESR水平比較

2.3 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較

治療前，兩組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌、擬桿菌和腸桿菌數(shù)量比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。非布司他組患者治療前后上述各菌數(shù)量的差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，活菌輔助組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌和擬桿菌數(shù)量增加，腸桿菌數(shù)量減少，與治療前和非布司他組同期比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者治療前后腸道菌群數(shù)量比較

2.4 痛風(fēng)急性發(fā)作情況

治療期間，活菌輔助組患者的痛風(fēng)急性發(fā)作率為3.64%(2/55)，低于非布司他組的12.96%(7/54)，但兩組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.128，P=0.076)。

3 討論

人體內(nèi)的UA中，少量隨汗液排出體外，大部分隨尿液排出體外，約1/3通過腸道隨糞便排出。定植于腸道的菌群，可參與消化、代謝、營養(yǎng)吸收、微量元素合成和免疫功能調(diào)節(jié)等多種重要生理功能[8]。腸道菌群穩(wěn)態(tài)的變化，與多種疾病的發(fā)生密切相關(guān)。Jackson等[9]采用宏基因組關(guān)聯(lián)技術(shù)進(jìn)行相關(guān)性隊(duì)列分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病、復(fù)發(fā)性尿路感染、膽石癥、骨關(guān)節(jié)炎、炎癥性腸病、便秘和痤瘡等17種疾病與至少1種腸道菌群存在相關(guān)性。痛風(fēng)也與腸道菌群變化存在相關(guān)性，Shao等[10]采用微生物組學(xué)和代謝譜分析法分析了痛風(fēng)患者與健康對照組的糞便標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)痛風(fēng)患者類桿菌、赤蘚菌科、卟啉單胞菌科和厭氧菌科等機(jī)會性致病菌表達(dá)增加。

腸道菌群影響人體UA水平的主要途徑是參與嘌呤代謝、分解UA和影響UA排出[11-12]。乳酸菌和假單胞菌參與了UA降解代謝酶的合成。UA在腸道中的排泄主要依靠腸上皮細(xì)胞中的尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子，尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子包括上皮三磷酸腺苷結(jié)合盒轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白G2(ABCG2)、尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子可溶性載體蛋白2家族成員9(SLC2A9)等，動物實(shí)驗(yàn)結(jié)果已證實(shí)，敲除大鼠特定基因后其腸道菌群可以通過調(diào)控腸道上皮尿酸轉(zhuǎn)運(yùn)子ABCG2和SLC2A9，從而調(diào)節(jié)UA的排泄[13-14]。這些研究為調(diào)節(jié)腸道菌群治療痛風(fēng)提供了理論基礎(chǔ)。

日本的一項(xiàng)隨機(jī)雙盲對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，降尿酸藥物洗脫4周后的患者持續(xù)8周飲用包含索氏乳酸桿菌PA-3的酸奶來治療高尿酸血癥或痛風(fēng)，可以顯著降低患者的血UA水平，降低程度明顯高于對照組[15]。本研究結(jié)果也顯示，活菌輔助組患者的UA、ESR水平降低更為明顯，UA、ESR水平低于非布司他組，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。活菌輔助組患者的IL-1β、IL-6和XOD水平低于非布司他組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。抑制XOD，減少黃嘌呤和次黃嘌呤生成UA，是痛風(fēng)治療的重要靶點(diǎn)[16]。痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎是通過激活NALP3途徑分泌IL-1β等促炎因子，導(dǎo)致非感染性炎癥反應(yīng)的發(fā)生[17]。益生菌治療可降低IL-1β、IL-6等炎癥因子水平，從而減少痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎的發(fā)作。

進(jìn)一步分析患者治療前后菌群變化，結(jié)果顯示，活菌輔助組患者雙歧桿菌、乳酸桿菌、糞腸球菌和擬桿菌數(shù)量較治療前明顯增多，腸桿菌數(shù)量較治療前降低。乳酸菌屬和假單胞菌屬可通過產(chǎn)生丁酸促進(jìn)腸道UA分解，增加UA的排泄[18-19]。乳酸桿菌的增加有助于UA的排泄。Guo等[20]的研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，痛風(fēng)患者糞便富集caccae和xylanisolvens這2種類桿菌，而prausnitzii糞桿菌和鏈狀雙歧桿菌缺乏。本研究中活菌輔助組患者治療后雙歧桿菌數(shù)量增加、腸桿菌數(shù)量降低，說明通過改善患者的腸道菌群結(jié)構(gòu)降低了UA水平，減輕了炎癥反應(yīng)。

綜上所述，痛風(fēng)間歇期患者采用雙歧桿菌三聯(lián)活菌進(jìn)行輔助治療，可以降低UA水平和炎癥反應(yīng)，減少痛風(fēng)急性發(fā)作，其機(jī)制可能與參與嘌呤氧化代謝，促進(jìn)UA分解、排泄有關(guān)。