佟成成，陳海超，叢中英，王 雯，李 倩，趙香君，鄭 瑩

(秦皇島軍工醫(yī)院，河北 秦皇島 066000)

糖尿病腎病是由于糖尿病患者長期處于高血糖狀態(tài)而誘發(fā)的微血管病變，病理上以慢性炎癥為主要特征，導致腎間質中細胞外基質沉積、基底膜增厚和腎小球硬化，同時還會伴隨尿蛋白增加和腎小球濾過率降低，是患者出現(xiàn)腎功能衰竭的重要誘因[1-2]。糖尿病腎病的發(fā)病機制非常復雜，包括腎臟血流動力學的改變、糖脂代謝紊亂、各種細胞因子的作用以及腎素-血管緊張素醛固酮系統(tǒng)的激活等[3]。目前現(xiàn)代醫(yī)學對于已經(jīng)確診的糖尿病腎病患者常用的治療方法為優(yōu)化血糖控制和降低蛋白尿，阻斷腎功能的進行性損傷。然而，臨床研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的治療方法長期療效不理想。中醫(yī)學在治療糖尿病腎病方面有著悠久的歷史，尿毒清顆粒是治療糖尿病腎病的中藥復方制劑，該方包含黃芪、白術、茯苓、制何首烏、丹參、菊花、姜半夏、甘草等16味中藥，具有多靶點、多途徑作用[4]。本研究觀察了達格列凈聯(lián)合尿毒清顆粒治療糖尿病腎病患者的療效，并探討了其相關潛在作用機制，現(xiàn)將結果報道如下。

1 資料與方法

1.1納入標準 ①早期2型糖尿病腎病，其分型符合WHO糖尿病診斷標準[5]，中醫(yī)診斷標準符合《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》[6]；②年齡45～75歲；③入組前4周內未服用過與本次研究相關類型藥物；④患者及其家屬均簽署知情同意書。

1.2排除標準 ①1型糖尿病者；②入組時存在感染情況者，如反復性尿路感染、肺部感染等；③估算腎小球濾過率低于60 mL/(min·1.73 m2)者；④合并免疫系統(tǒng)疾病者，如紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎、硬皮病等；⑤合并其他臟器疾病者；⑥患有精神類疾病者；⑦過敏體質或對本次研究使用的藥品存在過敏現(xiàn)象者；⑧依從性不好或者中途退出者。

1.3一般資料 選取2020年2月—2021年2月于秦皇島軍工醫(yī)院治療的220例早期糖尿病腎病患者，隨機分為對照組和治療組。對照組110例，其中男56例，女54例；年齡45～71(55.8±5.4)歲。治療組110例，其中男58例，女52例；年齡45～72(57.1±5.4)歲。2組患者年齡、性別比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。本研究經(jīng)秦皇島軍工醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審批通過(20230111)。

1.4治療方法 2組均進行常規(guī)治療，包括加強鍛煉、飲食控制、調整血脂血壓等。對照組給予胰島素注射液(江蘇萬邦生化醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H10890001)0.3～0.8 IU/(kg·d)皮下注射；纈沙坦膠囊(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20040217)口服，80 mg/d或160 mg/d， 1次/d；阿托伐他汀鈣片(輝瑞制藥有限公司，國藥準字H20051407)口服，10 mg/次，1次/d；達格列凈(AstraZeneca Pharmaceuticals LP，國藥準字J20170040)口服，起始劑量5 mg/次，1次/d，在耐受情況下可增加至10 mg/次，1次/d。治療組在對照組治療基礎上加用尿毒清顆粒[無糖型，康臣藥業(yè)(內蒙古)有限責任公司，國藥準字Z20073256]，6：00，12：00，18：00各服1袋，22：00服2袋，每日最大量8袋，2次服藥間隔勿超過8 h。2組療程均為4周。

1.5觀察指標 ①腎功能指標：抽取2組患者空腹靜脈血，用肌氨酸氧化酶法檢測血肌酐(Cr)水平，酶偶聯(lián)速率法檢測尿素氮(BUN)水平，計算腎小球濾過率(GFR)。②血脂指標：采用全自動生化儀檢測2組患者治療前后總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。③尿蛋白指標：收集2組患者治療前后24 h尿量，雙縮脲法檢測24 h尿微量白蛋白水平、尿白蛋白肌酐比值(UACR)。④炎性指標：酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)檢測2組患者治療前后血清中腫瘤壞死因子-α(TNF -α)、白細胞介素-1(IL-1)、白細胞介素-6(IL-6)、干擾素-γ(IFN-γ)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)水平。⑤記錄2組患者研究過程中發(fā)生的不良反應。

2 結 果

2.12組患者腎功能比較 治療前2組患者Cr、BUN、GFR比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后2組患者Cr、BUN及對照組GFR均顯著下降(P均<0.05)，且治療組Cr、BUN明顯低于對照組(P均<0.05)。見表1。

表1 2組糖尿病腎病患者治療前后Cr、BUN、GFR比較

2.22組患者尿蛋白指標比較 治療前2組患者的24 h尿微量白蛋白、UACR比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后2組24 h尿微量白蛋白、UACR均明顯下降(P均<0.05)，且治療組各指標均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表2。

表2 2組糖尿病腎病患者治療前后24h尿微量白蛋白、UACR比較

2.32組患者血脂指標比較 治療前2組患者TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后2組患者TC、TG、LDL-C水平均顯著下降(P均<0.05)，HDL-C水平均顯著升高(P均<0.05)，治療組各指標較對照組改善更顯著(P均<0.05)。見表3。

表3 2組糖尿病腎病患者治療前后血清TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較

組別例數(shù)HDL-C治療前治療4周后tPLDL-C治療前治療4周后tP對照組1101.20±0.702.04±0.649.352<0.0013.64±0.632.63±0.7610.713<0.001治療組1101.13±0.662.25±0.5713.343<0.0013.71±0.762.13±0.6316.573<0.001t0.6796.5220.7016.652P0.4980.0120.484<0.001

2.42組患者相關因子水平比較 治療前2組患者血清TNF-α、IL-1、 IL-6、IFN-γ、ICAM-1水平比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。治療后2組患者TNF-α、IFN-γ、ICAM-1水平和治療組IL-1、 IL-6水平均顯著降低(P均<0.05)，且治療組患者各指標水平均明顯低于對照組(P均<0.05)。見表4。

表4 2組糖尿病腎病患者治療前后TNF -α、IL-1、 IL-6、IFN-γ、ICAM-1水平比較

組別例數(shù)IL-6/(pg/mL)治療前治療4周后tPIFN-γ/(pg/mL)治療前治療4周后tPICAM-1/(mg/mL)治療前治療4周后tP對照組1102.26±0.542.19±0.770.7690.44320.71±3.0517.67±2.408.089<0.0010.56±0.110.52±0.132.7010.007治療組1102.34±0.561.88±0.615.890<0.00121.38±2.7516.11±1.9516.305<0.0010.53±0.180.46±0.113.828<0.001t1.0873.3481.7075.2611.4193.735P0.278<0.0010.089<0.0010.157<0.001

2.52組不良反應發(fā)生情況 2組患者治療過程中均未發(fā)生尿路感染、糖尿病引發(fā)的酮癥等不良反應。

3 討 論

糖尿病腎病是糖尿病患者最常見的并發(fā)癥，也是發(fā)生終末期腎病的重要原因。糖尿病腎病初期并無明顯癥狀，僅出現(xiàn)腎小球血流量增大，腎小球濾過率增高[7]。隨著疾病發(fā)展到中晚期階段，患者出現(xiàn)代謝紊亂，腎臟血流動力學異常，血液黏稠度增加，紅細胞膜損傷，腎小球濾過率迅速降低，此時若不及時治療則會出現(xiàn)腎小管和腎小球基底膜增厚、間質細胞外基質擴大、腎小球硬化和腎小管間質纖維化，最終導致腎功能減退。

近年相關研究表明，2型糖尿病及其常見并發(fā)癥與炎癥反應密切相關，其中促炎因子在早期2型糖尿病腎病的病理機制中具有至關重要的作用[8]。炎癥的發(fā)生涉及不同的因子，如IFN-γ釋放增多[9-10]。IFN-γ可以使ICAM-1表達增加，炎癥細胞附著于血管內皮表面造成血管堵塞，同時炎癥細胞浸潤會使內皮細胞損傷，通透性增加，白蛋白滲出形成蛋白尿[11-12]。另外，糖尿病腎病患者T細胞和巨噬細胞可以產(chǎn)生促炎因子TNF-α，TNF-α反作用于腎小球和腎小管細胞，致使腎小球和腎小管細胞凋亡；巨噬細胞同時可以產(chǎn)生IL-1，IL-1作為促炎因子，可以與TNF-α協(xié)同作用促使IL-6的釋放增多。IL-6可浸潤腎小管細胞、腎小管間質以及系膜細胞，導致系膜增生擴張，使腎小球基底膜增厚[13-14]。趙雪杉等[15]在糖尿病腎病大鼠模型中發(fā)現(xiàn)促炎因子TNF-α、IL-6較正常組表達增加并加劇腎損傷。

達格列凈屬于SGLT-2抑制劑，可以抑制腎小管對葡萄糖-鈉協(xié)同轉運蛋白受體的表達，從而抑制葡萄糖的重吸收，促使葡萄糖排出體外，降低腎臟壓力。但是達格列凈同時增加機體對鈉的重吸收，患者短期內可能會出現(xiàn)腎小球濾過率降低的情況，長期使用可緩解腎小球高濾過率的狀態(tài)，但達格列凈治療對患者腎功能的影響有限[16]。

尿毒清顆粒具有活血化瘀、通腑降濁、健脾利濕之功效，臨床上常用于治療糖尿病腎病、慢性腎衰竭等脾虛血瘀、脾虛濕濁證患者[17]?，F(xiàn)代藥理學證實，大黃具有利尿、保護腎功能作用，可以下調IL-1的表達來抑制細胞的凋亡，還可以改善血液流變性[18]。黃芪多糖可以抑制高糖誘導的腎小管上皮細胞凋亡及轉分化，具有保護糖尿病腎病腎功能的作用[19]。川芎嗪可以增加腎臟的血流量，修復腎損傷[20]。丹參酮ⅡA可以抑制TNF-α的表達，減少IL-6的釋放，同時抑制ICAM-1的產(chǎn)生，減少細胞間的黏附作用[21]。白術是補脾第一良藥，利尿的同時可促進鈉離子的排出。何首烏中有效成分何首烏蒽醌苷可以增強巨噬細胞功能，具有免疫增強作用[22]。姜半夏可通過提高過氧化物酶體增殖物激活受體-α等的表達,促進脂肪氧化和機體產(chǎn)熱,具有降血脂和保護血管內皮細胞作用[23]。菊花含有多種化學成分，具有抗氧化、抗炎、免疫調節(jié)和促進膽固醇代謝的作用[24]。

本研究結果顯示，治療組Cr、BUN、24 h尿微量白蛋白、UACR降低較對照組明顯，GFR短期內降低程度與對照組比較差異不明顯，符合達格列凈的作用機制；治療組TC、TG、LDL-C降低和HDL-C升高情況均優(yōu)于對照組，血清TNF -α、IL-1、IL-6、IFN-γ、ICAM-1水平均低于對照組，且研究過程無不良反應發(fā)生。說明達格列凈聯(lián)合尿毒清顆粒治療糖尿病腎病，兩者互補標本兼治，可以緩解糖尿病腎病微炎癥狀態(tài)，且安全。但因糖尿病腎病發(fā)病機制較為復雜多變，仍需后續(xù)擴大入組人群持續(xù)跟進。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。