赫 龍,王海濤,王樹鵬,李明陽,孫昭杰,張曉峰，2

(1. 黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040;2. 黑龍江省中醫(yī)藥管理局，黑龍江 哈爾濱 150001)

激素性股骨頭壞死(steroid induced avascular necrosis of femoral head，SANFH)是由于長(zhǎng)期不規(guī)范的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid，GC)導(dǎo)致股骨頭周圍微循環(huán)受阻、局部細(xì)胞壞死，從而引發(fā)病變關(guān)節(jié)疼痛、髖區(qū)功能障礙及股骨頭塌陷等癥狀[1]。該病的發(fā)生具有進(jìn)展迅速、不可逆的特點(diǎn)。對(duì)于該病的發(fā)生機(jī)制國(guó)內(nèi)外并沒有明確而統(tǒng)一的說法，目前比較被學(xué)者認(rèn)可的有血管內(nèi)皮損傷學(xué)說、脂肪代謝學(xué)說及骨代謝學(xué)說等[2]。由于該病目前不可逆的特點(diǎn)，國(guó)外醫(yī)家對(duì)于SANFH的治療提出了許多行之有效的方法，例如藥物、理療及全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)(total hip arthroplasty,THA)等，但是除了損傷巨大且具有使用壽命的THA治療外并沒有一種保守治療手段能徹底逆轉(zhuǎn)SANFH的進(jìn)展[3]。隨著祖國(guó)醫(yī)學(xué)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)醫(yī)家通過傳統(tǒng)針灸、中藥及針刀等治療手段對(duì)SANFH進(jìn)行治療，在臨床上取得了顯著的成果，盡管仍然無法徹底根治該病，但是減緩了SANFH的進(jìn)展，緩解了患者疼痛等不適癥狀[4]。基于臨床療效及中醫(yī)辨證論治思想出發(fā)，國(guó)內(nèi)醫(yī)家認(rèn)為SANFH的發(fā)生與中醫(yī)致病因素“痰、虛、瘀”密切相關(guān)[5]。但是中醫(yī)的某些理論沒有現(xiàn)代醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)的支持，不能得到西方學(xué)者的認(rèn)可，認(rèn)識(shí)到目前現(xiàn)狀，國(guó)內(nèi)醫(yī)家通過網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)等方面發(fā)現(xiàn)中藥的有效成分對(duì)于SANFH的基因靶點(diǎn)具有協(xié)同治療作用，從生物分子及信號(hào)通路等方面證實(shí)中藥治療SANFH的可行性[6]。本文從臨床療效、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)及生物分子等方面，基于骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(bone marrow mesenchymal stem cells,BMSCs)探討從痰論治SANFH的可行性。

1 因“痰”致SANFH的辨治機(jī)制

SANFH屬于祖國(guó)醫(yī)學(xué)中“骨痹”的范疇，其致病因素是由于長(zhǎng)期濫用GC所致，從中醫(yī)致病因素角度出發(fā)，GC可歸于“藥邪”領(lǐng)域[7]。過量濫用GC導(dǎo)致機(jī)體痰濕內(nèi)生，筋骨被痰濕壅滯而活動(dòng)受限，痰濕內(nèi)盛，導(dǎo)致機(jī)體血液黏稠、流動(dòng)緩慢、瘀滯脈絡(luò)，血運(yùn)不通，不通則痛，且痰瘀互結(jié)，氣血精津不能滋潤(rùn)骨骼脈絡(luò)，日久則髓消骨敗，發(fā)為骨痹[8]。故SANFH以“藥邪”為因，本虛標(biāo)實(shí)為其病性，以痰濕內(nèi)生，壅塞經(jīng)脈，氣血走行受困，瘀滯不通為標(biāo)，肝、脾、腎受累導(dǎo)致三臟虛損為本，病位在骨，其病機(jī)屬于“藥邪外侵，內(nèi)生痰濕，痰濕壅塞，瘀阻經(jīng)脈，痰瘀互結(jié)，筋脈氣血走行受阻，髖區(qū)關(guān)節(jié)活動(dòng)不利，日久則骨肉不親，髓減骨消?！盵5]

歷代中醫(yī)大家中從痰出發(fā)論治骨痹多有相關(guān)文獻(xiàn)的記載。最早有關(guān)該病的文獻(xiàn)記載源于先秦至漢時(shí)期的《黃帝內(nèi)經(jīng)》“痰致痹痛”的論述?！夺t(yī)學(xué)入門》中明確指出：“熱痰多成煩熱……冷痰多成骨痹。”論述了寒邪侵襲，其性凝滯收引，若遇體內(nèi)水濕過盛，積聚成痰，寒凝與痰濕相互錯(cuò)雜，阻滯經(jīng)脈氣血運(yùn)行，不通則痛，流注于髖區(qū)關(guān)節(jié)之間，使得關(guān)節(jié)膠著屈伸不利，發(fā)為骨痹?！侗孀C錄-痹癥》曰：“雖曰風(fēng)寒濕合而成痹……然而風(fēng)寒濕之邪，每籍痰為奧援，故治痹者必之痰……痰消而風(fēng)寒濕無可藏之藪?！痹撈岢霰园Y的起因以風(fēng)寒濕三邪為主，痰濕是三邪的病理產(chǎn)物及主要致病因素，并且在該篇中提出白術(shù)、薏仁、人參、茯苓、白芥子等健脾化濕祛痰為治療痹癥之要藥，陳士鐸認(rèn)為若筋肉骨骼之間痰濕盡出，則風(fēng)寒濕邪無可藏之地，則痹癥可愈。《脾胃論-脾胃盛衰論》：“大抵脾胃虛弱……脾病則下流乘腎，土克水，則骨乏無力，是為骨蝕?！敝赋隽斯潜砸徊〉陌l(fā)生與脾腎有著莫大的聯(lián)系，脾主運(yùn)化，主司全身氣血生化及水液調(diào)度，若脾臟虛衰，則氣血精津生化失去根源，脾胃則無力以后天之氣血充養(yǎng)先天腎精，氣血精津因匱乏而無法濡養(yǎng)骨骼經(jīng)絡(luò)，久則髓消骨枯，即“因痰致虛、因虛生痹”。且脾主水液調(diào)度，若脾虛則水液調(diào)度失去制約，致使體內(nèi)大量水濕積聚，且痰由濕聚而成，氣血運(yùn)行受痰所困即可成瘀，痰瘀相互交錯(cuò)，經(jīng)脈骨骼因氣血受阻而失養(yǎng)，亦可成痹。根據(jù)藥邪侵襲，痰濕內(nèi)生，痰濁瘀血，阻滯經(jīng)脈，致使痰瘀互結(jié)，累計(jì)三臟虧虛的特點(diǎn)，陳衛(wèi)衡等[9]醫(yī)家組建健脾活骨方治療骨痹，方中以具備健脾化痰、活血通絡(luò)功效的半夏、赤芍、茯苓等為主藥，輔以具備補(bǔ)虛健脾益氣的黨參、白術(shù)等為輔藥，以此達(dá)到痰瘀同治、兼以治虛的目的。

2 BMSCs與SANFH的聯(lián)系

BMSCs是一種可根據(jù)其自身所處微環(huán)境的變化而分化成骨骼、軟骨及脂肪等多種間質(zhì)組織的成體干細(xì)胞[10]。BMSCs具備一定的生存周期，其生存周期的時(shí)限受自噬活動(dòng)所調(diào)控[11]。當(dāng)BMSCs進(jìn)入初始衰老期時(shí)，可自動(dòng)觸發(fā)自噬活動(dòng)對(duì)其進(jìn)行分子修復(fù)，從而延長(zhǎng)其生存周期，使其分化功能得以維持，但當(dāng)BMSCs進(jìn)入衰老末期時(shí)，自噬活動(dòng)會(huì)通過對(duì)該細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)輸送的限制，而加快其凋亡的進(jìn)程[12]。GC的應(yīng)用使得自噬活動(dòng)被影響，從而改變了BMSCs的生存周期，當(dāng)短暫應(yīng)用小劑量GC時(shí)，BMSCs中自噬活動(dòng)具有保護(hù)性調(diào)節(jié)的作用，其正常生存周期及分化功能可不受影響[13]，但是長(zhǎng)期大量GC的應(yīng)用會(huì)使得保護(hù)性調(diào)節(jié)功能下調(diào)，促使大量BMSCs快速進(jìn)入衰亡末期，加快細(xì)胞死亡的進(jìn)程[14]。GC的應(yīng)用不但會(huì)加快BMSCs的凋亡過程，還會(huì)影響B(tài)MSCs的分化方向。正常情況下，BMSCs具有多元化分化的潛能，其中分化為成骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞與SANFH的發(fā)生密切相關(guān)，骨形成主要依靠成骨細(xì)胞合成骨基質(zhì)作為基礎(chǔ)，具備對(duì)壞死股骨修復(fù)和重建的功能[15]。脂肪細(xì)胞在機(jī)體內(nèi)最重要的功能是調(diào)節(jié)代謝，即當(dāng)機(jī)體需要時(shí)供給能量，正常情況下脂肪細(xì)胞在青春期后就不會(huì)增加[16]。但是隨著實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，GC的應(yīng)用使得BMSCs本該向成骨分化趨勢(shì)轉(zhuǎn)向成脂分化，致使體內(nèi)出現(xiàn)成骨細(xì)胞減少，脂肪細(xì)胞增多的局面。骨髓腔內(nèi)脂肪細(xì)胞增多使得狹小的骨髓腔內(nèi)壓力增高，骨髓腔內(nèi)血管受到增多的脂肪細(xì)胞的壓迫，導(dǎo)致股骨頭周邊靜脈血液回流受阻，股骨頭在缺失血液營(yíng)養(yǎng)的情況下發(fā)生股骨頭缺血性壞死[17]。另外GC的應(yīng)用使得BMSCs成骨分化減少，減少的成骨細(xì)胞不能支持骨小梁的重建，壞死的股骨頭也無法進(jìn)行修復(fù)和重塑，而且GC不但影響成骨細(xì)胞及脂肪細(xì)胞的分化，還會(huì)增加破骨細(xì)胞的生成，使得本就減少的成骨細(xì)胞更加無力制衡破骨細(xì)胞對(duì)骨的溶解和吸收，打破骨代謝平衡，加快股骨頭壞死的進(jìn)程[18]。

對(duì)于BMSCs治療股骨頭壞死的研究并非僅局限于實(shí)驗(yàn)室。早在2002年，Hernigou等[19]在髓芯減壓術(shù)的基礎(chǔ)上對(duì)股骨頭壞死區(qū)注射BMSCs對(duì)股骨頭壞死患者進(jìn)行治療，后期隨訪發(fā)現(xiàn)，股骨頭壞死早期145髖僅有約6%的髖關(guān)節(jié)最終需要THA，晚期的44髖需要進(jìn)行THA達(dá)到57%，雖然2組患者的最終數(shù)據(jù)差異明顯，但是也更加證明了BMSCs對(duì)于早期股骨頭壞死的干預(yù)是有效的，為治療股骨頭壞死提供了新的治療思路。Gangji等[20]便在Hernigou等[19]的試驗(yàn)基礎(chǔ)上進(jìn)行改造，他們把早期19例股骨頭壞死患者隨機(jī)分成髓芯減壓組和髓芯減壓聯(lián)合本體骨髓移植組，根據(jù)治療及隨訪發(fā)現(xiàn)，髓芯減壓聯(lián)合本體骨髓移植組患者疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)程度及疾病進(jìn)展等各個(gè)方面效果都要遠(yuǎn)遠(yuǎn)優(yōu)于單純髓芯減壓組。盡管從數(shù)據(jù)上證實(shí)了BMSCs對(duì)于早期股骨頭壞死的治療有著顯著的作用，但是2組數(shù)據(jù)樣本量存在著明顯的不足，缺乏說服力。隨著組織工程學(xué)的加速進(jìn)展，Kawate等[21]用帶血管蒂的腓骨移植外加本體BMSCs的移植對(duì)SANFH患者進(jìn)行治療，通過平均將近3年的隨訪，經(jīng)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)股骨頭壞死區(qū)有著明顯的骨修復(fù)及再生的跡象。因此，通過BMSCs作為易感因素，并通過對(duì)其調(diào)節(jié)作為切入點(diǎn)，可以成為中醫(yī)藥治療SANFH的一種新的思路。

3 從痰論治與BMSCs的聯(lián)系

GC的應(yīng)用致使體內(nèi)BMSCs分化潛能受到影響，使得BMSCs向成骨分化趨勢(shì)轉(zhuǎn)向成脂分化，體內(nèi)脂肪細(xì)胞數(shù)量增多，脂肪代謝紊亂，髓腔內(nèi)壓力增高，股骨頭周邊靜脈回流受阻，血液淤滯，微循環(huán)障礙，繼而骨內(nèi)壓繼續(xù)增高，形成惡性循環(huán)[22]。脂肪細(xì)胞的增多伴隨著成骨細(xì)胞數(shù)量的減少，成骨細(xì)胞的減少使得骨壞死區(qū)不能得到有效的修復(fù)和重建，且GC的應(yīng)用使得體內(nèi)破骨細(xì)胞數(shù)量急劇增多，加速了骨吸收的腳步，在此消彼長(zhǎng)的情形下，成骨細(xì)胞與破骨細(xì)胞的平衡被打破，加快了SANFH的發(fā)生[23]。我國(guó)學(xué)者從生化角度出發(fā)，提出了痰與脂肪代謝紊亂有著密切的相關(guān)性[24]。這與SANFH中“藥邪外襲，痰濕內(nèi)生，痰濕壅滯，經(jīng)脈瘀阻，痰瘀互結(jié)，筋脈氣血不暢，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限，日久則骨肉不和，髓減骨消”的發(fā)病機(jī)制相一致，其根本都是血運(yùn)的受損導(dǎo)致股骨頭的破壞。Wang等[25]和Sheng等[26]學(xué)者在研究中發(fā)現(xiàn)，在GC誘導(dǎo)下形成的股骨頭壞死的患者中BMSCs數(shù)量均明顯減少，且來源于BMSCs的成骨細(xì)胞的數(shù)量及其活性也明顯下降，但是同樣來源于BMSCs的脂肪細(xì)胞的數(shù)量卻明顯增加。譚鋼等[27]通過研究發(fā)現(xiàn)造成這一現(xiàn)象的原因是由于GC的應(yīng)用上調(diào)了PPARγ表達(dá)量，減少了Runx2表達(dá)量，造成BMSCs增加了成脂分化的潛能，降低了成骨分化的潛能。管大偉[28]觀察發(fā)現(xiàn)，在GC誘導(dǎo)下兔股骨壞死區(qū)骨小梁大面積斷裂，BMSCs數(shù)量減少，脂肪細(xì)胞數(shù)量及體積擴(kuò)大且排列紊亂，成骨細(xì)胞數(shù)量減少，空骨陷窩率明顯增高，在解剖觀察下更加直觀證實(shí)BMSCs減少及脂肪代謝紊亂與SANFH發(fā)生密切相關(guān)?；谏鲜隼碚?，陳鎮(zhèn)秋等[29]以祛痰化瘀為基本治則，觀察了以二陳湯和桃紅四物湯為基礎(chǔ)組建的祛痰逐瘀方對(duì)SANFH兔的干預(yù)作用，茜素紅染色發(fā)現(xiàn)高劑量中藥組給藥72 h后BMSCs的增殖率明顯高于低劑量中藥組和中劑量中藥組。Byun等[30]和Chen等[31]研究發(fā)現(xiàn)，祛痰類中藥具有促進(jìn)BMSCs向成骨細(xì)胞分化的趨勢(shì)，并且能抑制其向脂肪細(xì)胞分化的潛能，從而修復(fù)壞死區(qū)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝紊亂的狀況，達(dá)到治療股骨頭壞死的目的。因此不管從病因病機(jī)方面出發(fā)，還是從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)論證，SANFH的發(fā)生與BMSCs和痰有著密切的關(guān)系。

4 思考與展望

通過以上諸多實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果可以證實(shí)，機(jī)體內(nèi)的脂質(zhì)代謝紊亂可歸屬于中醫(yī)“無形之痰”的范疇。體內(nèi)脂質(zhì)代謝紊亂是由于GC的應(yīng)用迫使BMSCs由成骨分化轉(zhuǎn)向成脂分化，使得機(jī)體內(nèi)脂肪細(xì)胞大量增多，壅塞髓腔，致使髓腔內(nèi)壓力增高，壓迫血管，血液淤滯，股骨缺失血液供應(yīng)的情況下發(fā)生壞死，這與中醫(yī)提出的藥邪外侵，痰濕內(nèi)生，痰濕壅滯經(jīng)脈，使得血液循環(huán)受阻，凝滯成瘀，痰濁瘀血相互交錯(cuò)，日久則骨肉不親，發(fā)為“骨痹”的病機(jī)相一致，間接地證實(shí)BMSCs與痰有著密切的聯(lián)系。不管從現(xiàn)代醫(yī)學(xué)理論角度出發(fā)，還是從實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)出發(fā)，從“痰”論治SANFH都具有一定的可行性和科學(xué)性。但目前仍存在諸多不足：①目前雖然證實(shí)了“痰”與BMSCs具有密切的聯(lián)系，并且祛痰類中藥也確實(shí)對(duì)BMSCs具有調(diào)控作用，改變了因?yàn)镚C的作用誘導(dǎo)BMSCs向成脂分化的情況，并且對(duì)于脂質(zhì)代謝紊亂有一定的調(diào)節(jié)作用，但是祛痰類中藥抑制BMSCs成脂分化缺少相關(guān)信號(hào)通路及生物分子機(jī)制的研究，不具備強(qiáng)有力的說服力。②關(guān)于基于BMSCs理論從“痰”論治SANFH從實(shí)驗(yàn)研究方面得到了肯定的證實(shí)，但是目前以上理論僅存在于實(shí)驗(yàn)室階段，并沒有廣泛的臨床數(shù)據(jù)支持，就如無根之水一般，不能讓大眾信服。③中醫(yī)治療強(qiáng)調(diào)從整體出發(fā)進(jìn)行辨證論治，僅僅從“痰”和BMSCs的聯(lián)系單方面的治療SANFH，首先背離了中醫(yī)理念，其次SANFH的發(fā)生并不是單純的“痰”或者BMSCs理論便能詮釋清楚，其中中醫(yī)致病因素“瘀、虛”也在該病的發(fā)生發(fā)展中具有重要的作用，西醫(yī)的血管內(nèi)皮損傷學(xué)說、脂質(zhì)代謝學(xué)說及基因?qū)W說也是該病發(fā)生機(jī)制中不可或缺的環(huán)節(jié)。

因此，在未來關(guān)于SANFH的研究中要從以下方面著手：首先，應(yīng)該把現(xiàn)有理論在確定安全的情況下大膽走向臨床實(shí)驗(yàn)，只有在臨床數(shù)據(jù)的支持下，上述相關(guān)理論才能被最終證實(shí)。其次，希望未來的學(xué)者們多從生物分子、信號(hào)通路及基因?qū)W等分子層次方面去論證中醫(yī)藥論治SANFH的可行性，只有從這些領(lǐng)域出發(fā)才能更好地證實(shí)中醫(yī)藥治療SANFH的科學(xué)性和嚴(yán)謹(jǐn)性，使得國(guó)外學(xué)者更容易接受。最后，要結(jié)合中醫(yī)治療理念從整體出發(fā)，而不是僅局限于SANFH單方面的致病因素，要從多方面入手結(jié)合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究，更加詳細(xì)詮釋SANFH的發(fā)病機(jī)制，多元化地制定該病的治療方案。我們要將現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究做位踏板，讓更多學(xué)者認(rèn)可中醫(yī)藥，認(rèn)可中醫(yī)藥治療SANFH的可行性和科學(xué)性。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。