張強(qiáng) 張純剛 郭勇 程嵐

中圖分類號 R917;R284.1 文獻(xiàn)標(biāo)志碼 A 文章編號 1001-0408（2022）03-0287-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2022.03.06

摘 要 目的? 建立同時測定藿香正氣軟膠囊中甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、川陳皮素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚10種成分含量的超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法。方法 12批藿香正氣軟膠囊內(nèi)容物經(jīng)乙醇超聲提取，以Ultimate XB-C18為色譜柱、乙腈-0.1%甲酸溶液為流動相進(jìn)行梯度洗脫，流速為0.4 mL/min，柱溫為30 ℃;采用電噴霧離子源、正負(fù)離子掃描的多反應(yīng)監(jiān)測模式。結(jié)果 甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、川陳皮素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚的檢測質(zhì)量濃度線性范圍分別為1.64～52.40、1.73～55.20、1.54～49.20、1.71～54.80、1.74～55.60、4.19～134.00、1.51～48.40、1.61～51.60、1.80～57.60、1.74～55.60 ng/mL（r≥0.999 5）;定量限分別為0.41、0.43、0.19、0.43、0.11、1.05、0.19、0.40、0.45、0.11? ? ng/mL;精密度、穩(wěn)定性（24 h）、重復(fù)性試驗(yàn)的RSD均小于6%;平均加樣回收率分別為102.42%、98.65%、98.34%、101.48%、96.74%、100.40%、104.92%、98.53%、99.50%、105.40%（RSD為1.34%～5.44%，n=9）。12批藿香正氣軟膠囊中上述10種成分的含量分別為201.21～287.89、5.03～20.37、1 465.56～1 988.35、5.35～9.01、217.09～306.44、1.91～16.17、1 081.59～1 377.12、2 388.34～2 915.13、341.26～397.45、7 633.47～8 976.99 μg/g。結(jié)論 所建含量測定方法便捷、靈敏、準(zhǔn)確，可用于藿香正氣相關(guān)制劑的質(zhì)量控制與評價。

關(guān)鍵詞 藿香正氣軟膠囊;超高效液相色譜-串聯(lián)質(zhì)譜法;化學(xué)成分;質(zhì)量控制

Simultaneous determination of 10 constituents in Huoxiang zhengqi soft capsules by UPLC-MS/MS

ZHANG Qiang1，ZHANG Chungang1，GUO Yong2，CHENG Lan1（1. College of Pharmacy，Liaoning University of Traditional Chinese Medicine， Liaoning Dalian 116620， China; 2. Shineway Pharmaceutical Group Co.， Ltd.， Shijiazhuang 051430， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE To establish the ultra-high performance liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry method for simultaneous determination of liquiritin， naringin， hesperidin， neohesperidin， nobiletin， atractylenolide Ⅲ， imperatorin， honokiol， isoimperatorin and magnolol in Huoxiang zhengqi soft capsules. METHODS Twelve batches of Huoxiang zhengqi soft capsules were extracted by ultrasonic extraction with ethanol. The determination was performed on Ultimate XB-C18 column with mobile phase consisted of acetonitrile -0.1% formic acid solution for gradient elution at the flow rate of 0.4 mL/min. The column temperature was 30 ℃. The electrospray ionization source was applied to carry out the positive and negative ion scanning with multiple reaction monitoring mode. RESULTS The linear range of liquiritin， naringin， hesperidin， neohesperidin，nobiletin，atractylenolide Ⅲ， imperatorin， honokiol， isoimperatorin and magnolol were 1.64-52.40，1.73-55.20， 1.54-49.20， 1.71-54.80， 1.74-55.60， 4.19-134.00， 1.51-48.40， 1.61-51.60， 1.80-57.60， 1.74-55.60 ng/mL（r≥0.999 5），respectively.? The limits of quantitation were 0.41， 0.43， 0.19， 0.43， 0.11， 1.05， 0.19， 0.40， 0.45， 0.11 ng/mL， respectively. RSDs of precision， stability （24 h） and repeatability tests were all lower than 6%. Average recoveries were 102.42%， 98.65%， 98.34%， 101.48%， 96.74%， 100.40%， 104.92%， 98.53%， 99.50%， 105.40% （RSD=1.34%-5.44%，n=9）. The contents of the above 10 constituents in 12 batches of Huoxiang zhengqi soft capsules were 201.21-287.89， 5.03-20.37， 1 465.56-1 988.35， 5.35-9.01， 217.09-306.44， 1.91- 16.17， 1 081.59-1 377.12， 2 388.34-2 915.13， 341.26-397.45 and 7 633.47-8 976.99 μg/g， respectively. CONCLUSIONS The established method for content determination is convenient， sensitive and accurate， which can be used for the quality control and evaluation of Huoxiang zhengqi related preparations.

KEYWORDS? ?Huoxiang zhengqi soft capsules; ultra-high performance liquid chromatography-mass spectrometry/mass spectrometry method; chemical constituents; quality control

藿香正氣軟膠囊由蒼術(shù)、陳皮、姜厚樸、白芷、茯苓、大腹皮、生半夏、甘草浸膏、廣藿香油、紫蘇葉油等組成，適用于外感風(fēng)寒、內(nèi)傷濕滯、夏傷暑濕所致的感冒，具有解表化濕、理氣和中的作用[1-2]。目前，2020年版《中國藥典》（一部）藿香正氣軟膠囊的含量測定項(xiàng)僅對厚樸中的厚樸酚、和厚樸酚和陳皮中的橙皮苷作了規(guī)定[2]。有文獻(xiàn)采用高效液相色譜（high performance liquid chromatography，HPLC）法或超高效液相色譜（ultra-high performance liquid chromatography，UPLC）法對該藥品中的厚樸酚、和厚樸酚、橙皮苷、蒼術(shù)素等成分進(jìn)行了含量測定[3-4]。藥理學(xué)實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，上述成分具有抗炎、抗氧化、保護(hù)心血管系統(tǒng)和胃腸道、鎮(zhèn)痛、抗菌、抗腹瀉等藥理作用[5-7]?？梢姡ㄟ^對藿香正氣軟膠囊中的多種指標(biāo)成分進(jìn)行定性定量，不僅可完善該藥品的質(zhì)量控制方法，也可為后續(xù)該藥品的藥理學(xué)研究提供理論依據(jù)，從而有利于指導(dǎo)臨床合理用藥。

UPLC-串聯(lián)質(zhì)譜（mass spectrometry/mass spectrome- try，MS/MS）法是一項(xiàng)以UPLC作為分離系統(tǒng)、MS作為檢測系統(tǒng)的分析技術(shù)[8]。該分析技術(shù)將UPLC高速、高分離度的優(yōu)勢與MS高靈敏度的特性相結(jié)合，廣泛地應(yīng)用于中藥或中藥復(fù)方中指標(biāo)成分的定性定量分析[9]?；诖?，本研究采用UPLC-MS/MS法同時測定12批藿香正氣軟膠囊中甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、川陳皮素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚10種成分的含量，以期為藿香正氣相關(guān)制劑的質(zhì)量控制及臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)。

1 材料

1.1 主要儀器

本研究所用的主要儀器有LC-30AD型UPLC儀、LCMS-8050CL型三重四極桿MS儀、AP125WD型十萬分之一電子天平[島津企業(yè)管理（中國）有限公司]，H2050R型高速冷凍離心機(jī)（長沙高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)湘儀離心機(jī)儀器有限公司），KQ2200DE型數(shù)控超聲波清洗器（昆山市超聲儀器有限公司）等。

1.2 主要試劑與藥物

本研究所用的主要試劑有甘草苷（批號111610- 201908）、柚皮苷（批號110722-201815）、橙皮苷（批號110721-202019）、新橙皮苷（批號110721-202019）、川陳皮素（批號ST00690120）、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ（批號111978- 201501）、歐前胡素（批號110826-201918）、和厚樸酚（批號110730-201915）、異歐前胡素（批號110826-201918）、厚樸酚（批號110729-202015）對照品（純度均大于98%），其中川陳皮素對照品購于上海詩丹德標(biāo)準(zhǔn)技術(shù)服務(wù)有限公司，其他對照品均購自中國食品藥品檢定研究院。藿香正氣軟膠囊（批號20032511、20032512、20032513、21040311、21040312、21040313、21051411、21051412、21051413、21051611、21051612、21051613）由神威藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供。甲醇、乙腈、甲酸均為色譜純，購自賽默飛世爾科技（中國）有限公司;其他試劑均為分析純;水為純凈水。

2 方法與結(jié)果

2.1 溶液的制備

2.1.1 混合對照品溶液的制備 精密稱取各對照品（甘草苷1.31 mg、柚皮苷1.38 mg、橙皮苷1.23 mg、新橙皮苷1.37 mg、川陳皮素1.39 mg、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ1.34 mg、歐前胡素1.21 mg、和厚樸酚1.29 mg、異歐前胡素1.44 mg、厚樸酚1.39 mg），分別置于10 mL量瓶中，加甲醇適量，超聲（功率100 W，頻率40 kHz，下同）15 min，加甲醇定容，配制成質(zhì)量濃度分別為甘草苷131 μg/mL、柚皮苷138? ? ? ? μg/mL、橙皮苷123 μg/mL、新橙皮苷137 μg/mL、川陳皮素139 μg/mL、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ134 μg/mL、歐前胡素121? ? ? ?μg/mL、和厚樸酚129 μg/mL、異歐前胡素144 μg/mL、厚樸酚139 μg/mL的單一對照品貯備液。精密吸取上述各單一對照品貯備液適量，加甲醇配制為上述成分質(zhì)量濃度依次為1.31、1.38、1.23、1.37、1.39、3.35、1.21、1.29、1.44、1.39 μg/mL的混合對照品貯備液，于4 ℃保存，待用。

2.1.2 供試品溶液的制備 取藿香正氣軟膠囊內(nèi)容物約0.3 g，置于10 mL棕色量瓶中，精密稱定，加乙醇適量，超聲1 h，放冷至室溫，用乙醇定容，搖勻，轉(zhuǎn)移至離心管內(nèi)，以13 780×g離心10 min，取上清液，過0.22 μm微孔濾膜，取續(xù)濾液作為供試品溶液。

2.2 實(shí)驗(yàn)條件

2.2.1 色譜條件 以Ultimate XB-C18（100 mm×2.1 mm，1.8 μm）為色譜柱、乙腈（A）-0.1%甲酸溶液（B）為流動相進(jìn)行梯度洗脫（0～10 min，10%A→30%A;10～17.5 min，30%A→75%A;17.5～17.51 min，75%A→100%A;17.51～23 min，100%A;23～23.01 min，100%A→10%A;23.01～25 min，10%A）;流速為0.4 mL/min;柱溫為30 ℃;進(jìn)樣量為5 μL。

2.2.2 MS條件 采用電噴霧離子源（electron spray ioni- zation，ESI），正負(fù)離子掃描，多反應(yīng)監(jiān)測（multiple reaction monitoring，MRM）模式;離子源噴霧電壓為4.0 kV，接口溫度為350 ℃;脫溶劑管溫度為150 ℃;加熱塊溫度為500 ℃;霧化氣流量為3.0 L/min;干燥氣流量為15.0 L/min;加熱氣流量為5.0 L/min;碰撞氣為氮?dú)?。其他MS參數(shù)見表1;二級MS圖見圖1。

2.3 方法學(xué)考察

2.3.1 專屬性考察 取混合對照品貯備液和供試品溶液各適量，按“2.2”項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)樣測定，記錄色譜圖（圖2）。由圖2可知，各目標(biāo)化合物的峰形良好，無雜質(zhì)峰干擾，表明本方法專屬性較強(qiáng)。

2.3.2 線性關(guān)系考察 精密量取“2.1.1”項(xiàng)下混合對照品貯備液0.4 mL，加甲醇定容于10 mL量瓶中，再用甲醇對半逐級稀釋制成系列質(zhì)量濃度的對照品溶液，按“2.2”項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。以各成分的質(zhì)量濃度（X）為橫坐標(biāo)、峰面積（Y）為縱坐標(biāo)進(jìn)行線性回歸，并以信噪比為10計(jì)算定量限，結(jié)果見表2。由表2可知，甘草苷等10種待測成分在各自質(zhì)量濃度范圍內(nèi)與峰面積呈良好的線性關(guān)系（r≥0.999 5）。

2.3.3 精密度試驗(yàn) 取“2.3.2”項(xiàng)下混合對照品溶液（甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、川陳皮素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚的質(zhì)量濃度分別為52.40、55.20、49.20、54.80、55.60、134.00、48.40、51.60、57.60、55.60 ng/mL），按“2.2”項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)條件連續(xù)進(jìn)樣測定6次，記錄峰面積。結(jié)果可得，上述10種成分峰面積的RSD依次為1.82%、1.67%、2.46%、3.52%、1.78%、3.26%、2.54%、1.55%、3.18%、2.98%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.3.4 穩(wěn)定性試驗(yàn) 取同一批藿香正氣軟膠囊（批號20032511）制成的供試品溶液，于室溫下放置0、3、6、12、24 h后，按“2.2”項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積。結(jié)果可得，甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、川陳皮素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚峰面積的RSD分別為1.07%、5.65%、1.59%、1.77%、2.01%、4.80%、3.70%、2.35%、5.29%、0.71%（n=5），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內(nèi)穩(wěn)定性良好。

2.3.5 重復(fù)性試驗(yàn) 精密稱取同一批藿香正氣軟膠囊（批號20032511）內(nèi)容物適量，按“2.1.2”項(xiàng)下方法平行制備6份供試品溶液，按“2.2”項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積，采用外標(biāo)法計(jì)算樣品含量。結(jié)果可得，甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、川陳皮素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚含量的RSD分別為1.70%、3.26%、1.61%、3.97%、1.32%、3.75%、3.65%、2.13%、2.26%、2.66%（n=6），表明本方法重復(fù)性良好。

2.3.6 加樣回收率試驗(yàn) 稱取同一批已知各成分含量的藿香正氣軟膠囊（批號20032511）內(nèi)容物約0.3 g，共9份，精密稱定，分別精密加入各成分對照品溶液適量，使加入各成分含量分別為樣品中相應(yīng)成分含量的80%、100%和120%，再按“2.1.2”項(xiàng)下方法平行制備供試品溶液，按“2.2”項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積并計(jì)算加樣回收率，結(jié)果見表3。

2.3.7 耐用性試驗(yàn) 精密稱取同一批藿香正氣軟膠囊內(nèi)容物適量，按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，對“2.2.1”項(xiàng)下色譜條件中的流速（0.38、0.40、0.42 mL/min）、柱溫（25、30、35 ℃）、甲酸體積分?jǐn)?shù)（0.09%、0.10%、0.11%）等參數(shù)進(jìn)行適當(dāng)調(diào)整后測定樣品含量，用以考察本方法的耐用性。結(jié)果顯示，改變流速后進(jìn)樣測定，各成分峰面積的RSD均小于3.06%;改變柱溫后進(jìn)樣測定，各成分峰面積的RSD均小于3.88%;改變流動相中甲酸體積分?jǐn)?shù)后進(jìn)樣測定，各成分峰面積的RSD均小于4.03%，表明本方法耐用性較好。

2.4 樣品含量測定

分別取12批藿香正氣軟膠囊內(nèi)容物適量，按“2.1.2”項(xiàng)下方法制備供試品溶液，平行3份，按“2.2”項(xiàng)下實(shí)驗(yàn)條件進(jìn)樣測定，記錄峰面積，采用外標(biāo)法計(jì)算樣品中10種待測成分的含量，結(jié)果見表4。

3 討論

因藿香正氣軟膠囊成分復(fù)雜，故本研究通過正負(fù)離子模式檢測及對碰撞電壓進(jìn)行優(yōu)化，使各化合物的響應(yīng)值達(dá)到最大。其中，甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、和厚樸酚、厚樸酚為負(fù)離子模式采集，而川陳皮素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、歐前胡素、異歐前胡素為正離子模式采集。

由于待測成分復(fù)雜且成分中具有多對極性相近的同分異構(gòu)體（橙皮苷與新橙皮苷、厚樸酚與和厚樸酚、歐前胡素與異歐前胡素），因此本研究考察了多種流動相系統(tǒng)（甲醇-水、乙腈-水、乙腈-0.1%甲酸溶液等），以獲得更好的分離度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在流動相中加入適量的甲酸可以促進(jìn)化合物離子化，有利于提高檢測的靈敏度、改善色譜峰的峰形及拖尾現(xiàn)象，因此最終選擇乙腈-0.1%甲酸溶液作為流動相系統(tǒng)，并通過調(diào)整流動相比例進(jìn)行梯度洗脫，最終使各目標(biāo)化合物均得到良好分離。

本研究還考察了不同提取溶劑（乙酸乙酯、乙醇、水等）對藿香正氣軟膠囊中各成分含量的影響。結(jié)果顯示，當(dāng)乙醇作為提取溶劑時，各成分提取完全;當(dāng)水作為提取溶劑時，僅可將水溶性成分甘草酸和D-葡萄糖醛酸提取完全;當(dāng)乙酸乙酯作為提取溶劑時，僅可將川陳皮素、歐前胡素、異歐前胡素、和厚樸酚、厚樸酚提取完全。因此，最終采用乙醇作為本研究的提取溶劑。

樣品含量測定結(jié)果顯示，12批藿香正氣軟膠囊中各成分含量分別為甘草苷201.21～287.89 μg/g、柚皮苷5.03～20.37 μg/g、橙皮苷1 465.56～1 988.35 μg/g、新橙皮苷5.35～9.01 μg/g、川陳皮素217.09～306.44 μg/g、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ1.91～16.17 μg/g、歐前胡素1 081.59～1 377.12 μg/g、和厚樸酚2 388.34～2 915.13 μg/g、異歐前胡素341.26～397.45 μg/g、厚樸酚7 633.47～8 976.99 μg/g。不同批次樣品中各種成分的含量有所差異，但其中2020年3月所生產(chǎn)的3批樣品（批號20032511、20032512、20032513）之間、2021年4月所生產(chǎn)的3批樣品（批號21040311、21040312、21040313）之間以及2021年5月所生產(chǎn)的6批樣品（批號21051411、21051412、21051413、2121051611、21051612、21051613）之間各成分含量接近，這可能是因?yàn)楦髟路菹噜徟螛悠肪怯赏慌现苽涠伞?/p>

2020年版《中國藥典》（一部）規(guī)定：藿香正氣軟膠囊每粒含厚樸以厚樸酚與和厚樸酚總量計(jì)，不得少于3.0 mg;每粒含陳皮以橙皮苷計(jì)，不得少于3.0 mg[1]。本研究以每粒含0.45 g內(nèi)容物換算，即每克內(nèi)容物含共計(jì)不少于6 666.67 μg的厚樸酚與和厚樸酚;同時，每克內(nèi)容物含不少于6 666.67 μg的橙皮苷。結(jié)果顯示，所測出的厚樸酚與和厚樸酚的總量符合藥典規(guī)定;但橙皮苷含量為1 465.56～1 988.35 μg/g，小于藥典規(guī)定，這可能是由于藿香正氣軟膠囊內(nèi)容物中含有甘草酸、甘草次酸、D-葡萄糖醛酸等酸性物質(zhì)，而橙皮苷在酸性條件下放置一段時間后可能發(fā)生水解，導(dǎo)致所測含量偏小[10]。本研究還發(fā)現(xiàn)，10種待測成分中柚皮苷、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ的含量在不同批次樣品中差異明顯，這可能與陳皮、白術(shù)的產(chǎn)地、存放環(huán)境、入藥部位有關(guān)。

綜上所述，本研究建立了同時測定藿香正氣軟膠囊中甘草苷、柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷、川陳皮素、白術(shù)內(nèi)酯Ⅲ、歐前胡素、和厚樸酚、異歐前胡素、厚樸酚10種成分含量的UPLC-MS/MS法。該法便捷、靈敏、準(zhǔn)確，可用于藿香正氣相關(guān)制劑的質(zhì)量控制與評價。

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（收稿日期：2021-07-02 修回日期：2022-01-04）

（編輯：胡曉霖）

基金項(xiàng)目：國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目（No.2018YFC1706903）

碩士研究生。研究方向：中藥新劑型、新技術(shù)及體內(nèi)藥物分析。電話：0411-85890145。E-mail：1466951777@qq.com

a通信作者：副教授，碩士生導(dǎo)師。研究方向：中藥新劑型、新技術(shù)及體內(nèi)藥物分析。電話：0411-85890145。E-mail：gaogaoii123@163.com

b通信作者：教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥新劑型、新技術(shù)及體內(nèi)藥物分析。電話：0411-85890145。E-mail：sychenglan@163.com