龍小康，彭 馨，徐幸民，宋 奎，鄭云飛，陳 超，黎 敏

(1.湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院，湖南 吉首 416000；2.吉首大學醫(yī)學院，湖南 吉首 416000)

利奈唑胺(linezolid，LZD)是全球第一個人工合成的惡唑烷酮類抗生素，作為一種細菌蛋白質合成抑制劑，其不影響肽基轉移酶活性，只作用于細菌50S核糖體亞單位，阻止形成70S始動復合物.這種獨特的作用部位和作用方式，使得利奈唑胺在具有本質性或獲得性耐藥特征的陽性細菌中，不易與其他抑制蛋白合成抗菌藥產(chǎn)生交叉耐藥性，同時在體外也不易誘導細菌產(chǎn)生耐藥性.利奈唑胺相比于糖肽類抗生素，耐受性顯著提高，尤其是對于肝腎功能不全者，利奈唑胺在其組織體液中分布更廣泛、濃度更高，老年人藥物代謝無明顯變化，故老年人無需調(diào)整劑量[1].獨特的優(yōu)勢使得利奈唑胺被廣泛應用于臨床嚴重感染患者的疾病治療，尤其是肝腎功能不全者及老年患者.近年來，利奈唑胺誘導血小板減少癥(linezolid-induced thrombocytopenia，LIT)的相關報道越來越多[2-5].本研究通過分析1例糖尿病足患者采用利奈唑胺治療引起血小板減少的病例報告，介紹LIT的發(fā)生率及發(fā)生機制、危險因素及防治措施，探討在臨床治療中如何更加安全合理地使用利奈唑胺.

1 病例概況

患者，男，78歲，因“口干、多飲、多尿20余年，右足截肢術后納差、嘔吐5天”于2022年4月16日入院.患者1月前在全麻下行擴創(chuàng)截肢術，5天前在腰麻硬膜外阻滯下行右小腿清創(chuàng)截肢術，術后醫(yī)師對其予以利奈唑胺0.6 g ivgtt Q12 h抗感染及其他對癥治療.術后患者出現(xiàn)納差、厭食、惡心、嘔吐，轉入我院繼續(xù)治療，門診以“糖尿病足并感染，右小腿截肢術后”收入內(nèi)分泌科.患者的入院體查結果顯示：T 36.5 ℃，P 82次/分，R 20次/分，BP 140/88 mmHg(1 mmHg=0.133 322 kPa)，貧血貌，右小腿及左足見紗布敷料包扎，紗布敷料干潔，未見滲血滲液及膿性分泌物滲出.患者既往有高血壓病史30余年，血壓控制良好；有冠心病史20余年，長期服用速效救心丸、復方丹參片治療；有肺結核病史，自訴已治愈；有痛風病史20余年，長期間斷注射激素治療.

患者入院后完善相關檢查，其肝功能、心功能、降鈣素原及糞沉渣無特殊異常，血常規(guī)：WBC 15.9×109/L，N% 85.9，PLT 132×109/L，HGB 97 g/L；尿沉渣：尿蛋白1+，隱血1+；腎功能：CREA 323.8 μmol/L；甲狀腺功能T3 2.44 pmol/L；隨機血糖11.02 mmol/L；糖化血紅蛋白6.4%；肺部CT：支氣管疾患并肺部感染，肺結核待排.醫(yī)生對其給予利奈唑胺0.6 g ivgtt Q12 h抗感染、護胃、護腎、降壓、調(diào)脂、激素替代及補液治療.入院第6天，患者無惡心、嘔吐癥狀，精神、食納情況較入院前稍改善.右小腿及左足傷口未見滲血、滲液及膿性分泌物滲出.復查結果顯示，血常規(guī)：N% 84.8，PLT 93×109/L；腎功能：CREA 188 μmol/L；降鈣素原、肝功能及痰抗酸鏡檢無異常.入院第8天，患者自訴無特殊不適，其血常規(guī)指標：N% 85.2，PLT 81×109/L，HGB 78 g/L；生化指標：總蛋白49.5 g/L，CREA 181.3 μmol/L，血糖14.71 mmol/L.入院第12天，患者自訴食欲欠佳，進食后感惡心、干嘔，復查結果顯示，血常規(guī)：N% 86，PLT 70×109/L，HGB 79 g/L.患者入院后其血小板持續(xù)下降，臨床藥師考慮可能為藥物引起，建議停用利奈唑胺，換用頭孢曲松2.0 g ivgtt Qd抗感染治療，醫(yī)師采納.入院第15天，患者自訴仍食欲欠佳，進食后感惡心，醫(yī)師為患者加用促進胃腸動力及營養(yǎng)神經(jīng)治療.復查結果顯示，血常規(guī)：N% 83.6，PLT 84×109/L，HGB 82 g/L.入院第16天，患者自訴惡心、嘔吐癥狀未見明顯好轉，其血常規(guī)：PLT 90×109/L，HGB 82 g/L.患者要求出院，醫(yī)師給予辦理出院.

2 討論

2.1 關聯(lián)性評價

目前不良反應因果關系評價方法眾多，大致可分為標準化算法、專家判斷法、貝葉斯法.我國國家藥品不良反應監(jiān)測中心參照專家判斷法中UMC評定法(簡稱衛(wèi)生部評定法)，根據(jù)時間性、一致性、發(fā)生強度、特異性將可疑不良反應的因果關系分成6級，包括肯定有關、很可能有關、可能有關、無關、待評價和無法評價[6]，具體評價標準見表1.本病例中，該患者入院時血小板在正常范圍內(nèi)，用藥后出現(xiàn)血小板減少情況，具有時間相關性；血小板減少是利奈唑胺說明書中提及的不良反應，也是以往文獻中常報道的不良反應，具有一致性；患者入院后，感染控制良好，可排除由感染引起的骨髓抑制；此外，回顧分析住院期間患者使用的所有藥物，無明顯可引起血小板減少的藥物，因而具有特異質.因患者要求出院，醫(yī)師無法繼續(xù)檢測其血小板數(shù)量，但可發(fā)現(xiàn)，停藥后的幾天內(nèi)患者血小板數(shù)量在上升.根據(jù)上訴條件結合UMC評定法判定規(guī)則，將本病例中患者使用利奈唑胺與其血小板減少的因果關系等級評定為很可能.

表1 UMC評定法

2.2 LIT的發(fā)生率及發(fā)生機制

在利奈唑胺的III期臨床試驗中，利奈唑胺導致血小板減少癥的發(fā)生率為2.4%(0.3%～10%)[2].上市后監(jiān)測發(fā)現(xiàn)，患者血小板發(fā)生率(1.5%～32%)高于III期臨床試驗[7-10].其原因是，利奈唑胺通常用于治療患有嚴重基礎疾病的重癥患者，而且使用利奈唑胺治療時間較長，而III期試驗中此類患者占比不高，治療的持續(xù)時間小于14天[2].此外，由于利奈唑胺致患者發(fā)生血小板減少癥的判定標準不同，且各項研究的納入標準與排除標準差異較大，因而各研究結果中血小板減少癥發(fā)生率差異很大(2.4%～78.6%)[8,11].

目前，利奈唑胺引起血小板減少的作用機制尚未完全探明.當前普遍認可的是通過骨髓抑制，或通過免疫介導機制導致血小板減少[3].免疫介導的血小板減少通常在治療后7～14 d內(nèi)發(fā)生，停藥后4～8 d內(nèi)恢復正常；而非免疫介導的血小板減少通常不會在用藥后0～10 d內(nèi)發(fā)生，而是在2～3周逐漸發(fā)展，停藥后需要更長的恢復時間[12].有研究顯示，臨床醫(yī)師在使用利奈唑胺的過程中，通過檢查患者血涂片，醫(yī)師發(fā)現(xiàn)患者出現(xiàn)造血障礙[13]、紅細胞發(fā)育不全[14]及可逆性單純紅細胞再生障礙[15]，由此證實了骨髓抑制的機制.也有研究發(fā)現(xiàn)，LIT患者進行骨髓活檢后，檢出了充足、正常的巨核細胞，醫(yī)師給予患者免疫球蛋白治療后，患者血小板計數(shù)下降速度減緩[16]，同時對患者血清進行藥物誘導的抗體測試，鑒定出針對血小板膜糖蛋白Ib/IX、IIb/IIIa的特異性抗體[17]，提示LIT的發(fā)生機制為免疫介導.因此，在臨床使用過程中，利奈唑胺致血小板減少癥是由同一機制引起，還是多種機制并存仍有待進一步研究.本病例中，患者未進行骨髓病理及免疫相關檢驗，無法確認是何種機制導致血小板減少，但患者服用利奈唑胺后第6天出現(xiàn)血小板減少，停藥3天后血小板數(shù)量開始上升，推測本研究中LIT的發(fā)生機制可能為免疫介導.

2.3 LIT的危險因素

用藥時間長、腎功能不全、基線時血小板計數(shù)低是LIT的獨立危險因素，其他因素包括低體重、低蛋白血癥、高齡、以及合并使用其他導致血小板減少癥的藥物[12,18-19].用藥時間長及腎功能不全是文獻報道較多的危險因素.患者用藥時間大于2周，其血小板計數(shù)減少的發(fā)生率將明顯增加[20]，風險增加4倍[21]，其中LIT發(fā)生在8～14 d之間的比例高達51.52%[22].利奈唑胺說明書指出腎功能不全患者無需調(diào)整用藥劑量，但是接受標準劑量利奈唑胺(600 mg Q12 h)的腎功能受損患者更容易出現(xiàn)血小板減少的狀況[23]，肌酐清除率低于30 mL/min的患者中LIT的發(fā)生率約為60%[24].最近更新的《熱病》(第50版)對利奈唑胺的給藥劑量提出了新的建議：對于肌酐清除率低于60 mL/min的患者，可考慮使用300 mg Q12 h的治療方案.本研究中，患者入院時腎功能不全(Ccr 11.75 mL/min)、血小板計數(shù)為正常低值(132×109/L)，長時間用藥(17天)，與前人報道中所提及的危險因素基本一致.

2.4 LIT的防治措施

綜合考慮上述危險因素與發(fā)生機制，避免長療程用藥(超過2周)或減少利奈唑胺與其他可引起血小板減少癥的藥物聯(lián)用為LIT的有效防治措施.同時，對于治療前基礎血小板值計數(shù)偏低及腎功能不全患者應謹慎用藥，用藥期間應常規(guī)監(jiān)測血小板計數(shù).用藥期間一旦患者血小板計數(shù)小于等于50×109/L，醫(yī)師必須立即停藥；當血小板計數(shù)小于等于30×109/L或發(fā)生嚴重出血傾向時，醫(yī)師應考慮給予患者靜脈輸注血小板，加用糖皮質激素輔助治療.當患者伴發(fā)紅細胞減少時，醫(yī)師應給予其紅細胞生成素治療；當患者伴發(fā)白細胞減少時，醫(yī)師應加用重組人粒細胞集落刺激因子治療，以免發(fā)生嚴重并發(fā)癥[12,19].

3 結論

本研究報道了1例糖尿病足患者采用利奈唑胺治療引起血小板減少的病例，該患者使用利奈唑胺后第6天出現(xiàn)血小板減少，停藥3天后血小板數(shù)量開始上升，結合不良反應關聯(lián)性評價結果，該患者出現(xiàn)血小板減少很可能與其服用利奈唑胺相關.目前，利奈唑胺誘導血小板減少癥的發(fā)生機制尚不明確，長療程用藥、腎功能不全、基線時血小板計數(shù)低是利奈唑胺誘導血小板減少癥的獨立危險因素.臨床藥師應當加強藥學監(jiān)護，提高早期防范意識，避免藥物不良反應發(fā)生.