李 進(jìn)，羅遠(yuǎn)強(qiáng)，吳一振，彭 勇，黃 莉

(1.湘西土家族苗族自治州民族中醫(yī)院，湖南 吉首 416000；2.湘西土家族苗族自治州人民醫(yī)院，湖南 吉首 416000)

吉祥止咳膏是根據(jù)湘西土家族苗族自治州民族中醫(yī)院全國(guó)中藥特色技術(shù)傳承人羅遠(yuǎn)強(qiáng)主任中藥師的經(jīng)驗(yàn)方開發(fā)而成的醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑，由民族藥吉祥草、矮地茶、紫菀等12味中藥組成，具有宣肺潤(rùn)肺，利咽止咳，宣肅結(jié)合等良好功效[1-3].目前，吉祥止咳膏已被廣泛應(yīng)用于兒科、肺病科等疾病，用于治療各種外感風(fēng)邪，痰熱阻肺，咳嗽咽癢，肺氣不宣所致的咳嗽感冒等癥.本研究在醫(yī)院制劑室現(xiàn)有生產(chǎn)條件下，建立一種傳統(tǒng)工藝配制醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑吉祥止咳膏的生產(chǎn)工藝操作方法，并在此基礎(chǔ)上制定了吉祥止咳膏的配制工藝標(biāo)準(zhǔn)，此方法合理有效、重現(xiàn)性好、簡(jiǎn)便易行[4-7]，可保證藥品質(zhì)量安全、穩(wěn)定、有效、均一.

1 設(shè)備、樣品

1.1 設(shè)備

YNHZ-1000多功能提取機(jī)組(衡陽(yáng)鑫山機(jī)械設(shè)備制造有限公司)；WN-500-02加熱器(衡陽(yáng)鑫山機(jī)械設(shè)備制造有限公司)；CG800-00儲(chǔ)液罐(衡陽(yáng)鑫山機(jī)械設(shè)備制造有限公司)；CS球形濃縮罐(衡陽(yáng)鑫山機(jī)械設(shè)備制造有限公司)；YB18-60D膏滋包裝機(jī)(中國(guó)東華原設(shè)備制造有限公司)，以上設(shè)備均由湘西土家族苗族自治州民族中醫(yī)院制劑室提供.

1.2 樣品

吉祥止咳膏原料中藥飲片吉祥草(批號(hào)：190801)，矮地茶(批號(hào)：190701)，紫菀(批號(hào)：190701)，百部(批號(hào)：190701)，桔梗(批號(hào)：190701)，陳皮(批號(hào)：190801)，白前(批號(hào)：191001)，姜半夏(批號(hào)：191101)，苦杏仁(批號(hào)：190801)，白術(shù)(批號(hào)：190701)，茯苓(批號(hào)：190801)，甘草(批號(hào)：190801)，均購(gòu)自安徽鴻坤藥業(yè)有限公司.輔料山梨酸鉀(批號(hào)：105420200201)，購(gòu)自湖南爾康制藥股份有限公司，冰糖(批號(hào)：20200318)，購(gòu)自柳州皓冰食品有限公司.

2 結(jié)果

2.1 水提取工藝研究

2.1.1 加水煎煮次數(shù)的確定 將吉祥草、矮地茶以及紫菀等12味中藥飲片，加飲用水煎煮4次，每一次均加入飲片8倍量的飲用水煎煮2 h，每一次煎煮后均過(guò)濾、濃縮，定容至250 mL.分別精密吸取上述定容后的提取濃縮液50 mL，置于已干燥至恒重的蒸發(fā)皿中，水浴蒸干，置電熱干燥箱中于105 ℃下干燥5 h，獲得干膏并稱重，繼續(xù)干燥至恒重，計(jì)算浸膏得率，得率結(jié)果如表1所示.結(jié)果表明，該處方加飲用水煎煮提取3次后，其干浸膏提取率累計(jì)可達(dá)96.21%，第4次煎煮獲得的干浸膏提取率僅為3.78%，說(shuō)明藥材加水煎煮提取3次后，已提取較完全，綜合考慮節(jié)能減耗、生產(chǎn)周期等，選擇加水煎煮3次的水提取工藝.

表1 不同提取次數(shù)下的干浸膏提取率

2.1.2 影響因素研究 除了加水煎煮次數(shù)可以影響水提取工藝效果外，浸潤(rùn)時(shí)間、浸提時(shí)間和加水量也是提取效果的主要影響因素，將浸潤(rùn)用時(shí)(A)、浸提用時(shí)(B)和加入飲用水量(C)列為考察對(duì)象，在平行操作條件下，按表2中3個(gè)水平安排試驗(yàn)，考察其提取效率，并進(jìn)行指標(biāo)評(píng)價(jià).取提取液共9份，過(guò)濾，濾液合并，濃縮并定容至250 mL，分別置于標(biāo)準(zhǔn)容器中，搭好裝置，按表3中條件進(jìn)行試驗(yàn)，計(jì)算浸膏得率.參數(shù)方差分析結(jié)果如表4所示.結(jié)果為：B>C>A，即：提取用時(shí)>飲用水量>浸泡用時(shí)；A因素中A2>A3>A1，選擇最好水平A2，B因素中B2>B3>B1，選擇最好水平B2，C因素中C2>C3>C1，選擇最好水平C2，直觀分析結(jié)果表明最佳工藝組成為A2B2C2.即本品藥材加水煎煮提取的最佳工藝為：用飲用水煎煮提取3次，時(shí)間分別為2，2，1 h.根據(jù)正交試驗(yàn)的方差分析、直觀分析結(jié)果，綜合考慮能耗、生產(chǎn)周期等因素，確定本品藥材的提取工藝為：取適量藥材，加水煎煮3次，首次加入飲片8倍量的飲用水，浸泡0.5 h后，煎煮2 h，第2次加入飲片6倍量的飲用水，煎煮2 h，第3次加入飲片6倍量的飲用水，煎煮1 h.

表2 因素水平表

表3 試驗(yàn)方案和結(jié)果

表3(續(xù)表)

表4 水提干膏得率的方差分析表

2.2 成型工藝研究

2.2.1 煉糖程度的選擇 取冰糖適量，加入糖量一半的飲用水，加熱煮沸后，保持微沸狀態(tài)，進(jìn)行糖漿的煉制，在糖漿即成時(shí)，每隔5 min取樣，測(cè)定80 ℃時(shí)的相對(duì)密度，觀察糖漿的外觀性狀，結(jié)果如表6所示.結(jié)果表明，糖煉制成沸騰時(shí)氣泡呈蜂窩狀，相對(duì)密度大于1.4(80 ℃)即可.

表6 煉糖程度選擇結(jié)果

2.2.2 糖用量的選擇 按照表7中相應(yīng)比例取適量清膏與糖濃縮成相對(duì)密度1.4(80 ℃)的膏滋，觀察加熱時(shí)膏體的沸騰狀態(tài)，用攪棒挑起膏體，觀察膏體流下時(shí)形狀，放涼后再次觀察膏體的狀態(tài).結(jié)果表明，加入清膏與糖的質(zhì)量比在1∶1.5～1∶2.0范圍內(nèi)時(shí)，膏滋成型性好且穩(wěn)定.

表7 糖用量的選擇試驗(yàn)及結(jié)果

2.2.3 膏滋相對(duì)密度對(duì)成型性的影響 取適量濃縮好的清膏，按清膏-糖漿1∶1.5的比例加入煉制好的糖漿，濃縮成表8中相對(duì)密度1.20～1.50(80 ℃)的膏體，觀察加熱時(shí)膏體的沸騰狀態(tài)，用攪棒挑起膏體，觀察膏體流下時(shí)形狀，放涼后再次觀察膏體的狀態(tài).結(jié)果表明，膏滋相對(duì)密度在1.25～1.40時(shí)，膏滋成型性好，基本保持穩(wěn)定，便于后續(xù)灌裝.

表8 膏滋收膏相對(duì)密度選擇試驗(yàn)及結(jié)果

2.3 防腐劑的選擇

本研究采用標(biāo)準(zhǔn)為YBB00182002-2015的聚酯/低密度聚乙烯藥品包裝用復(fù)合膜包裝藥品，最終產(chǎn)品不能進(jìn)行高溫滅菌，為保證產(chǎn)品在有效期內(nèi)質(zhì)量穩(wěn)定可靠，需添加適量抑菌劑.本研究添加的防腐劑為0.1%山梨酸鉀.

2.4 膏滋的灌裝試驗(yàn)

膏滋的灌裝關(guān)系到分劑量的準(zhǔn)確性與均勻性.本研究選擇現(xiàn)有的灌裝設(shè)備進(jìn)行灌裝試驗(yàn)，每袋擬裝量20 g，在灌裝過(guò)程中抽查裝量情況，抽檢結(jié)果見表9.結(jié)果表明，本品的灌裝過(guò)程順利，裝量符合《中國(guó)藥典》2020版有關(guān)規(guī)定[8].

表9 裝量抽檢結(jié)果表(n=10)

3 中試放大

為了驗(yàn)證和完善試驗(yàn)研究出的制備工藝，以便達(dá)到生產(chǎn)的可操作性及對(duì)有關(guān)設(shè)備的適應(yīng)性，本研究將制劑處方放大32倍投料，按照研究得到的最佳工藝技術(shù)條件，進(jìn)行3批中試研究，詳細(xì)記錄各關(guān)鍵工藝技術(shù)參數(shù)，并對(duì)3批中試產(chǎn)品進(jìn)行質(zhì)量檢驗(yàn)，結(jié)果見表10.結(jié)果表明：吉祥止咳膏制備工藝合理；提取、濃縮、煉糖、收膏等方法與放大生產(chǎn)設(shè)備相適應(yīng)，所制備的產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定，可用于制劑生產(chǎn).

中試生產(chǎn)數(shù)據(jù)表

4 討論

醫(yī)院制劑配制工藝標(biāo)準(zhǔn)對(duì)于生產(chǎn)控制和質(zhì)量保證具有重要意義，是保證醫(yī)院制劑質(zhì)量可控的依據(jù).煎煮法是提取中藥材中有效成分的常用方法，水的用量、浸泡時(shí)間、煎煮次數(shù)等對(duì)提取效率均有影響，中藥制劑成分比較復(fù)雜，組成的中藥味數(shù)較多，選擇合適的抑菌劑和包裝材料對(duì)中藥制劑的質(zhì)量穩(wěn)定性具有重要價(jià)值，相對(duì)密度和裝量差異在國(guó)家藥典和制劑標(biāo)準(zhǔn)中有明確規(guī)定，常常作為配制工藝標(biāo)準(zhǔn)的關(guān)鍵參數(shù)進(jìn)行控制[9].工藝流程的一般要求是設(shè)計(jì)合理、操作簡(jiǎn)易、重現(xiàn)性好，適用于醫(yī)療機(jī)構(gòu)制劑車間生產(chǎn).

吉祥止咳膏是湘西土家族苗族自治州民族中醫(yī)院的院內(nèi)特色制劑，由多年的臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究結(jié)果總結(jié)而成，膏滋在生產(chǎn)中受提取、濃縮、煉糖等因素影響.本研究對(duì)其工藝進(jìn)行了研究，現(xiàn)將研究結(jié)果總結(jié)如下：

(1)水煎煮提取工藝研究表明：水提最佳工藝為水煎煮3次.首次加飲片8倍量的飲用水，浸泡0.5 h后，煎煮2 h；第2次加飲片6倍量飲用水，煎煮2 h；第3次加飲片6倍量飲用水，煎煮1 h.

(2)藥液濃縮指標(biāo)的確定：藥液濃縮至相對(duì)密度1.15～1.25(80 ℃)時(shí)，即可.

(3)糖漿的煉制程度：冰糖加水后煉制至相對(duì)密度1.4(80 ℃)以上即可.

(4)成型工藝結(jié)果表明：將提取液濃縮成清膏后，加入糖漿，加熱攪拌至棒挑掛絲或掛旗后，濃縮至相對(duì)密度為1.25～1.40，加入0.1%的山梨酸鉀，充分?jǐn)嚢?，收膏，灌裝，即得.3批中試產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果顯示，全部質(zhì)量指標(biāo)合格，本品工藝基本穩(wěn)定.

以上結(jié)果為民族特色制劑吉祥止咳膏的制備工藝提供了充分的試驗(yàn)依據(jù)，可以保證成品的質(zhì)量，生產(chǎn)重現(xiàn)性好、操作簡(jiǎn)易可行、成本低，符合傳統(tǒng)工藝配制標(biāo)準(zhǔn)要求.該藥已經(jīng)過(guò)大量的臨床應(yīng)用檢驗(yàn)，療效確切，尤其是對(duì)于感染后咳嗽的“宣肅結(jié)合、健脾扶正”極具特色，且療效穩(wěn)定.配制工藝標(biāo)準(zhǔn)建立后將為該制劑規(guī)范生產(chǎn)提供依據(jù)，為質(zhì)量的穩(wěn)定性提供保證，讓更多患者受益，服務(wù)廣大人民，必將創(chuàng)造更大的社會(huì)效益.