宋志友，李從圣，孟令毅，胡承志，群 森

急性腦梗死(acute cerebral infarction，ACI)是因各種原因引起腦血供突然中斷所致局部腦組織缺血缺氧性壞死，具有極高的致殘率和致死率。迅速恢復(fù)缺血半暗帶區(qū)血供，搶救存活腦細胞，阻斷腦缺血繼發(fā)性進展，是治療的關(guān)鍵[1]。阿托伐他汀鈣是一種羥甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶抑制劑，具有拮抗氧化炎癥反應(yīng)、改善血管內(nèi)皮功能、穩(wěn)定腦血管粥樣硬化斑塊等作用，但治療效果有明顯的劑量效應(yīng)關(guān)系[2-3]。ACI屬中醫(yī)“中風”范疇，治則當活血祛瘀、活絡(luò)通脈、醒神開竅。丹紅注射液主要由丹參、紅花有效成分提取而成，聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療ACI效果值得肯定[4]。動脈粥樣硬化為ACI的病理基礎(chǔ)，胱抑素C(cystatin C，Cys-C)、同型半胱胺酸(homocysteine，Hcy)、血尿酸(serum uric acid，SUA)均是動脈粥樣硬化血管病的危險因素[5-6]。丹紅注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣是否通過抑制血清Cys-C、Hcy、SUA水平，進而發(fā)揮治療作用目前尚不清楚。本研究以血清Cys-C、Hcy、SUA為切入點，分析丹紅注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療ACI的臨床療效及可能作用機制。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選擇2018年3月至2020年2月安徽省合肥市濱湖醫(yī)院收治的ACI病人93例為研究對象，男55例，女38例，年齡50～72歲，發(fā)病到就診時間6～24 h。采用隨機數(shù)字表法分為觀察組47例，對照組46例。2組ACI病人性別、年齡、發(fā)病到就診時間、梗死部位、合并疾病差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(見表1)。

表1 2組病人一般資料比較[n；百分率(%)]

1.2 納入標準與排除標準 納入標準：(1)均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》[7]相關(guān)標準，經(jīng)頭顱CT或MRI檢查確診；(2)未行溶栓治療；(3)無相關(guān)治療禁忌證；(4)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，病人家屬均簽署知情同意書。排除標準：(1)顱內(nèi)合并其他病變或腦出血者；(2)嚴重心肝腎等臟器功能障礙者；(3)合并自身免疫性疾病者；(4)對本次研究藥物過敏者。

1.3 治療方法 所有病人均給予抗血小板聚集(阿司匹林)、補充葉酸、營養(yǎng)腦神經(jīng)(胞磷膽堿膠囊)以及原發(fā)疾病的對癥治療。對照組同時給予阿托伐他汀鈣(輝瑞制藥，國藥準字J20070061，規(guī)格20 mg)治療，20 毫克/次，1次/天。觀察組同時給予丹紅注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療，阿托伐他汀鈣用藥同對照組；丹紅注射液：山東丹紅制藥，國藥準字Z20026866，規(guī)格10 mL，20 mL加入250 mL 0.9%氯化鈉溶液中靜滴，1次/天。2組均連續(xù)治療14 d。

1.4 觀察指標 (1)臨床療效：根據(jù)美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)[8]，以NIHSS減分率為療效判斷標準，分為基本痊愈(NIHSS減分率>90%)、顯著進步(NIHSS減分率>45%～90%)、進步(NIHSS減分率>17%～45%)、無效(NIHSS減分率≤17%)，有效率=(基本痊愈例數(shù)+顯著進步例數(shù)+進步例數(shù))/總例數(shù)×100%。(2)實驗室指標：治療前和治療14 d，采集病人空腹靜脈血4 mL，4 000 r/min離心5 min取血清，采用全自動生化分析儀(濟南博科有限公司，BK-600型)檢測Cys C、Hcy、SUA水平；Cys C使用免疫比濁法，Hcy使用循環(huán)酶法，SUA使用尿酸酶法；試劑分別購自寧波美康生物科技有限公司、北京九強生物技術(shù)股份有限公司、美國貝克曼庫爾特有限公司。(3)不良反應(yīng)：統(tǒng)計2組頭暈、心悸、腹痛、惡心等不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用t檢驗、χ2檢驗和秩和檢驗。

2 結(jié)果

2.1 2組NIHSS評分和臨床療效比較 治療前2組NIHSS評分差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療后2組NIHSS評分均明顯低于治療前(P<0.01)，且觀察組病人NIHSS評分明顯低于對照組(P<0.01)，NIHSS減分率、有效率高于對照組(P<0.05)(見表2)。

2.2 2組Cys-C、Hcy、SUA水平比較 治療前2組病人血清Cys-C、Hcy、SUA水平差異均無統(tǒng)計學意義(P>0.05)；治療14 d，2組Cys-C、Hcy、SUA水平均明顯低于治療前(P<0.01)，且觀察組Cys-C、Hcy、SUA含量均低于對照組(P<0.05)(見表3)。

2.3 2組不良反應(yīng)比較 觀察組病人不良反應(yīng)發(fā)生率為6.38%，低于對照組的21.74%(P<0.05)(見表4)。

3 討論

ACI占全部腦卒中的60%～80%[9]。超早期溶栓開通閉塞腦動脈、恢復(fù)梗死區(qū)血供、預(yù)防缺血腦組織不可逆損傷，是救治ACI的首選方法，但我國目前發(fā)病3 h內(nèi)能夠及時治療的不足20%[10]。ACI誘發(fā)因素眾多，其病理基礎(chǔ)為動脈粥樣硬化。選擇合理藥物延緩或阻止動態(tài)粥樣硬化進程，是臨床醫(yī)務(wù)工作者治療ACI時共同探討的課題。

表2 2組NIHSS評分和臨床療效比較

表3 2組病人Cys-C、Hcy、SUA水平比較

表4 2組不良反應(yīng)比較[n；百分率(%)]

HMG-CoA還原酶為膽固醇合成的限速酶，抑制HMG-CoA還原酶就成為阻斷膽固醇合成的關(guān)鍵“靶點”。阿托伐他汀鈣為HMG-CoA還原酶抑制劑，口服后水解產(chǎn)物能將HMG-CoA轉(zhuǎn)化為固醇前體，選擇性抑制HMG-CoA還原酶分泌，減少內(nèi)源性膽固醇的合成[11]。同時也有抗炎、抗氧化應(yīng)激、改善血管內(nèi)皮功能及神經(jīng)功能等效果，被指定為預(yù)防腦梗死一、二級用藥[12]。但抗炎、調(diào)脂等均具有明顯劑量依賴性關(guān)系，大劑量阿托伐他汀鈣在增強治療效果的同時，也會增加頭暈、心悸、胃腸道反應(yīng)的風險[13]。臨床多選擇20 mg阿托伐他汀鈣用于ACI病人的治療，這也一定程度上影響到阿托伐他汀鈣的治療效果。本研究中，阿托伐他汀鈣治療組有效為76.09%，與楊軍鋒[14]報道基本一致。

腦梗死屬中醫(yī)“中風”范疇，《金匱要略》有云“夫風為之病，當半身遂”。張仲景認為“正氣虛弱”為中風發(fā)病重要誘因，王永炎基于“毒損腦絡(luò)”中風病機學說，提出“解毒通絡(luò)”的治療原則[15]。急性期中風多見痰濁蒙蔽，脈絡(luò)阻滯為其發(fā)病主要病理，活血祛瘀、活絡(luò)通脈、醒神開竅是治療關(guān)鍵[16]。丹紅注射液為丹參、紅花提取物制劑，丹參具有抗凝、纖溶能力，能抑制動脈粥樣硬化的形成，也能通過抗氧化作用，拮抗高脂血癥。紅花主要成分黃色素能抑制內(nèi)外源性凝血過程，也能通過抑制腎素-血管緊張素改變血液黏稠狀態(tài)。丹參-紅花作為經(jīng)典的活血藥對，配伍后可實現(xiàn)活血祛瘀、活絡(luò)通脈、保護神經(jīng)的作用。阿托伐他汀鈣為一種水溶性較差的晶型結(jié)構(gòu)藥物，口服后因胃酸環(huán)境、肝腸循環(huán)首過效應(yīng)，生物利用度較低。丹紅注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣能增加阿托伐他汀在大鼠體內(nèi)暴露量，提高阿托伐他汀鈣生物利用度[17]。丹參、紅花均為藥效溫和類中藥，可拮抗阿托伐他汀鈣治療可能誘發(fā)的不良反應(yīng)[18]。本研究中，觀察組ACI病人NIHSS評分減分率(38.85±5.14)%高于對照組的(19.67±4.32)%，有效率91.49%高于對照組的76.09%，不良反應(yīng)發(fā)生率6.38%低于對照組的21.74%，與楊軍鋒[14]文獻報道相似。

ACI作為一種急性發(fā)作腦血液循環(huán)障礙性疾病，動脈粥樣硬化所致管腔狹窄是其病理基礎(chǔ)。Cys-C為半胱氨酸蛋白酶抑制家族一員，可通過抑制基質(zhì)蛋白酶與組織蛋白酶活性、損傷血管內(nèi)皮細胞等多種途徑，促進細胞外基質(zhì)降解與血管壁重構(gòu)[19]。Hcy為蛋氨酸、半胱氨酸代謝中間產(chǎn)物，可通過激活凝血系統(tǒng)、降低血管通透性、誘導(dǎo)血脂沉積于血管壁等途徑，參與動脈粥樣硬化進程[20]。SUA微結(jié)晶沉積于血管壁，可造成血管內(nèi)皮功能紊亂，沉積于血管內(nèi)皮，可造成血管內(nèi)皮炎癥反應(yīng)。同時SUA可通過血管組織、腎素血管緊張系統(tǒng)，誘導(dǎo)糖脂代謝紊亂[21]。相關(guān)研究[22-23]表明，ACI病人血清Cys-C、Hcy、SUA含量明顯升高，且升高程度與病情嚴重程度及病人預(yù)后相關(guān)。動物實驗與臨床研究均表明，阿托伐他汀鈣能夠通過抑制腦梗死大鼠或病人血清Cys-C、Hcy、SUA表達，發(fā)揮治療作用[24-25]。丹參提取物主要成分丹參酮、丹參酸、丹參酚酸，均具有抗炎、抗氧化、活化化瘀、保護血管內(nèi)皮細胞的作用。紅花主要提取物紅花黃色素、紅花酚苷、兒茶酚，有擴張血管、拮抗血管痙攣、改善血管微循環(huán)的效果。紅花黃色素可通過拮抗鈣調(diào)蛋白依賴性蛋白激酶活性，預(yù)防腦缺血所致Ca2+濃度超負荷引起的腦損傷[26]。丹參與紅花配伍也能抑制腦缺血再灌注損傷模型大鼠內(nèi)質(zhì)網(wǎng)炎癥應(yīng)激反應(yīng)[27]。葉立新等[28]研究報道，丹紅注射液聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療能抑制短暫性腦缺血發(fā)作病人血清Hcy、CysC表達。劉芳等[29]報道，丹紅注射液能夠降低ACI病人SUA水平。本研究中，觀察組ACI病人血清Cys-C、Hcy、SUA水平均低于對照組，與上述文獻相似。

綜上所述，丹紅注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣應(yīng)用于ACI病人治療中，能夠拮抗神經(jīng)功能缺損程度，提高臨床療效，減少不良反應(yīng)的發(fā)生，可能與降低血清Cys-C、Hcy、SUA含量有關(guān)。本文尚缺乏臨床療效與血清Cys-C、Hcy、SUA的相關(guān)分析，同時也缺乏丹紅注射液聯(lián)合阿托伐他汀鈣治療影響ACI病人Cys-C、Hcy、SUA可能作用機制的深入分析，需要后續(xù)擴大樣本、開展多中心的進一步研究。