徐 宇，陳 勇，楊吉龍，朱冠男

1.復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院骨軟組織外科，復(fù)旦大學(xué)上海醫(yī)學(xué)院腫瘤學(xué)系，上海 200032；

2.天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院骨與軟組織腫瘤科，國(guó)家惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津 300060；

3.天津市惡性腫瘤臨床醫(yī)學(xué)研究中心，天津市腫瘤防治重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市腫瘤分子流行病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津 300060；

4.空軍軍醫(yī)大學(xué)（第四軍醫(yī)大學(xué)）西京皮膚醫(yī)院，陜西 西安 710032

規(guī)范化外科手術(shù)是可切除的早期黑色素瘤首選治療手段。但對(duì)于已出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的Ⅲ期患者，術(shù)后仍面臨較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)。系統(tǒng)性靶向或免疫治療已在臨床應(yīng)用中顯著改善了晚期不可切除黑色素瘤患者的生存，目前也推廣至皮膚型患者術(shù)后輔助治療領(lǐng)域。而隨著對(duì)腫瘤早期防治獲益更多的觀點(diǎn)被不斷證實(shí)，早期可切除的黑色素瘤患者或許將從系統(tǒng)治療中獲益更多。根據(jù)美國(guó)癌癥聯(lián)合會(huì)（American Joint Committee on Cancer，AJCC）第8版分類標(biāo)準(zhǔn)公布的生存數(shù)據(jù)，ⅢA期患者5、10年生存率仍有93%和88%，但ⅢB、ⅢC和ⅢD期的5年生存率為83%、69%和32%，10年生存率為77%、60%和24%?？梢姠笃诨颊邅喨洪g預(yù)后差異極大，因此準(zhǔn)確的診斷分期，以及更加有效、合理的系統(tǒng)治療在Ⅲ期患者中具有非常重要的意義。在本文中，我們圍繞近年來該領(lǐng)域的新進(jìn)展，并結(jié)合中國(guó)患者群體的特點(diǎn)和真實(shí)世界數(shù)據(jù)，就Ⅲ期可切除的黑色素瘤病例圍手術(shù)期治療進(jìn)展予以綜述。

1 前哨淋巴結(jié)活檢與淋巴結(jié)清掃手術(shù)對(duì)Ⅲ期黑色素瘤的意義

前哨淋巴結(jié)活檢（sentinel lymph node biopsy，SLNB）和完整淋巴結(jié)清掃術(shù)（complete lymph node dissection，CLND）長(zhǎng)期以來是皮膚型和肢端型惡性黑色素瘤規(guī)范化外科治療的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，也是初治患者獲得準(zhǔn)確分期和疾病治愈的重要手段［1］。

SLNB在黑色素瘤領(lǐng)域的研究已歷時(shí)20年之久。第1個(gè)10年（1994—2004年）最受矚目的成果來自MSLT-1研究，該研究證實(shí)對(duì)于臨床無(wú)顯性淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的皮膚黑色素瘤患者，在原發(fā)灶擴(kuò)大切除的同時(shí)實(shí)施SLNB，能夠準(zhǔn)確評(píng)估N分期。且前哨淋巴結(jié)（sentinel lymph node，SLN）陽(yáng)性后的即刻CLND，較單純觀察等待復(fù)發(fā)后再行治療性清掃（therapeutic lymph node dissection，TLND），能使患者獲得更長(zhǎng)的無(wú)疾病生存時(shí)間（disease-free survival，DFS）。盡管未能改善所有患者的總體生存期，但對(duì)于原發(fā)灶中等浸潤(rùn)（Breslow 1.2 ～ 3.5 mm）的患者，該策略能夠明顯延長(zhǎng)DFS和黑色素瘤特異性生存（melanoma-specific survival，MSS）［2］。因此，SLNB被納入各大指南和共識(shí)，已成為皮膚黑色素瘤外科規(guī)范化治療的重要組成部分：對(duì)于無(wú)臨床轉(zhuǎn)移證據(jù)的病例，若Breslow深度≥0.8 mm，或盡管＜0.8 mm但合并潰瘍、脈管累及、高核分裂象、原發(fā)灶消褪或發(fā)病年齡低等危險(xiǎn)因素時(shí)，均推薦進(jìn)行SLNB［1］。第2個(gè)10年（2004—2014年）最重要的研究成果來自MSLT-2和DeCOG-SLT研究。這兩項(xiàng)在全球不同區(qū)域同期開展、設(shè)計(jì)非常相似的臨床研究證實(shí)，對(duì)于SLN陽(yáng)性的患者，即刻的CLND較觀察隨訪并未帶來顯著的生存獲益，而術(shù)后產(chǎn)生的肢體麻木、淋巴水腫等長(zhǎng)期后遺癥的發(fā)生率更高［3-4］?；谶@些結(jié)果，目前在各大指南和共識(shí)中，對(duì)于SLN陽(yáng)性患者后續(xù)的治療推薦，除即刻CLND外，也可以選擇觀察隨訪，直接進(jìn)入輔助治療。

然而，MSLT-Ⅰ、MSLT-Ⅱ和DeCOG-SLT這三項(xiàng)在皮膚黑色素瘤患者中的研究結(jié)果，在以肢端和黏膜亞型為主的中國(guó)黑色素瘤患者中該如何應(yīng)用？

首先，SLNB對(duì)于肢端亞型是否具有同樣重要的預(yù)后價(jià)值？已有多項(xiàng)國(guó)內(nèi)外的隊(duì)列研究表明，相較于皮膚型黑色素瘤，肢端亞型腫瘤負(fù)荷更高、侵襲性更強(qiáng)、預(yù)后更差［5-6］。近期一項(xiàng)大樣本隊(duì)列研究［7］，納入了歐洲4個(gè)腫瘤中心于1998—2018年治療的6 734例臨床Ⅰ ～ Ⅱ期黑色素瘤，結(jié)果發(fā)現(xiàn)肢端雀斑樣黑色素瘤（acral lentiginous melanoma，ALM）和結(jié)節(jié)性黑色素瘤（nodular melanoma，NM）較淺表播散型黑色素瘤（superficial spreading melanoma，SSM）具有顯著更深的浸潤(rùn)（2.8、3.0和1.3 mm，P＜0.001）、更多的潰瘍發(fā)生率（53.0%、53.9%和25.3%）以及更高的SLN陽(yáng)性率（32.4%、31.8%和19.7%），且無(wú)論是DFS還是總生存（overall survival，OS），ALM和NM都顯著差于SSM。因此，肢端型預(yù)后較差的主要原因之一很可能是患者就診時(shí)T分期更晚，SLN的陽(yáng)性率也更高。在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院進(jìn)行的外科治療回顧性總結(jié)中發(fā)現(xiàn)，患者的黑色素瘤平均浸潤(rùn)深度達(dá)3.5 ～ 4.0 mm，潰瘍率近60%，SLN的陽(yáng)性率在30% ～ 35%，遠(yuǎn)高于歐美人群。在預(yù)后分析中，SLN的轉(zhuǎn)移狀態(tài)是影響患者復(fù)發(fā)和死亡的獨(dú)立預(yù)后因素［8］。因此，包含SLNB的規(guī)范化外科治療對(duì)于中國(guó)肢端亞型患者的預(yù)后具有重要的影響。

其次，既然中國(guó)肢端黑素瘤患者具有更高的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率，那么對(duì)于SLN陽(yáng)性的患者，舍棄即刻CLND是否會(huì)因區(qū)域淋巴池中潛在殘留的微轉(zhuǎn)移而面臨更高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)？這確實(shí)是一個(gè)存在爭(zhēng)議的問題。盡管MSLT-Ⅱ和DeCOG-SLT未能證明CLND能帶來更多生存獲益，但這兩項(xiàng)研究中，清掃后非前哨淋巴結(jié)（non-sentinel lymph node，NSLN）的陽(yáng)性率僅為12% ～ 18%［3-4］。此外，在MSLT-1近期發(fā)表的SLN微轉(zhuǎn)移負(fù)荷與預(yù)后的拓展分析中也證實(shí)，NSLN的狀態(tài)并非影響復(fù)發(fā)和生存的獨(dú)立預(yù)后因素［9］。但在復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院的研究中卻得出不一樣的結(jié)果，以肢端型為優(yōu)勢(shì)亞群的中國(guó)黑色素瘤患者，SLNB后NSLN的陽(yáng)性率達(dá)到30%，與SLN的陽(yáng)性率類似，顯著高于MSTL-Ⅱ和DeCOG-SLT研究的結(jié)果。而在其單中心回顧性分析中也發(fā)現(xiàn)，NSLN的狀態(tài)仍是影響中國(guó)皮膚和肢端黑色素瘤預(yù)后的獨(dú)立因素［10］。但是，在近5年的生存分析中，CLND并沒有為SLN陽(yáng)性的患者帶來無(wú)復(fù)發(fā)生存（recurrence-free survival，RFS）的獲益。這些差異在一定程度上仍受限于回顧性研究數(shù)據(jù)的質(zhì)量和患者輔助治療的異質(zhì)性，因此亟待設(shè)計(jì)良好的前瞻性對(duì)照研究進(jìn)一步解答。

目前，在缺乏高質(zhì)量證據(jù)的情況下，是否對(duì)SLN陽(yáng)性的肢端型患者進(jìn)行CLND，筆者建議從以下幾方面進(jìn)行考量。首先，根據(jù)原發(fā)灶的評(píng)估。原發(fā)灶浸潤(rùn)越深，存在潰瘍或脈管內(nèi)瘤細(xì)胞的患者NSLN陽(yáng)性的風(fēng)險(xiǎn)也可能更高，這部分患者獲益于即刻CLND的可能性也越大，應(yīng)盡量推薦患者進(jìn)行CLND。其次，根據(jù)輔助治療的類型：相對(duì)而言，BRAF/MEK雙靶抑制劑輔助治療具有較好的近期和區(qū)域復(fù)發(fā)控制率，不進(jìn)行CLND相對(duì)安全［10］；而接受程序性死亡［蛋白］-1（programmed death-1，PD-1）單抗免疫輔助治療的患者，由于原發(fā)耐藥比例高，可能面臨更高的局部復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，即刻CLND可能更有幫助［11］。再次，根據(jù)患者治療和隨訪的依從性：若患者選擇不進(jìn)行清掃，則術(shù)后每3～6個(gè)月的密切跟蹤隨訪是必不可少的。在臨床研究中，不行CLND不代表“放任自流”，只有更為周全的隨訪復(fù)查，才能做到對(duì)早期復(fù)發(fā)的及時(shí)診斷和干 預(yù)。

最后，CLND是否會(huì)影響患者接受輔助免疫治療的效果？免疫治療藥物通過活化淋巴細(xì)胞功能產(chǎn)生抗腫瘤作用，區(qū)域淋巴結(jié)是重要的外周淋巴細(xì)胞庫(kù)，而CLND手術(shù)將淋巴結(jié)廣泛切除，是否會(huì)減弱免疫治療的效果？到目前為止，還沒有高質(zhì)量的臨床證據(jù)能解答該疑問。僅從Checkmate 915（SLN陽(yáng)性不強(qiáng)求CLND）和Checkmate 238（SLN陽(yáng)性必須接受CLND）兩項(xiàng)輔助治療研究中的nivolumab單藥組來看，兩者2年RFS沒有明顯差異（64.7%vs67.0%）［12-13］。

未來對(duì)于無(wú)臨床轉(zhuǎn)移證據(jù)的早期黑色素瘤，區(qū)域淋巴結(jié)處理的方法可能要根據(jù)原發(fā)灶的危險(xiǎn)因素來決定。對(duì)于原發(fā)灶浸潤(rùn)深度較淺的（1 ～ 2 mm）、無(wú)潰瘍的患者，SLN微轉(zhuǎn)移的狀態(tài)是決定預(yù)后最重要的因素。近期發(fā)表的MSLT-I研究［14］中SLN微轉(zhuǎn)移負(fù)荷對(duì)預(yù)后影響再評(píng)價(jià)的文獻(xiàn)，以及另一篇針對(duì)SLN微轉(zhuǎn)移直徑對(duì)于ⅢA期黑色素瘤預(yù)后影響的全球多中心回顧性研究［15］都提示我們，對(duì)于這部分極早期的患者，還需要從SLN微轉(zhuǎn)移的負(fù)荷入手，更精準(zhǔn)地去區(qū)分這些患者的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，有助于更好地制定臨床決策，包括是否進(jìn)行清掃手術(shù)及即刻的輔助治療［14-15］。而對(duì)于原發(fā)灶浸潤(rùn)較深或已經(jīng)存在潰瘍的患者，在AJCC第8版分期系統(tǒng)中也可以看出，淋巴結(jié)是微轉(zhuǎn)移還是宏轉(zhuǎn)移并不影響他們Ⅲ期亞組的劃分［16］。因此對(duì)這部分患者，我們需要進(jìn)行SLNB來確定其Ⅲ期的狀態(tài)，但后續(xù)決策的重點(diǎn)并非糾結(jié)于是否行CLND，而應(yīng)盡快開始系統(tǒng)治療。因?yàn)闊o(wú)論是否接受CLND，患者所面臨的主要的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)都在于遠(yuǎn)處臟器的轉(zhuǎn)移。如何尋找更有效的生物標(biāo)志物來監(jiān)測(cè)藥物療效及早期復(fù)發(fā)才是值得臨床思考的問題。

2 Ⅲ期惡性黑色素瘤術(shù)后輔助治療的現(xiàn)狀

輔助治療指的是外科手術(shù)后的補(bǔ)充治療，目的是降低患者復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)。對(duì)于高危（ⅡB ～ ⅢA期）及極高危（ⅢB ～ Ⅳ期）患者，推薦進(jìn)行術(shù)后輔助治療以改善生存［17-18］。

2.1 臨床常用的術(shù)后輔助治療

2.1.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

目前在國(guó)內(nèi)外指南中推薦的免疫檢查點(diǎn)藥物主要包括：伊匹木單抗（ipilimumab）、納武單抗（nivolumab）和帕博利珠單抗（pembrolizumab）。

Ipilimumab是一種阻斷免疫檢查點(diǎn)受體 CT LA-4功能的單抗，臨床研究顯示可顯著改善無(wú)法切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和OS，該藥最初于2011年獲美國(guó)食品藥品管理局（Food And Drug Administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)用于轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者，2015年10月獲準(zhǔn)用于Ⅲ期患者術(shù)后輔助治療。Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（NCT00636168）［19］發(fā)現(xiàn)Ⅲ期皮膚型完全切除術(shù)后患者中，ipilimumab治療可以提高患者的5年OS率（65.4%，安慰劑組為54.4%）。但同時(shí)，3/4級(jí)免疫相關(guān)的不良事件（immune-related adverse event，irAE）發(fā)生率高達(dá)41.6%，52.0%的患者因此中斷治療，5例患者（1.1%）死亡。在中國(guó)，由于藥物可及性及不良事件發(fā)生率等原因，ipilimumab目前在黑色素瘤輔助治療中應(yīng)用較少。

抗PD-1單抗可干擾 T 細(xì)胞表面受體PD-1與配體結(jié)合，從而增強(qiáng) T 細(xì)胞活化， 已成為針對(duì)晚期黑色素瘤重要的系統(tǒng)治療藥物之一。同樣也在輔助治療中開展了多項(xiàng)研究，其中包括2項(xiàng)Ⅲ期隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（CheckMate238、KEYNOTE-054），分別評(píng)估了兩種PD-1單抗（nivolumab和pembrolizumab）在黑色素瘤術(shù)后輔助治療中的療效和安全性［20-21］。CheckMate238研究對(duì)比了nivolumab（3 mg/kg）與ipilimumab（10 mg/kg）在ⅢB ～ Ⅳ期黑色素瘤術(shù)后鋪助治療中的應(yīng)用，總體人群12個(gè)月RFS率分別為70.5%和60.8%，5年RFS率分別為50.0%和39.0%，在ⅢB/C組人群中的5年RFS率分別為50.0%和40.0%（2021年SMR會(huì)議更新）。KEYNOTE-054研究納入完全切除的Ⅲ期患者，結(jié)果提示在42.3個(gè)月中位隨訪時(shí)間后，pembrolizumab組無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移生存率（distant metastasis-free survival，DMFS）高于安慰劑組（65.3%vs51.6%），RFS率為59.8%，較安慰劑組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低41.0%。

2.1.2 BRAF/MEK靶向抑制劑

對(duì)于攜帶BRAFV600突變的Ⅲ期患者，由于BRAF抑制劑單藥耐藥的問題，目前靶向藥選擇上主要以BRAF/MEK雙靶抑制劑聯(lián)合治療作為術(shù)后輔助治療的推薦。COMBI-AD臨床試驗(yàn)研究了BRAF抑制劑達(dá)拉非尼（dabrafenib）聯(lián)合MEK抑制劑曲美替尼（trametinib）用于BRAFV600突變的Ⅲ期黑色素瘤患者的術(shù)后輔助治療［22］，根據(jù)最新公布的5年隨訪數(shù)據(jù)［23］，dabrafenib聯(lián)合trametinib組RFS率為52%，而安慰劑組為36%，降低了49%的復(fù)發(fā)/死亡風(fēng)險(xiǎn)。

2.1.3 其他

在免疫治療和靶向治療藥物出現(xiàn)之前，大劑量干擾素（high dose interferon，HD IFN）α-2b是唯一經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于高危黑色素瘤的術(shù)后輔助治療藥物。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其能延長(zhǎng)PFS，但并未顯著改善OS［24-26］。HD IFNα-2b的高毒性限制了其臨床應(yīng)用［27］。此外，生物化療曾是手術(shù)切除后高危Ⅲ期患者的輔助治療方案選擇之一：主要證據(jù)來自SWOG S0008Ⅲ期隨機(jī)臨床試驗(yàn)，結(jié)果顯示，順鉑、長(zhǎng)春新堿、達(dá)卡巴嗪、白細(xì)胞介素（interleukin，IL）-2的IFNα-2b聯(lián)合治療提高了IFNα-2b單藥治療的RFS。除藥物治療外，淋巴結(jié)輔助放療也曾是Ⅲ期患者術(shù)后輔助治療的選擇之一，盡管可提高局部控制率，但未能改善PFS或OS，還可能增加不良反應(yīng)（水腫、皮膚、皮下組織纖維化、疼痛等），僅推薦用于以控制局部復(fù)發(fā)為首要目的的患者，或在無(wú)法進(jìn)行全身性輔助治療的患者中作為備選方案。受限于高毒性和（或）有限的療效，上述方法在臨床上的應(yīng)用已大為減少。

2.2 中國(guó)患者術(shù)后輔助治療數(shù)據(jù)

對(duì)于中國(guó)的黑色素瘤患者，肢端型和黏膜型是更常見的組織學(xué)類型，與以皮膚亞型為主要表現(xiàn)的高加索人種預(yù)后存在顯著差異，近年來隨著系統(tǒng)治療藥物使用經(jīng)驗(yàn)的增加，來自中國(guó)人群的相關(guān)研究數(shù)據(jù)也逐漸見諸報(bào)道。

北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院一項(xiàng)針對(duì)高危（ⅡB ～ ⅢC）術(shù)后肢端黑色素瘤的Ⅱ期臨床研究中，患者隨機(jī)接受HD IFNα-2b輔助治療4周（A組）和1年（B組）治療，兩組的中位RFS（median RFS，mRFS）存在顯著差異（17.9個(gè)月vs22.5個(gè)月），分層分析發(fā)現(xiàn)對(duì)于淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移數(shù)（n≥3）的患者，A組的mRFS明顯短于B組（3.3個(gè)月vs11.9個(gè)月，P= 0.004）。此研究結(jié)果表明，對(duì)中國(guó)肢端型患者，ⅢB ～ ⅢC或淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移≥3個(gè)的患者術(shù)后HD IFN輔助治療1年方案可能獲益，ⅢA期或耐受性欠佳患者亦可選擇4周方案。

近期還有一項(xiàng)單中心的回顧性研究結(jié)果顯示，pembrolizumab與HD IFNα-2b相比，并未在Ⅲ期術(shù)后輔助治療的RFS方面顯示出明顯的優(yōu)勢(shì)［28-29］。該隊(duì)列收集了來自于天津醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院、復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院、浙江省腫瘤醫(yī)院3個(gè)中心的150例Ⅲ期術(shù)后黑色素瘤患者，在整體隊(duì)列中，輔助治療的mRFS為18個(gè)月，12個(gè)月的RFS率為67.7%，24個(gè)月的RFS率為39.5%。在90例接受PD-1單抗治療的患者中，mRFS為16個(gè)月，12個(gè)月RFS率為69.5%，24個(gè)月RFS率為45.8%。在使用vemurafenib治療的30例患者中，mRFS為18個(gè)月，12個(gè)月的RFS率為62.8%，24個(gè)月的RFS率為35.9%。在BRAFV600E突變的患者中，使用PD-1單抗或vemurafenib作為輔助治療，其療效無(wú)顯著差異。尤其值得提出的是，該研究發(fā)現(xiàn)，無(wú)論是采用免疫輔助治療還是靶向輔助治療，中國(guó)患者的12個(gè)月RFS率與KEYNOTE-054、BRIM-8和COMBI-AD的臨床試驗(yàn)結(jié)果差距不大，但24個(gè)月時(shí)，中國(guó)患者的RFS率遠(yuǎn)低于國(guó)外患者臨床試驗(yàn)的結(jié)果。研究者推測(cè)這一現(xiàn)象可能是由于該研究納入的患者分期整體較晚（ⅢC ～ ⅢD期患者比例約為77.06%），也不能排除遺傳背景對(duì)治療效果的影響。

黏膜型黑色素瘤的生物學(xué)行為有別于皮膚亞型，更易侵及血管，復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移率高，術(shù)后輔助治療更為關(guān)鍵。2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)（American Society of Clinical Oncology，ASCO大會(huì)上一項(xiàng)國(guó)內(nèi)多中心、前瞻性、隨機(jī)對(duì)照Ⅲ期黏膜黑色素瘤輔助治療研究公布，204例患者按1∶1隨機(jī)接受HD IFNα-2b或輔助化療。研究結(jié)果顯示，IFN組mRFS時(shí)間為9.47個(gè)月，化療組為15.53個(gè)月，化療組復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低44%（P＜0.001）。研究結(jié)果提示對(duì)中國(guó)黏膜型黑色素瘤患者，輔助化療優(yōu)于輔助IFN治療。2022年，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)也公布了特瑞普利單抗（toripalimab）對(duì)比HD IFN在黏膜黑色素瘤術(shù)后輔助治療中的效果［30］：在中位隨訪26.3個(gè)月后，toripalimab和HD IFN組的mRFS分別為13.6和13.9個(gè)月，兩組的DMFS和全因死亡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但HD IFN組的3級(jí)及以上不良反應(yīng)發(fā)生率顯著高于toripalimab（87.5%vs27.4%）

3 Ⅲ期黑色素瘤的新輔助治療

3.1 新輔助治療的產(chǎn)生背景和在黑色素瘤中的早期探索

新輔助治療是指在根治性手術(shù)前給予系統(tǒng)治療的方法，包括化療、生物治療、放療等手段，早期已經(jīng)成熟地應(yīng)用于乳腺癌、成骨肉瘤、喉鱗癌等瘤種的治療［31］。在黑色素瘤中，在免疫檢查點(diǎn)抑制劑和靶向藥物之前，一些生物化學(xué)治療藥物也曾被用于新輔助治療的早期探索，Buzaid等［32］及Lewis等［33］先后報(bào)告了新輔助生物化學(xué)藥物在Ⅲ期黑色素瘤中的療效，選取藥物組合為順鉑、長(zhǎng)春新堿、達(dá)卡巴嗪、IL-2和IFNα，在可進(jìn)行病理學(xué)評(píng)估的患者中，達(dá)到病理學(xué)完全緩解（pathological complete response，pCR）的患者分別為6.5%和26.0%；但由于毒性較強(qiáng)，大部分患者經(jīng)歷了停藥/減量。另外一項(xiàng)臨床試驗(yàn)［34］使用HD IFN α-2b（20 MU/m2，5天/周）在ⅢB ～ C皮膚型黑色素瘤患者進(jìn)行新輔助治療，結(jié)果顯示，總體pCR率為15%，但在25%的患者中出現(xiàn)了3/4級(jí)的治療相關(guān)不良反應(yīng)。由于較強(qiáng)的毒性反應(yīng)和相對(duì)有限的臨床獲益，生物化學(xué)治療藥物在黑色素瘤的新輔助治療中未能得到廣泛的應(yīng)用。

3.2 新輔助治療在Ⅲ期黑色素瘤中的研究進(jìn)展

3.2.1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑

免疫檢查點(diǎn)抑制劑在高危晚期黑色素瘤中比較成熟的療效和安全性數(shù)據(jù)主要來自三個(gè)重要的臨床試驗(yàn)結(jié)果：NCT02437279（OpACIN）、NCT02977052（OpACIN-neo）和NCT02519322。

OpACIN研究［35］在20例ⅢB ～ ⅢC患者中比較了ipilimumab 3 mg/kg聯(lián)合nivolumab 1 mg/kg用于新輔助和輔助治療的差異。新輔助治療組的復(fù)發(fā)例數(shù)少于輔助治療組（2例vs4例）。新輔助治療組的病理學(xué)緩解率達(dá)78%（7/9），并且這7例患者在經(jīng)過25.6個(gè)月的中位隨訪期后無(wú)一例復(fù)發(fā)，所有的新輔助治療組患者都在預(yù)先計(jì)劃的時(shí)間點(diǎn)接受了CLND治療，沒有發(fā)生免疫治療導(dǎo)致的影響手術(shù)的相關(guān)不良事件。但該方案顯示出了較高的毒性，兩組均有9例的患者經(jīng)歷了至少一種3/4級(jí)不良反應(yīng)，導(dǎo)致18例患者治療中斷。

針對(duì)OpACIN研究中治療方案的高毒性，隨后的OpACIN-neo研究［36］探索了不同的藥物劑量組合，將89例符合條件的Ⅲ期黑色素瘤患者隨機(jī)分為3組進(jìn)行新輔助治療：A組，兩個(gè)療程ipilimumab 3 mg/kg聯(lián)合nivolumab 1 mg/kg，每3周1次；B組，兩個(gè)療程ipilimumab 1 mg/kg聯(lián)合nivolumab 3 mg/kg，每3周1次；C組，兩個(gè)療程ipilimumab 3 mg/kg，每3周1次，隨后兩個(gè)療程nivolumab 3 mg/kg，每2周1次。3組的病理學(xué)緩解率分別為80%、77%和65%；影像學(xué)緩解率分別為63%、57%和35%。3/4級(jí)irAE發(fā)生率分別為40%、20%和50%；手術(shù)相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率分別為76%、63%和49%。綜合療效和安全性數(shù)據(jù)，應(yīng)以B組方案為最優(yōu)。

緊接著，在OpACIN-neo的PRADO擴(kuò)展隊(duì)列中［37］，研究者對(duì)接受了6周新輔助治療（ipilimumab 1 mg/kg聯(lián)合nivolumab 3 mg/kg）的患者根據(jù)病理學(xué)緩解情況進(jìn)行分組，對(duì)于獲得主要病理學(xué)緩解（殘留腫瘤細(xì)胞≤10%）的患者，不進(jìn)行淋巴結(jié)清掃和輔助治療；部分病理學(xué)緩解（殘留腫瘤細(xì)胞＞10至≤50%）的患者只接受淋巴結(jié)清掃；而無(wú)病理學(xué)緩解（殘留腫瘤細(xì)胞＞50%）的患者接受淋巴結(jié)清掃和輔助治療（nivolumab每4周1次或BRAF陽(yáng)性患者使用dabrafenib聯(lián)合trametinib雙靶向治療藥物方案）±同步放療。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，24個(gè)月的RFS和DMFS在MPR患者中為93%和98%，在pPR患者中為64%和64%，而在pNR患者中為71%和76%。前12周內(nèi)觀察到的3/4級(jí)不良事件（adverse event，A E）的發(fā)生率為2 2%，并且由于絕大多數(shù)（59/60）的MPR患者未接受淋巴結(jié)清掃手術(shù)，顯著降低了手術(shù)并發(fā)癥的發(fā)生率，顯著提高了患者的生活質(zhì)量。

NCT02519322臨床試驗(yàn)則研究了在可切除的Ⅲ期或Ⅳ期寡轉(zhuǎn)移患者中使用nivolumab單用方案、nivolumab + ipilimumab聯(lián)合方案、nivolumab + relatlimab聯(lián)合方案的新輔助治療和輔助治療的效果；23例患者隨機(jī)分組后分別接受了nivolumab（最多4個(gè)療程）或nivolumab + ipilimumab聯(lián)合治療（最多3個(gè)療程），聯(lián)用組的ORR和pCR率為73%和45%，均高于nivolumab單用組（25%和25%）［38］，但治療相關(guān)的3級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率也明顯較高（73%vs8%）；30例患者術(shù)前接受2個(gè)療程nivolumab 480 mg + relatlimab 160 mg，每4周1次的聯(lián)合方案 + 術(shù)后10次聯(lián)合輔助治療［39］，總體病理學(xué)緩解率達(dá)到70%，其中pCR為57%，所有達(dá)到病理學(xué)緩解的患者1年和2年的RFS率分別高達(dá)100%和92%，并且在新輔助治療階段未觀察到3/4級(jí)irAE。

針對(duì)中國(guó)患者常見的黏膜和肢端亞型，在2022年的歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)（European Society for Medical Oncology，ESMO）會(huì)議上，北京大學(xué)腫瘤醫(yī)院團(tuán)隊(duì)公布了兩項(xiàng)重要的新輔助治療臨床試驗(yàn)結(jié)果：其中一項(xiàng)研究納入30例可切除的ⅢB ～ ⅣM1a期中國(guó)肢端黑色素瘤患者［40］，所有患者接受術(shù)前溶瘤病毒OrienX010特瑞普利單抗12周的聯(lián)合治療，術(shù)后繼續(xù)使用特瑞普利單抗1年，總病理學(xué)緩解率達(dá)77.8%，影像學(xué)客觀緩解率為36.7%；93.3%的患者發(fā)生1 ～ 2級(jí)不良反應(yīng)，無(wú)3級(jí)及以上不良反應(yīng)報(bào)道；第二項(xiàng)研究納入24例可切除的黏膜黑素瘤患者［41］，術(shù)前接受toripalimab 3 mg/kg每2周1次聯(lián)合5 mg 阿昔替尼2次/日連續(xù)8周的治療，術(shù)后繼續(xù)使用toripalimab 3 mg/kg每2周1次，為期52周，該方案mRFS為11.1個(gè)月，在1.7年的隨訪期后，有23例患者出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，3 ～ 4級(jí)不良反應(yīng)發(fā)生率為20.7%，總體來看，黏膜亞型患者的新輔助治療仍未能取得令人滿意的效果，需要進(jìn)一步探索。

3.2.2 BRAF/MEK靶向抑制劑

首個(gè)BRAF/MEK雙靶向抑制劑在可切除的高危黑色素瘤中隨機(jī)2期研究［42］結(jié)果由美國(guó)MD Anderson癌癥中心報(bào)道，總數(shù)21例的臨床Ⅲ期或Ⅳ期寡轉(zhuǎn)移患者按1∶2的比例隨機(jī)分配到標(biāo)準(zhǔn)治療組和dabrafenib聯(lián)合trametinib新輔助治療組，該組患者術(shù)前接受8周的雙靶向藥物口服治療，術(shù)后1周開始44周的雙靶向藥物輔助治療，共52周；在中位隨訪18.6個(gè)月后，新輔助治療組中無(wú)疾病進(jìn)展的患者占71%（10/14），而在對(duì)照組中，7例患者全部進(jìn)展；新輔助治療組患者的中位無(wú)事件生存期（event-free survival，EFS）顯著長(zhǎng)于對(duì)照組（19.7個(gè)月vs2.9個(gè)月，HR = 0.016，P＜0.001）。

隨后來自澳大利亞黑色素瘤研究所（Melanoma Institute Australia，MIA）的Long等［43］報(bào)道了雙靶向治療藥物在可切除的ⅢB ～ C期患者中的新輔助治療臨床試驗(yàn)結(jié)果（NeoCombi），研究共納入35例符合條件的患者，術(shù)前均接受12周的dabrafenib聯(lián)合trametinib治療；術(shù)后繼續(xù)接受該方案進(jìn)行40周的輔助治療。行切除手術(shù)時(shí)，有16例患者（46%）達(dá)到了實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)（Response Evaluation Criteria in Solid Tumors，RECIST）的完全緩解，14例（40%）達(dá)到部分緩解；在手術(shù)切除病灶后，所有患者都達(dá)到了病理學(xué)緩解，其中17例（49%）達(dá)到了pCR，3 ～ 4級(jí)AE發(fā)生率為29%，無(wú)治療相關(guān)的不良反應(yīng)報(bào)道。但值得注意的是，在數(shù)據(jù)截止時(shí)，在未達(dá)到pCR的患者中，有12例（67%）出現(xiàn)了復(fù)發(fā)，而在達(dá)到pCR的患者中也高達(dá)47%，因此，雙靶向治療藥物新輔助治療是否需要更長(zhǎng)的療程以降低復(fù)發(fā)率？雙靶向治療藥物新輔助治療的病理學(xué)緩解是否能轉(zhuǎn)化為遠(yuǎn)期生存獲益？這些問題仍亟待高質(zhì)量的臨床試驗(yàn)予以回答。

3.2.3 正在進(jìn)行的新輔助治療臨床試驗(yàn)

除了上述已經(jīng)有比較成熟結(jié)果的研究，2022年的ESMO會(huì)議還有來自NeoPeLe（pembrolizumab + lenvatinib）、NeoTrio（PD-1單抗聯(lián)合BRAF靶向抑制劑治療BRAF突變Ⅲ期患者）、SWOG S1801（pembrolizumab輔助治療對(duì)比新輔助治療）等臨床試驗(yàn)的階段性研究結(jié)果報(bào)道，NeoPeLe隊(duì)列的總病理學(xué)緩解率分別為75%，NeoTrio隊(duì)列中以靶向聯(lián)合PD-1組總病理學(xué)緩解率最高，為80%。SWOG S1801公布新輔助治療組和輔助治療組的2年EFS分別為72%和49%，此研究由于隨訪時(shí)間較短，目前以2年EFS作為評(píng)價(jià)終點(diǎn)說服力有限。此外，仍有一些新輔助治療臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中（表1）。

表1 正在進(jìn)行的Ⅲ期惡性黑色素瘤新輔助治療研究匯總Tab.1 On-going stage Ⅲ neoadjuvant therapy clinical trials

續(xù)表1

續(xù)表1

續(xù)表1

3.3 INMC對(duì)于新輔助治療的建議

自2014年后，黑色素瘤新輔助治療進(jìn)入了蓬勃發(fā)展的階段，為了提高臨床試驗(yàn)的質(zhì)量，更好地分析和組織研究數(shù)據(jù)，國(guó)際黑色素瘤新輔助治療聯(lián)盟（International Neoadjuvant Melanoma Consortium，INMC）應(yīng)運(yùn)而生，成員包括了醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)、外科腫瘤學(xué)、病理學(xué)、放射腫瘤學(xué)、放射學(xué)和轉(zhuǎn)化研究等領(lǐng)域的專家，并提出了對(duì)于黑色素瘤新輔助治療臨床試驗(yàn)和實(shí)踐的一些共識(shí)和建議［44］。

3.3.1 患者選擇

INMC建議將入組人群限制在可手術(shù)切除的ⅢB、ⅢC和ⅢD（AJCC第8版）［16］的黑色素瘤患者，并由外科、腫瘤科和放射科醫(yī)師組成的多學(xué)科小組確定。同時(shí)必須向患者詳細(xì)解釋新輔助治療的臨床試驗(yàn)性質(zhì)，告知該方法可能存在的高風(fēng)險(xiǎn)；還應(yīng)考慮患者既往輔助治療的效果，因?yàn)樗赡軙?huì)影響對(duì)新輔助治療的晚期反應(yīng)?？梢钥紤]謹(jǐn)慎納入可切除的轉(zhuǎn)移或寡轉(zhuǎn)移Ⅳ期和臨界可切除的患者，最好作為獨(dú)立的一組隊(duì)列進(jìn)行研 究。

3.3.2 新輔助治療和輔助治療的持續(xù)時(shí)間

新輔助治療給藥時(shí)間建議為術(shù)前治療6 ～ 8周。隨著新方法的發(fā)展，也可以考慮更長(zhǎng)的治療時(shí)長(zhǎng); 但是，遵循此建議的標(biāo)準(zhǔn)將提高臨床試驗(yàn)的同質(zhì)性并有利于后續(xù)的臨床試驗(yàn)結(jié)果間進(jìn)行比較；臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)還應(yīng)包括術(shù)后輔助治療階段，使全身系統(tǒng)治療的時(shí)間達(dá)到1年。

3.3.3 研究終點(diǎn)

安全性終點(diǎn)：包括藥物毒性、手術(shù)延遲的原因和時(shí)間、手術(shù)并發(fā)癥以及可能的原因分析。還應(yīng)記錄需要類固醇、其他免疫抑制藥物或其他支持性藥物的患者比例、劑量和使用時(shí)間；此外生活質(zhì)量評(píng)價(jià)也可以作為次要終點(diǎn)納入新輔助治療臨床試驗(yàn)，以便更好地了解治療引起的毒性作用對(duì)長(zhǎng)期生活質(zhì)量的影響。

放射學(xué)終點(diǎn)：建議采用RECIST 1.1療效評(píng)價(jià)指標(biāo)。

病理學(xué)終點(diǎn)：應(yīng)遵循病理緩解報(bào)告的標(biāo)準(zhǔn)化定義。pCR指無(wú)腫瘤細(xì)胞殘留，近病理學(xué)完全緩解（near-pCR，npCR）或主要病理學(xué)緩解（major-pCR，mpCR）指≤10%的腫瘤細(xì)胞殘留。病理學(xué)部分緩解（pathological partial response，pPR）指≤50%的腫瘤灶有腫瘤細(xì)胞殘留。病理學(xué)無(wú)緩解（pathological no response，pNR）指＞50%的腫瘤灶有腫瘤細(xì)胞殘留。

生存終點(diǎn)：關(guān)鍵終點(diǎn)應(yīng)包括1、2、3年RFS率，EFS率，DMFS，OS率以及黑色素瘤特異性生存率。

3.3.4 統(tǒng)計(jì)方法

按臨床分期進(jìn)行分層的隨機(jī)分組，并定義明確的臨床終點(diǎn)。

3.3.5 其他考慮因素

臨床數(shù)據(jù)的采集：嚴(yán)格記錄圍手術(shù)期發(fā)病率和切除手術(shù)的難度。

生物樣本的收集：在基線、治療早期、手術(shù)切除和復(fù)發(fā)時(shí)動(dòng)態(tài)收集腫瘤組織樣本，并同時(shí)收集血液樣本（除外周血細(xì)胞檢測(cè)外，還可以考慮例如細(xì)胞因子和腸道微生物組學(xué)的檢測(cè)）。

3.4 新輔助治療面臨的問題

雖然新輔助治療在Ⅲ期黑色素瘤中的研究結(jié)果振奮人心，但其潛在的風(fēng)險(xiǎn)仍不容忽視［45］，最大的擔(dān)憂來自腫瘤在新輔助治療期間可能會(huì)出現(xiàn)的進(jìn)展，增加后期手術(shù)的難度（甚至無(wú)法手術(shù)）和術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)；不同的新輔助治療方法可能導(dǎo)致相應(yīng)的不良事件發(fā)生率增加；過度治療的風(fēng)險(xiǎn)：有50%的Ⅲ期黑色素瘤患者，其實(shí)僅靠手術(shù)治療即可治愈；此外，接受新輔助治療后切除的病灶中腫瘤組織出現(xiàn)消退，難以識(shí)別，失去對(duì)某些潛在預(yù)后因素的評(píng)估機(jī)會(huì)；新輔助治療的藥物毒性可能會(huì)推遲預(yù)先計(jì)劃的手術(shù)時(shí)間或?qū)е滦g(shù)后傷口延遲愈合。同時(shí)，還應(yīng)注意，目前大部分的新輔助治療數(shù)據(jù)來自于以皮膚亞型為主的西方人群，是否能在中國(guó)人群中得到相似的結(jié)果尚未可知。但也應(yīng)該看到，總體而言，在嚴(yán)密監(jiān)測(cè)和合理設(shè)計(jì)的臨床試驗(yàn)中，新輔助治療的安全性仍然較高，并且根據(jù)目前有限但令人欣喜的病理學(xué)緩解數(shù)據(jù)和患者抗腫瘤免疫活性指標(biāo)的研究結(jié)果，新輔助治療很可能給患者帶來比傳統(tǒng)的術(shù)后輔助治療更好的生存獲益。

4 結(jié)論與展望

Ⅲ期黑色素瘤的治療已經(jīng)從過去以手術(shù)治療為主的時(shí)代發(fā)展到了手術(shù)聯(lián)合系統(tǒng)治療的階段。目前來看，SLNB手術(shù)對(duì)于這部分患者的正確分期仍然至關(guān)重要，也是決定輔助治療方法的關(guān)鍵因素之一。而對(duì)于SLNB陽(yáng)性的患者進(jìn)行即刻的CLND手術(shù)這一策略，目前在國(guó)外以皮膚亞型為主的人群中已經(jīng)證實(shí)并不能對(duì)遠(yuǎn)期的生存帶來明顯獲益，而對(duì)于中國(guó)以肢端亞型為主的患者人群，還需要更大樣本量的隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)（randomized control trial，RCT）進(jìn)一步明確。在術(shù)后輔助治療的選擇方面，對(duì)于BRAF野生型的患者，從療效、安全性和藥物可及性的角度，優(yōu)先選擇PD-1單抗治療；而對(duì)于攜帶BRAFV600突變的患者，PD-1單抗或dabrafenib聯(lián)合trametinib都可以作為術(shù)后輔助治療的選擇，基于從晚期患者中觀察到的數(shù)據(jù)，選擇PD-1單抗作為一線治療或許在Ⅲ期患者中可獲得更加長(zhǎng)期的生存收益。同時(shí)，令人欣喜的是，無(wú)論是系統(tǒng)靶向治療或者免疫治療藥物在近年來陸續(xù)公布的新輔助治療Ⅱ期臨床試驗(yàn)結(jié)果都呈現(xiàn)出了極佳的前景。目前，新輔助治療方法的探索仍在不斷發(fā)展，或?qū)棰笃诤谏亓龅膰中g(shù)期治療帶來革命性的突破。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。