臧金惠 鄭禕婧 鄭元義

神經(jīng)調(diào)控是通過植入性或非植入性技術，使用物理（電、磁、光、聲）或化學方法對特定神經(jīng)元的興奮性和神經(jīng)回路的傳導進行定向調(diào)控［1］。在許多中樞神經(jīng)疾病中，神經(jīng)環(huán)路的功能障礙導致了認知、感覺或運動功能受損，對其中的關鍵節(jié)點進行神經(jīng)調(diào)控是中樞神經(jīng)疾病治療的一種新策略［2］。與侵入性神經(jīng)調(diào)控（如深部腦刺激、硬膜外刺激）相比，非侵入性神經(jīng)調(diào)控無需通過神經(jīng)外科手術植入電極，無創(chuàng)傷，可重復治療。目前可用的非侵入性腦神經(jīng)調(diào)控方法包括經(jīng)顱磁刺激、經(jīng)顱電刺激和經(jīng)顱超聲刺激等。聚焦超聲是指通過聚焦式換能器后作用范圍較為集中的超聲，根據(jù)強度可分為高強度聚焦超聲、中強度聚焦超聲和低強度聚焦超聲［3］，其中經(jīng)顱低強度聚焦超聲強度等于或低于美國食品藥品監(jiān)督管理局規(guī)定的頭部診斷超聲強度，即空間峰值平均脈沖聲強（spatial peak-pulse average intensity，Isppa）≤190 W/cm2，空間峰值平均時間聲強（spatial peak-temporal average intensity，Ispta）≤720 mW/cm2［4-5］，研究［6］證實低強度聚焦超聲主要通過機械效應和空化效應調(diào)控神經(jīng)元的活動，而非熱效應，不會造成細胞和組織損傷。隨著多元件換能器和相控陣技術的發(fā)展，經(jīng)顱聚焦超聲可在不開顱的情況下穿過顱骨聚焦在深部腦區(qū)并定位于毫米級區(qū)域［7-8］，而經(jīng)顱磁刺激和經(jīng)顱電刺激目前在穿透能力和空間分辨率上尚未能實現(xiàn)深部腦區(qū)精準定位［9］，故經(jīng)顱聚焦超聲在人腦功能研究和疾病治療中均具有較大的優(yōu)勢。近年來，超聲與神經(jīng)學科交叉學科的進步突破了低強度聚焦超聲在中樞神經(jīng)調(diào)控領域的限制，經(jīng)顱低強度聚焦超聲用于神經(jīng)調(diào)控的臨床試驗和基礎研究逐漸增多。研究［10］顯示，其在治療神經(jīng)回路的功能障礙相關疾病中展現(xiàn)出一定效果，甚至可用于腦外傷患者意識狀態(tài)的恢復。本文以特發(fā)性震顫、帕金森病、阿爾茨海默病及抑郁癥為例，簡要綜述經(jīng)顱低強度聚焦超聲在中樞神經(jīng)調(diào)控中的研究進展。

一、經(jīng)顱低強度聚焦超聲在特發(fā)性震顫中的研究進展

特發(fā)性震顫是一種常見的運動障礙性疾病，臨床癥狀以雙上肢的動作性震顫為特點，可伴有下肢、頭部、口面部或聲音震顫，在人群中的患病率約為1%［11］。2021年2月3日，磁共振引導聚焦超聲治療特發(fā)性震顫和以震顫為主型帕金森病獲得中國國家藥品監(jiān)督管理局的上市批準，由于僅能應用于單側(cè)，且為永久性消融腦組織，對定位要求極高，可能產(chǎn)生不規(guī)則形狀的腦組織破壞灶，影響精確度和療效，導致潛在的不良反應，具有一定局限性，因此科研人員將研究方向轉(zhuǎn)向了安全性更高的經(jīng)顱低強度聚焦超聲，Sharabi等［12］首次證明了經(jīng)顱低強度聚焦超聲（Isppa=27.2 W/cm2）抑制駱駝蓬堿誘導的特發(fā)性震顫大鼠震顫癥狀的可行性，超聲刺激大鼠的下橄欖核后其震顫頻率顯著降低，其中一半的動物震顫完全消失，且治療后MRI未檢測到大腦神經(jīng)損傷的跡象。Kim等［13］研究顯示，經(jīng)脊柱低強度聚焦超聲（Isppa=9.9～76.0 W/cm2，Ispta=4.95～38.00 W/cm2）在不影響上行感覺通路的情況下，選擇性調(diào)節(jié)下行運動通路，也可抑制特發(fā)性震顫小鼠的震顫癥狀，但其具體調(diào)控機制仍不清楚。

二、經(jīng)顱低強度聚焦超聲在帕金森病中的研究進展

帕金森病是一種常見的中老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，60歲以上人群患病率為1%，80歲以上患病率超過4%［14］。其發(fā)病機制為多巴胺能神經(jīng)變性導致丘腦底核和蒼白球內(nèi)側(cè)部神經(jīng)元放電增加，從而使得丘腦過抑制，皮質(zhì)運動系統(tǒng)活動減少，進而出現(xiàn)帕金森病。隨著疾病的進展，許多患者藥物治療效果減弱，甚至產(chǎn)生藥物相關的副作用。目前雙側(cè)丘腦底核和蒼白球內(nèi)側(cè)部深部電刺激已用于帕金森病的臨床治療，有2項經(jīng)顱低強度聚焦超聲治療帕金森病的臨床試驗正在進行（NCT04250376，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04250376和NCT05475340，https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05475340）。Wang等［15］應用低強度聚焦超聲（Isppa=5.1 W/cm2）作用于1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氫吡啶（1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine，MPTP）誘導的帕金森病小鼠丘腦底核并記錄刺激前后運動皮層的局部場電位，證明了超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)可顯著降低小鼠運動皮層帕金森病相關神經(jīng)電活動。Zhou等［16-17］應用低頻低強度脈沖超聲（穿過顱骨后Isppa=0.76 W/cm2）作用于經(jīng)MPTP誘導的帕金森病小鼠運動皮層、丘腦底核或蒼白球，研究表明連續(xù)超聲刺激可改善其運動癥狀，增強紋狀體中總超氧化物岐化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的活性，阻斷線粒體釋放細胞色素C，保護多巴胺能神經(jīng)元。Xu等［18］應用低強度連續(xù)超聲（Ispta=0.1～0.3 W/cm2，1 MHz）刺激體外培養(yǎng)的分化腎上腺嗜鉻細胞瘤（PC12）細胞，發(fā)現(xiàn)該方法可顯著提高細胞膜通透性，增加多巴胺的釋放；在此基礎上將MPTP誘導的帕金森病小鼠按照不同超聲強度（0.1～0.3 W/cm2）、作用時長（5～15 min/d）、持續(xù)天數(shù)（1～10 d）分為9組，其中以0.3 W/cm2超聲強度處理10 d（5 min/d）的效果最佳，其大腦紋狀體多巴胺恢復至健康小鼠的81.07%，行為學實驗的表現(xiàn)與健康小鼠無明顯差異，且多巴胺能神經(jīng)元數(shù)量較未治療的帕金森病小鼠也顯著增加，表明經(jīng)顱聚焦超聲可能是通過刺激紋狀體多巴胺釋放，保護神經(jīng)元來改善帕金森病癥狀。

三、經(jīng)顱低強度聚焦超聲在阿爾茨海默病中的研究進展

阿爾茨海默病是一種以進行性癡呆為主要特征的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性變性疾病，主要的神經(jīng)病理學改變包括細胞外β-淀粉樣蛋白沉積，細胞內(nèi)微管相關蛋白tau蛋白過度磷酸化導致的神經(jīng)纖維纏結(jié)、神經(jīng)元丟失等［19］，但其病因和致病機制仍未闡明，目前尚缺乏有效延緩疾病進展的治療方法。Beisteiner等［20］應用單個超短脈沖低強度聚焦超聲（Ispta=0.1 W/cm2）作用于35例阿爾茨海默病患者初級感覺皮層，治療2周后，患者神經(jīng)心理學評分顯著改善且效果可持續(xù)3個月；功能性磁共振顯示治療后患者記憶網(wǎng)絡上調(diào)。Jeong等［21］應用低強度聚焦超聲（Isppa=0.5～3.0 W/cm2，Ispta=0.02～0.12 W/cm2）作用于4例阿爾茨海默病患者右側(cè)海馬，結(jié)果表明在不影響血腦屏障的情況下，低強度聚焦超聲可以提高顳葉、扣帶回和額葉皮質(zhì)的局部葡萄糖代謝率，改善患者一般認知功能、執(zhí)行功能和記憶力。此前Bobola等［22］證明中強度聚焦超聲（Isppa=190 W/cm2，Ispta=3 W/cm2）作用于阿爾茨海默病小鼠的海馬體，可激活與β-淀粉樣蛋白斑塊共定位的小膠質(zhì)細胞，從而減少β-淀粉樣蛋白的聚集，但目前尚缺乏經(jīng)顱低強度聚焦超聲對阿爾茨海默病治療機制的相關研究。

四、經(jīng)顱低強度聚焦超聲在抑郁癥中的研究進展

抑郁癥是現(xiàn)代社會中常見且反復發(fā)作的情緒障礙，2008年世界衛(wèi)生組織將重度抑郁癥列為全球第三大疾病負擔。目前抑郁癥的治療手段包括藥物治療、心理治療和腦刺激，但由于藥物的副作用和耐藥性等問題，臨床依然在尋求安全有效的腦刺激治療方法［23］。Sanguinetti等［24］應用經(jīng)顱低強度聚焦超聲（Isppa=54 W/cm2，Ispta=130 mW/cm2，500 kHz）刺激健康志愿者右側(cè)額下回，通過視覺模擬情緒量表評估及功能磁共振成像表明該強度的超聲刺激可以調(diào)節(jié)情緒相關神經(jīng)網(wǎng)絡電活動，誘導積極的情緒。Reznik等［25］研究表明，經(jīng)顱低強度聚焦超聲（Isppa=14 W/cm2，Ispta=71 mW/cm2）刺激輕、中度抑郁癥患者右側(cè)額顳區(qū)5 d后，經(jīng)多種評估量表（BDI-Ⅱ、OASIS、PSWQ、RRS）分析提示與未治療組患者相比，治療組抑郁癥患者的焦慮情緒得到了改善。Zhang等［26］將經(jīng)顱低強度聚焦超聲（Isppa=7.59 W/cm2）作用于抑郁癥大鼠（束縛應激模型）前邊緣皮層（15 min/d）2周，顯著上調(diào)了左側(cè)海馬體中腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的表達（P=0.009），且快感缺失癥狀得到改善。另一研究［27］進一步探究可能的機制發(fā)現(xiàn)，應用經(jīng)顱低強度聚焦超聲（Isppa=6.2 W/cm2，Ispta=0.248 W/cm2）刺激抑郁癥大鼠（慢性不可預測應激模型）腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層4周后，其抑郁樣行為得到逆轉(zhuǎn)，推測其潛在機制可能與腹內(nèi)側(cè)前額葉皮層中BDNF/ERK/mTORC1信號傳導增強有關。

五、總結(jié)與展望

總之，經(jīng)顱低強度聚焦超聲作為新興的非侵入性神經(jīng)調(diào)控技術，在動物實驗及臨床試驗中均已展現(xiàn)出對神經(jīng)及精神系統(tǒng)疾病的切實治療作用，且可與現(xiàn)代成像技術如功能性磁共振成像相結(jié)合，將作用靶點位置和治療效果等信息實時反饋。但其調(diào)控神經(jīng)回路的持續(xù)性和時效性尚有待研究，且需要在保證安全性的大前提下，擴大樣本量，根據(jù)不同神經(jīng)系統(tǒng)疾病的特點進一步優(yōu)化超聲工作參數(shù)，系統(tǒng)性地評估最佳治療持續(xù)時間和次數(shù)，確定各種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的治療靶點。此外，低強度聚焦超聲調(diào)控神經(jīng)活動的確切分子和細胞學機制尚未明確，需要通過基礎實驗探索闡明。相信隨著神經(jīng)醫(yī)學、生物工程的發(fā)展，低強度聚焦超聲神經(jīng)調(diào)節(jié)將在神經(jīng)系統(tǒng)和精神疾病的治療中能發(fā)揮更大的作用。