黃健星 林小群 黃潔馨

【摘要】 多巴反應(yīng)性肌張力不全（DRD）是一種常染色體顯性或隱性遺傳運(yùn)動(dòng)障礙疾病，病理特征為黑質(zhì)紋狀體多巴胺含量減少，主要表現(xiàn)為兒童期肌張力障礙， 小劑量左旋多巴可以改善癥狀。三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶1（GCH1）基因是其致病基因之一。該文報(bào)道1例GCH1基因突變所致的DRD患兒，其以步態(tài)異常為主訴，行走時(shí)出現(xiàn)肌張力不全姿勢(shì)，癥狀晨輕暮重，經(jīng)基因檢測(cè)證實(shí)其GCH1基因出現(xiàn)雜合性突變。接受小劑量左旋多巴治療后患兒神經(jīng)系統(tǒng)體征基本消失，于小兒神經(jīng)科門(mén)診隨診2年，運(yùn)動(dòng)功能良好。臨床上對(duì)于病因不明的肌張力障礙患兒， 需警惕DRD的可能， 盡早識(shí)別和治療可明顯改善預(yù)后，預(yù)防殘疾的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 多巴反應(yīng)性肌張力不全;三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶1基因;左旋多巴

Dopa-responsive dystonia induced by GCH1 gene mutation： a case report Wong Kin-Sing， Lam Sio-Kuan， Wong Kit-Hing.department of pediatrics， Kiang Wu Hospital， Macao Special Administrative Region， China

Corresponding author，Wong Kin-Sing，E-mail： star-wong311@hotmail.com

【Abstract】 Dopa-responsive dystonia（DRD） is an autosomal dominant or recessive dyskinesia， which is pathologically characterized with reduced amount of dopamine in the substantia nigra and striatum. DRD is mainly manifested with dystonian in early childhood. Low-dose levodopa can mitigate relevant symptoms. Guanosine triphosphate cyclohydrolase I （GCH1） gene is the pathogenic gene of DRD. In this article， 1 child diagnosed with DRD induced by GCH1 gene mutation was reported. Gait abnormality was the chief complaint. The child showed dystonic posture when walking. These symptoms were mitigated in the morning and aggravated during night. Gene detection confirmed the incidence of heterozygous mutation of GCH1 gene. The neurological symptoms of this child were basically cured after low-dose levodopa therapy. During 2-year follow-up at Department of Pediatric Neurology， motor function was restored to normal. In clinical practice， the possibility of DRD should be considered for pediatric dystonia with unknown causes. Prompt diagnosis and treatment can significantly improve clinical prognosis and prevent the incidence of disability.

【Key words】 Dopa-responsive dystonia; GCH1 gene; Levodopa

多巴反應(yīng)性肌張力不全（DRD， 又稱(chēng)Segawa病），屬于神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)病變， 是累及神經(jīng)系統(tǒng)的罕見(jiàn)疾病。兒童時(shí)期往往以步態(tài)異常為首發(fā)癥狀，給予小劑量左旋多巴癥狀可好轉(zhuǎn)。遺傳方式多為常染色體顯性遺傳，三磷酸鳥(niǎo)苷環(huán)化水解酶1（GCH1）基因是DRD的致病基因（GCH1基因突變也可以表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳），其他基因例如酪氨酸羥化酶 （TH）、 墨蝶呤還原酶（SPR）突變則表現(xiàn)為常染色體隱性遺傳。本文報(bào)道1例DRD，基因測(cè)序顯示其存在GCH1基因突變，具體如下。

病例資料

一、一般情況

患兒女，8歲4個(gè)月，因步態(tài)異常8月余于2019年7月30日入住澳門(mén)鏡湖醫(yī)院兒科?；純壕徛鸩?，無(wú)明顯誘因下于行走時(shí)出現(xiàn)肌張力不全姿勢(shì)，表現(xiàn)為右下肢屈曲內(nèi)翻，伴右上肢僵硬，晨輕暮重，經(jīng)晚上休息后早上好轉(zhuǎn)，無(wú)伴頭痛、抽搐?；純撼錾氛?，既往史無(wú)特殊， 自幼運(yùn)動(dòng)、語(yǔ)言發(fā)育正常，智力正常，學(xué)習(xí)成績(jī)可。其父親有輕微步態(tài)異常10余年，未予重視，此前未曾就診，其母親身體健康。

二、體格檢查、實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查

體格檢查：發(fā)育正常，無(wú)特殊面容及皮膚胎記，心、肺、腹無(wú)特殊，顱神經(jīng)檢查無(wú)特殊，四肢各關(guān)節(jié)未見(jiàn)畸形，脊柱未見(jiàn)異常，肌容積正常，四肢肌力Ⅴ級(jí)，四肢肌張力正常，生理反射正常，右側(cè)髁陣攣陽(yáng)性，病理反射未引出，腦膜刺激征陰性，共濟(jì)試驗(yàn)完成準(zhǔn)確。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：外周血常規(guī)正常，ESR不高，肝腎功能、心肌酶、電解質(zhì)及血?dú)夥治稣?，催乳素正常，銅藍(lán)蛋白正常，血氨、乳酸不高，RF、抗核抗體、抗雙鏈DNA及抗O均陰性，血串聯(lián)質(zhì)譜氨基酸及肉堿譜正常，尿氣相色譜有機(jī)酸正常。雙下肢立位X線(xiàn)片檢查未見(jiàn)異常。顱腦及脊髓MRI平掃及增強(qiáng)未見(jiàn)異常。上下肢神經(jīng)運(yùn)動(dòng)感覺(jué)傳導(dǎo)速度檢測(cè)正常。

三、診治經(jīng)過(guò)

根據(jù)患兒臨床表現(xiàn)高度懷疑DRD，予其小劑量左旋多巴作診斷性治療，劑量為40 mg/d[相當(dāng)于1.5 mg/（kg·d）]，治療1周后患兒癥狀好轉(zhuǎn)，2019年8月基因外顯子測(cè)序+Sanger測(cè)序提示GCH1基因雜合性剪接位點(diǎn)突變c.626 + 1G>T，其父親有同樣的突變而母親沒(méi)有，見(jiàn)圖1?；純涸\斷DRD明確，囑其長(zhǎng)期服用左旋多巴及在小兒神經(jīng)科門(mén)診接受長(zhǎng)期隨診，隨診2年余時(shí)其神經(jīng)系統(tǒng)體征基本消失，運(yùn)動(dòng)功能良好，病情穩(wěn)定。

討 論

DRD于1976年由Segawa首次描述，故又稱(chēng)為Segawa病[1]。其臨床表現(xiàn)多樣，主要表現(xiàn)為肌張力不全及帕金森樣癥狀，以晨輕暮重現(xiàn)象、小劑量多巴治療有顯著且持續(xù)的療效為特點(diǎn)[2]。文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)部分病例可出現(xiàn)不典型癥狀，例如新生兒期起病、嚴(yán)重運(yùn)動(dòng)障礙（吸吮、吞咽困難，嚴(yán)重肌張力低下，眼瞼下垂，抽搐，智能倒退，疲乏，激惹，反復(fù)體溫過(guò)低等），被稱(chēng)為DRD-plus[3]。本例DRD的診斷依據(jù)如下：①學(xué)齡期女性，緩慢起病;②行走時(shí)可見(jiàn)肌張力不全姿勢(shì)，晨輕暮重;③右側(cè)髁陣攣陽(yáng)性;④其父親有輕微步態(tài)異常;⑤小劑量左旋多巴治療有明顯效果;⑥患兒及其父親基因檢測(cè)結(jié)果均為GCH1 基因雜合性剪接位點(diǎn)突變 c.626 + 1G > T。

DRD的遺傳方式多為常染色體顯性遺傳或隱性遺傳， 隱性遺傳患者癥狀較顯性者嚴(yán)重。除了GCH1之外，其他基因如TH、SPR突變也可致DRD或DRD-plus[4-5]。相同的基因突變可有臨床表型異質(zhì)性，癥狀的嚴(yán)重程度與突變的數(shù)量、酶活性減少的程度有關(guān)。本例患兒GCH1基因突變 c.626 + 1G > T，為雜合性突變， 該基因?yàn)榧艚游稽c(diǎn)（+1）突變， 發(fā)生功能缺失， 是導(dǎo)致DRD的致病因素， 正常人攜帶頻率為0， 有權(quán)威的研究和數(shù)據(jù)庫(kù)支持該突變是致病的， 且多項(xiàng)計(jì)算機(jī)模擬計(jì)算預(yù)測(cè)此剪接位點(diǎn)突變?yōu)橛泻Φ挠绊懀?根據(jù)美國(guó)醫(yī)學(xué)遺傳學(xué)與基因組學(xué)學(xué)會(huì)指南，判定該突變位點(diǎn)為致病性突變（PSV1+PM2+PP5+PP3）。GCH1基因突變典型表現(xiàn)為年輕患者、以下肢肌張力不全為首發(fā)癥狀、無(wú)明顯認(rèn)知功能受累等，本例患兒臨床表現(xiàn)和文獻(xiàn)報(bào)導(dǎo)相符[6]。

與帕金森病黑質(zhì)紋狀體多巴胺神經(jīng)元進(jìn)行性變性死亡不同，DRD沒(méi)有細(xì)胞減少[7]。DRD屬于神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)病變，是由于腦內(nèi)神經(jīng)傳導(dǎo)物質(zhì)的生化改變所致。GCH1參與合成四氫生物喋呤（BH4）的首個(gè)步驟，BH4是TH的輔酶，TH把酪氨酸合成多巴胺，因此，GCH1缺乏會(huì)阻礙TH將酪氨酸轉(zhuǎn)化為多巴胺[6]。BH4也是苯丙氨酸羥化酶的輔酶，如肝臟缺乏此酶，會(huì)導(dǎo)致苯丙酮尿癥（PKU） [8]。但GCH1缺乏不會(huì)導(dǎo)致PKU，原因是不同器官表達(dá)不同比例的正常/突變mRNA，這使不同器官的GCH1活性有所不同，DRD患者的GCH1缺乏選擇性地影響腦部而不影響肝臟。故DRD患者沒(méi)有PKU的癥狀。

兒童肌張力不全，臨床上需要排除獲得性因素，包括圍產(chǎn)期缺血缺氧、顱腦外傷、顱內(nèi)感染、腦血管意外、藥物中毒及腦腫瘤[9]。病因不明者可診斷性試用左旋多巴以排除DRD[10]。雖然DRD不常見(jiàn)，但DRD患兒經(jīng)小劑量左旋多巴治療往往獲得好轉(zhuǎn)，因此對(duì)于表現(xiàn)為特發(fā)性肌張力不全者，在排除上述獲得性病因后，非常值得試用左旋多巴以進(jìn)一步明確是否為DRD。DRD患兒需要長(zhǎng)期使用左旋多巴，開(kāi)始劑量通常為1 mg/（kg·d），逐漸緩慢上調(diào)劑量以獲得最佳效果， 目標(biāo)劑量可達(dá)5～10 mg/（kg·d）， 部分患兒無(wú)需達(dá)到此劑量即可獲得顯著效果[11]。

DRD容易被誤診漏診，部分患者起病至獲得診斷的時(shí)間可長(zhǎng)達(dá)十余年[12]。如患者未能獲得適當(dāng)治療，基底節(jié)長(zhǎng)期缺乏多巴胺會(huì)致調(diào)節(jié)運(yùn)動(dòng)功能出現(xiàn)混亂，DRD的肌張力不全及帕金森樣癥狀漸漸加重，對(duì)左旋多巴的治療最終不再有反應(yīng)。故臨床醫(yī)師應(yīng)提高對(duì)DRD的認(rèn)識(shí)水平，及早實(shí)施診斷與治療，這將對(duì)此病患兒的預(yù)后有很大幫助，可有效預(yù)防殘疾的發(fā)生。

參 考 文 獻(xiàn)

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（收稿日期：2021-07-25）

（本文編輯：洪悅民）