單彬，呂雅蕾，侯娟，霍麗曼，賈晨虹，梁平

(河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.腫瘤內(nèi)科，石家莊 050011；3.河北省兒童醫(yī)院藥學(xué)部，石家莊 050011)

程序性細(xì)胞死亡蛋白 1(programmed cell death protein 1，PD-1)是一種表達(dá)于T、B、NK細(xì)胞的跨膜蛋白，也是一種重要的免疫檢查點(diǎn)(immune checkpoint)。阻斷PD1與程序性死亡受體配體-1/2(programmed death ligand-1/2，PD-L1/ PD-L2)的結(jié)合，可重啟T細(xì)胞的免疫反應(yīng)，阻斷腫瘤細(xì)胞的逃逸通路[1]。重啟免疫反應(yīng)會(huì)發(fā)生免疫相關(guān)不良反應(yīng)(immune-related adverse events，irAEs)，皮膚相關(guān)免疫不良反應(yīng)屬于常見(jiàn)的irAEs。筆者對(duì)1例非小細(xì)胞肺癌老年患者應(yīng)用信迪利單抗后出現(xiàn)中毒性表皮壞死松解癥(toxic epidermal necrolysis，TEN)進(jìn)行分析，以期為臨床用藥安全提供參考。

1 病例資料

患者，男，72歲。2019年8月5日以“左肺癌肝轉(zhuǎn)移不除外”收入院。入院后胸腹增強(qiáng)CT示：左肺下葉脊柱旁軟組織腫物，符合肺癌表現(xiàn)；肝臟多發(fā)低密度影，考慮轉(zhuǎn)移；左側(cè)腎上腺結(jié)節(jié)，考慮轉(zhuǎn)移。頭顱MRI示：顱內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移瘤。肺穿刺病理示：非小細(xì)胞肺癌。免疫組化示：AE1/AE3(+)，CK5/6(+/-)，P40(-)，P63(-)，Ki67(陽(yáng)性細(xì)胞數(shù)40%)，TTF-1(-)，Syn(-)，CgA(-)，ALKNegative(-)，ALK(VENTANA D5F3)(-)，PD-L1(DAKO 22C3)(2%陽(yáng)性)，PD-L1(VENTANA SP263)(2%陽(yáng)性)，低分化癌，免疫組化表達(dá)無(wú)特異性，根據(jù)形態(tài)學(xué)改變，傾向低分化鱗狀細(xì)胞癌?；驒z測(cè)：未發(fā)現(xiàn)EGFR(如L858R、19外顯子缺失和T790M)、ALK、ROS1、BRAF、MET以及RET等基因出現(xiàn)有臨床意義的、或與靶向治療藥物敏感性明確相關(guān)的突變。臨床診斷：左肺下葉低分化鱗狀細(xì)胞癌Ⅳ期。給予信迪利單抗注射液(信達(dá)生物制藥，批號(hào)：DP2010009，規(guī)格10 mL：100 mg)200 mg，靜脈滴注，qd(2019年8月28日)；紫杉醇脂質(zhì)體270 mg，靜脈滴注，qd(2019年8月29日)；卡鉑注射液0.6 g，靜脈滴注，qd(2019年8月30日)；化療過(guò)程順利，2019年8月31日出院。

2019年9月21日患者主因周身皮疹伴瘙癢1周，加重4 d入院。入院體檢：體溫36.6 ℃，PS評(píng)分：1分，皮膚科體檢：面部、軀干、四肢大片彌漫性暗紅色斑片，其上泛發(fā)松弛型水泡、大皰，局部可見(jiàn)多數(shù)糜爛面；雙眼周、口唇黏膜、外生殖器、陰囊、肛周可見(jiàn)大小不等紅色糜爛面、血痂、較多淡黃色滲液。大皰面積>30%。Stevens-Johnson綜合征( Stevens-Johnson synfrome，SJS)和TEN評(píng)分系統(tǒng)(scoring system for SJS/TEN，SCORTEN)[2]評(píng)分：3分，皮膚受累屬于重癥。診斷為T(mén)EN型藥疹，臨床考慮為信迪利單抗相關(guān)免疫不良反應(yīng)。給予甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液80 mg，靜脈滴注，qd(第1～11天)；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液60 mg，靜脈滴注，醋酸潑尼松片5 mg，po，qd(第12～14天)；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg，靜脈滴注+醋酸潑尼松片10 mg，po，qd(第15～17天)；甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液40 mg，靜脈滴注，qd(第18～23天)；醋酸潑尼松片40 mg，po，qd(第24～25天)；輔以補(bǔ)鉀、保護(hù)胃黏膜等藥物；糜爛面換藥，黏膜部位護(hù)理，間斷輸注血漿200 mL，靜脈滴注，qd(第9～10天)清除體內(nèi)有害物質(zhì)及炎癥因子；輸注人血白蛋白10 g，靜脈滴注，qd(第3天、第11天，第19～21天)，20 g(第4～8天，靜脈滴注，qd)補(bǔ)充蛋白質(zhì)提高免疫力。患者皮損逐漸好轉(zhuǎn)，2019年10月15日頭面部、軀干、四肢大部分結(jié)痂脫落，外生殖器原有糜爛面完全愈合，無(wú)新發(fā)皮損。2019年10月16日出院。

2 討論

2.1藥品不良反應(yīng)關(guān)聯(lián)性評(píng)價(jià) SJS和TEN屬于嚴(yán)重的皮膚黏膜反應(yīng)[3]。對(duì)于SJS/TEN患者，識(shí)別致病藥物至關(guān)重要。根據(jù)針對(duì)SJS或TEN所設(shè)計(jì)的致敏藥物評(píng)估流程圖[4]，評(píng)估可疑藥物和 SJS(或 TEN)之間的因果關(guān)系，信迪利單抗評(píng)分4分(很可能)；紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑評(píng)分均為0分(不太可能)。根據(jù)我國(guó)國(guó)家藥品監(jiān)督管理局推薦的不良反應(yīng)因果關(guān)系評(píng)價(jià)原則，進(jìn)行定性分析：①使用信迪利單抗后24 d后出現(xiàn)TEN，說(shuō)明書(shū)中指出免疫相關(guān)皮膚不良反應(yīng)發(fā)生中位時(shí)間為0.8個(gè)月(范圍：0.1～16.5 個(gè)月)，時(shí)間有相關(guān)性。②TEN屬于信迪利單抗說(shuō)明書(shū)中免疫相關(guān)性皮膚不良反應(yīng)范疇。根據(jù)說(shuō)明書(shū)，TEN并非紫杉醇與卡鉑的已知不良反應(yīng)，筆者也未查到兩藥導(dǎo)致TEN的任何文獻(xiàn)報(bào)道。③停藥并治療后TEN好轉(zhuǎn)。④未再使用信迪利單抗。⑤可排除合并用藥的影響，不能排除疾病進(jìn)展的影響。綜合評(píng)價(jià)信迪利單抗為“很可能”，紫杉醇脂質(zhì)體和卡鉑只符合“時(shí)間相關(guān)性”和“停藥并治療后好轉(zhuǎn)”，評(píng)價(jià)為“可能”。

2.2導(dǎo)致TEN的發(fā)生機(jī)制 免疫系統(tǒng)和腫瘤的斗爭(zhēng)經(jīng)歷免疫清除、平衡、逃逸三個(gè)階段。腫瘤細(xì)胞通過(guò)過(guò)度表達(dá)PD-L1/ PD-L2等分子，與T細(xì)胞表面的PD-1結(jié)合，使T細(xì)胞失活，從而實(shí)現(xiàn)腫瘤逃逸。信迪利單抗是全人源化 IgG4單克隆抗體，特異性結(jié)合PD-1，阻斷其與PD-L1/PD-L2的結(jié)合，T細(xì)胞抑制被解除，進(jìn)而殺滅腫瘤細(xì)胞[5]。

2.3PD-1抑制劑的用藥安全

2.3.1本例超適應(yīng)證應(yīng)用信迪利單抗是否合理 藥品說(shuō)明書(shū)是抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用的法定依據(jù)，非小細(xì)胞鱗狀細(xì)胞癌并不是信迪利單抗的適應(yīng)證。臨床藥師查閱大量文獻(xiàn)，Ⅲ期臨床試驗(yàn)肯定了信迪利單抗聯(lián)合吉西他濱/鉑類一線治療晚期鱗狀非小細(xì)胞肺癌的療效和安全性[14]?；颊咴谶x取化療方案之前進(jìn)行基因檢測(cè)，檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的、或與靶向治療藥物敏感性明確相關(guān)的突變。NCCN“非小細(xì)胞肺癌臨床實(shí)踐指南”[15]指出EGFR/ALK/ROS1/BRAF檢測(cè)陰性NSCLC患者可結(jié)合PD-L1表達(dá)結(jié)果選擇行PD-1/PD-L1抗體治療或行化療，該患者PD-L1表達(dá)陽(yáng)性2%，可選信迪利單抗，本次給藥用法用量合理。

2.3.2本例選擇信迪利單抗的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià) 2019年11月信迪利單抗成為唯一列入醫(yī)保目錄的PD-1單抗，根據(jù)文獻(xiàn)中對(duì)PD-1抑制劑的經(jīng)濟(jì)學(xué)評(píng)價(jià)[16]，信迪利單抗的月花費(fèi)和年花費(fèi)最低。根據(jù)目前循證證據(jù)、患者意愿及藥物的經(jīng)濟(jì)學(xué)選擇信迪利單抗。

2.3.3應(yīng)用PD-1抑制劑出現(xiàn)不良反應(yīng)的處理 本次案例匯報(bào)的信迪利單抗導(dǎo)致非小細(xì)胞肺癌患者出現(xiàn)TEN在國(guó)內(nèi)屬于首次個(gè)案報(bào)道，2018年美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(American Society of Clinical Oncology，ASCO)聯(lián)合NCCN發(fā)布了“免疫治療相關(guān)毒性的管理指南”[17]，指南中指出：如果出現(xiàn)三級(jí)毒性反應(yīng)，應(yīng)當(dāng)停止治療，出現(xiàn)四級(jí)毒性反應(yīng)，一般意味著永久停止治療。目前報(bào)道的7例[10-11，18-22]PD1抑制劑導(dǎo)致TEN后，6例停用PD1抑制劑，只有1例[20]在TEN痊愈6個(gè)月后再次應(yīng)用了帕博利珠單抗，給藥過(guò)程順利。本例患者出現(xiàn)的TEN根據(jù)2017美國(guó)常見(jiàn)不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE 5.0)[23]屬于4級(jí)，臨床藥師建議立即停藥，該患者未再應(yīng)用信迪利單抗。

在常規(guī)診療過(guò)程中，如果免疫檢查點(diǎn)抑制劑在臨床應(yīng)用中需要外推適應(yīng)證，且尚未獲得國(guó)家監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)，那么臨床藥師在實(shí)際的藥物治療管理過(guò)程中，須嚴(yán)格遵照循證證據(jù)，加強(qiáng)用藥監(jiān)護(hù)，及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理藥源性相關(guān)疾病。在對(duì)腫瘤慢病化管理進(jìn)行探索與實(shí)踐的過(guò)程中，為患者安全用藥保駕護(hù)航。