彭翠，賀惠琴，佘芹，成志，曾木蘭，溫穗文

子癇前期(preeclampsia，PE)是臨床上常見(jiàn)的妊娠期高血壓疾病之一，發(fā)病率約2%～8%[1]，發(fā)病時(shí)間越早其預(yù)后越差，對(duì)母兒均能造成不良影響，對(duì)于胎兒來(lái)說(shuō)，可能出現(xiàn)胎兒生長(zhǎng)受限(fetal growth restriction，F(xiàn)GR)、死胎、死產(chǎn)甚至新生兒窒息等[2]。有研究報(bào)道PE因子宮螺旋小動(dòng)脈存在灌注不足，胎盤(pán)發(fā)生低灌注，進(jìn)而發(fā)展為FGR[3-4]。PE若合并FGR可使圍產(chǎn)期母嬰病死率增加，嚴(yán)重威脅母體及新生兒的健康。迄今為止對(duì)于PE合并FGR的認(rèn)識(shí)及治療仍存在一定的分歧，本研究通過(guò)對(duì)PE合并FGR人群的臨床資料分析，旨在發(fā)現(xiàn)與其發(fā)生相關(guān)聯(lián)的因素，為臨床診治提供更多的客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2018年7月至2020年12月在廣州醫(yī)科大學(xué)附屬第六醫(yī)院(清遠(yuǎn)市人民醫(yī)院)產(chǎn)科分娩的PE患者237例作為研究對(duì)象，根據(jù)是否合并FGR分為兩組：合并FGR為觀察組(61例)，未合并FGR為對(duì)照組(176例)。PE診斷標(biāo)準(zhǔn)參考婦產(chǎn)科學(xué)第九版[5]，F(xiàn)GR診斷標(biāo)準(zhǔn)符合2019版FGR專(zhuān)家共識(shí)[6]。

1.2 排除及納入標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 資料完整；② 年齡18～45歲；③ 符合PE及FGR診斷標(biāo)準(zhǔn)[5-6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 既往合并嚴(yán)重心血管疾病、自身免疫系統(tǒng)及內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病；② 妊娠合并慢性腎炎；③ 有精神病史。本研究經(jīng)過(guò)我院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.3 觀察指標(biāo)

① 一般資料：年齡、孕產(chǎn)次、雙胎、剖宮產(chǎn)史、不良孕產(chǎn)史及合并癥情況；② 血壓、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index，BMI)、孕期增重、發(fā)病及終止妊娠周數(shù)、產(chǎn)前血糖、血常規(guī)檢驗(yàn)參數(shù)、24 h尿蛋白、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase,LDH)及血清白蛋白等生化檢驗(yàn)參數(shù)；③ 母嬰并發(fā)癥情況及新生兒一般情況。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 兩組一般情況比較

兩組年齡、孕次、合并癥等一般情況比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較例(%)]

2.2 兩組臨床資料分析

兩組連續(xù)變量比較，入院收縮壓及舒張壓、孕期增重、發(fā)病孕周數(shù)、終止妊娠孕周數(shù)、產(chǎn)前血糖、白細(xì)胞、中淋比、血小板、血紅蛋白、白蛋白、24小時(shí)尿蛋白及LDH組間比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；分類(lèi)資料比較中，孕期增重≥15 kg、血清白蛋白≤30 g/L、24小時(shí)尿蛋白≥2 g、入院舒張壓≥110 mmHg及發(fā)病周數(shù)≤ 30周，組間比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)下頁(yè)表2。

表2 兩組臨床資料比較例(%)]

2.3 子癇前期合并胎兒生長(zhǎng)受限的單因素Logistics回歸分析

對(duì)兩組間有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的指標(biāo)進(jìn)行單因素Logistics回歸分析，連續(xù)變量中的入院血壓、孕期增重、發(fā)病及終止妊娠孕周、血清白蛋白、24小時(shí)尿蛋白、中淋比、血紅蛋白、血小板、LDH及產(chǎn)前血糖以及分類(lèi)資料中入院舒張壓≥110 mmHg、孕期增重≥15 kg、發(fā)病孕周≤30周、終止孕周≤34周、血清白蛋白濃度≤30 g/L和24 h尿蛋白≥2 g與PE合并FGR發(fā)生均具有相關(guān)性(P<0.05)。詳見(jiàn)下頁(yè)表3。

表3 子癇合并胎兒生長(zhǎng)受限的單因素Logistics回歸分析

2.4 子癇前期合并胎兒生長(zhǎng)受限的多因素Logistics回歸分析及ROC

以有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的為協(xié)變量，進(jìn)行多因素Logistics回歸分析，此外，由于年齡和血壓因素是PE患者的重要影響因素，因此將年齡、入院收縮壓納入多因素分析，以排除兩者可能對(duì)其他指標(biāo)所產(chǎn)生的影響。相關(guān)結(jié)果顯示LDH(P=0.007，OR=1.005，95%CI=1.001-1.009)及中淋比偏高(P=0.045，OR=1.182，95%CI=1.004-1.392)是PE合并FGR發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而孕期增重≥15 kg(P=0.022，OR=0.383，95%CI=0.169-0.872)是其保護(hù)因素，LDH聯(lián)合中淋比的AUC大于任意單一指標(biāo)。詳見(jiàn)下頁(yè)表4、73頁(yè)表5。

表4 子癇合并胎兒生長(zhǎng)受限的多因素Logistics回歸分析

表5 ROC曲線分析

2.5 母體不良結(jié)局比較

兩組在妊娠并發(fā)癥方面比較，低蛋白血癥、肝腎功能損害、胸腹水及HELLP綜合征的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；兩組新生兒結(jié)局比較，新生兒重度窒息率、胎兒或新生兒死亡、代謝性酸中毒、呼吸窘迫綜合征及新生兒住院天數(shù)超過(guò)20天等差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，詳見(jiàn)表6。

表6 兩組母嬰不良結(jié)局分析[例(%)]

2.6 發(fā)病孕周對(duì)分娩孕周及新生兒出生體重的影響

兩組分別按發(fā)病周數(shù)分5個(gè)亞組，發(fā)病孕周≥37為第1組，37>發(fā)病孕周≥32為第2組，32>發(fā)病孕周≥28為第3組，28>發(fā)病孕周≥20為第4組，發(fā)病孕周<20周為第5組(本研究納入了慢性高血壓合并PE患者，此類(lèi)人群發(fā)病往往以妊娠早期的血壓驟升多見(jiàn))[7]。觀察組各亞組的分娩孕周及新生兒出生體質(zhì)量均比對(duì)照組各亞組低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。詳見(jiàn)表7。

表7 發(fā)病孕周對(duì)分娩孕周及新生兒出生體重的影響

3 討論

PE定義為發(fā)生于妊娠20周以后，由于胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞侵襲缺陷致子宮螺旋動(dòng)脈重塑障礙、微循環(huán)改變等因素，通過(guò)產(chǎn)生多種體液因子，最終產(chǎn)生以高血壓、蛋白尿?yàn)橹鞯囊唤M臨床綜合征群[8]。PE相關(guān)的發(fā)病占妊娠期嚴(yán)重孕產(chǎn)婦疾病的1/3，病死率約10%～15%，與胎兒丟失、新生兒近期及遠(yuǎn)期并發(fā)癥息息相關(guān)[9]。FGR不僅能導(dǎo)致圍產(chǎn)兒患病和死亡，還可以引起不良的遠(yuǎn)期預(yù)后，兒童期主要表現(xiàn)為認(rèn)知障礙，成人之后主要表現(xiàn)為肥胖、糖尿病及心血管疾病等發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)增加[10]?；趪?guó)內(nèi)外研究現(xiàn)狀，深入認(rèn)識(shí)PE、FGR及兩者之間的發(fā)病相關(guān)性顯得尤為迫切。

3.1 子癇前期并發(fā)胎兒生長(zhǎng)受限的高危因素分析

本研究通過(guò)統(tǒng)計(jì)分析，認(rèn)為L(zhǎng)DH及中淋比值偏高是PE合并FGR發(fā)生的高危因素，孕期增重≥15 kg是其保護(hù)因素，并繪制ROC曲線及計(jì)算AUC判斷其預(yù)測(cè)效能。

LDH目前認(rèn)為主要由兩個(gè)不同亞基組成，即M亞基和H亞基，主要以不同的四聚體的形式存在[11]。最近甚至有研究認(rèn)為L(zhǎng)DH在腫瘤細(xì)胞中存在高表達(dá)并可作為腫瘤生長(zhǎng)微環(huán)境中的關(guān)鍵酶，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞進(jìn)展和轉(zhuǎn)移[12]。亦有學(xué)者認(rèn)為L(zhǎng)DH廣泛存在于正常機(jī)體和細(xì)胞中是細(xì)胞內(nèi)重要的氧化還原酶，其血清水平可反映組織缺氧損傷情況[13]。本研究認(rèn)為L(zhǎng)DH與PE合并FGR的發(fā)生有一定的關(guān)聯(lián)，隨著LDH的升高，PE孕婦更容易合并FGR。國(guó)外有研究認(rèn)為L(zhǎng)DH的活性與PE孕婦內(nèi)皮損傷程度有關(guān)系，陳大立等[14]認(rèn)為L(zhǎng)DH升高對(duì)于PE并發(fā)癥及病情嚴(yán)重程度的判斷有一定的應(yīng)用價(jià)值，均與本研究的結(jié)論相似。在PE合并FGR的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中存在多因素、多階段甚至多基因相互制衡的，其發(fā)病機(jī)制及原理仍存在爭(zhēng)議及疑問(wèn)，需要更多的臨床驗(yàn)證及拓展。

PE發(fā)病機(jī)制的眾多研究中，一個(gè)普遍的觀點(diǎn)是由胎盤(pán)炎癥刺激所引發(fā)的免疫反應(yīng)，進(jìn)而造成局部或者全身性的血管內(nèi)皮功能異常進(jìn)而發(fā)病。近年來(lái)中淋比成為國(guó)內(nèi)外的熱點(diǎn)研究，均認(rèn)為中淋比以炎癥為介質(zhì)，參與多系統(tǒng)、多疾病的發(fā)生及發(fā)展[10]。本研究通過(guò)多因素回歸分析得出中淋比值偏高是PE合并FGR發(fā)病的高危因素。既往國(guó)內(nèi)有薈萃分析認(rèn)為中淋比對(duì)PE的診斷有良好的應(yīng)用價(jià)值[15]，此外朱怡恬等[16]認(rèn)為中淋比的測(cè)定在妊娠期糖尿病方面也有較好的應(yīng)用價(jià)值。與本研究有相似之處在于均闡述了中淋比值偏高與PE孕婦妊娠晚期并發(fā)癥的發(fā)生有相關(guān)性。但是目前關(guān)于中淋比與PE合并FGR的研究并不多，還需要多中心大樣本的臨床數(shù)據(jù)驗(yàn)證。鑒于中淋比有成本低，可獲得及可重復(fù)的特點(diǎn)，將在妊娠初期、妊娠中期對(duì)其進(jìn)行收集并分析，進(jìn)一步闡述中淋比對(duì)于疾病發(fā)生及發(fā)展的價(jià)值。

本研究顯示，孕期增重是PE發(fā)生FGR的保護(hù)因素，孕期增重?cái)?shù)值越大，PE孕婦發(fā)生FGR的概率越小。既往有研究認(rèn)為孕期體重增長(zhǎng)不足與嚴(yán)重的FGR相關(guān)，認(rèn)為孕期增重是影響妊娠結(jié)局的重要因素[17]。李艷華等[18]進(jìn)行的隊(duì)列研究結(jié)果顯示孕期增重不足是早產(chǎn)及低出生體重的危險(xiǎn)因素，與本研究結(jié)論有相似之處。眾所周知，妊娠晚期是體重增長(zhǎng)的高峰期，因此發(fā)病周數(shù)及終止妊娠周數(shù)是一個(gè)很重要的因素。胎齡、終止妊娠周數(shù)及孕期增重三者息息相關(guān)，如何更好地客觀評(píng)估母體及胎兒情況，在最適合的周數(shù)實(shí)現(xiàn)孕婦正常的增重需求，正確判斷終止妊娠時(shí)機(jī)，仍是此類(lèi)人群的診療所需要努力的方向。發(fā)病周數(shù)與終止妊娠周數(shù)之間的期待治療時(shí)間也是影響胎兒體重偏差的重要因素，臨床治療上目前無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。吳海蓮等[19]認(rèn)為PE患者中，早發(fā)性PE相對(duì)發(fā)生FGR的概率高，孕產(chǎn)婦以及圍患者生兒死亡率更高。因此未來(lái)對(duì)于早發(fā)性PE的母胎不良結(jié)局應(yīng)該給予更多的關(guān)注，如何早期識(shí)別此類(lèi)人群，如何在妊娠初期或在妊娠20周前尋找可能存在的高危因素，是此領(lǐng)域研究的難點(diǎn)及熱點(diǎn)。

3.2 妊娠并發(fā)癥及新生兒結(jié)局

PE合并FGR被認(rèn)為與高血壓血管痙攣、胎盤(pán)血管低灌注、滋養(yǎng)細(xì)胞淺浸潤(rùn)及低氧有關(guān)，由此產(chǎn)生氧化應(yīng)激進(jìn)，影響物質(zhì)輸送，從而形成FGR[20]。近年來(lái)，諸多臨床研究均認(rèn)為PE若合并FGR，則其不良結(jié)局的發(fā)生概率明顯升高[10]。本研究結(jié)果顯示PE合并FGR患者發(fā)生母體及新生兒不良結(jié)局的風(fēng)險(xiǎn)升高，在母體并發(fā)癥方面，子癇、胎盤(pán)早剝、眼底病變及產(chǎn)后出血方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，而在低蛋白血癥、肝腎功能損害、胸腹水及HELLP綜合征方面差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；新生兒不良結(jié)局方面：新生兒重度窒息率、胎兒或新生兒死亡、代謝性酸中毒、呼吸窘迫綜合征、新生兒住院天數(shù)超過(guò)20天等差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而輕度窒息及宮內(nèi)感染方面無(wú)明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。和梅鈴[10]及孔令霞等[21]開(kāi)展的研究結(jié)論一致。不可否認(rèn)的是，PE合并FGR孕婦更容易發(fā)生母胎不良結(jié)局，未來(lái)應(yīng)該給予此類(lèi)人群更多的關(guān)注，以實(shí)現(xiàn)早期預(yù)防，早期預(yù)測(cè)及早期干預(yù)。

3.3 終止妊娠周數(shù)及體重

本研究以不同的發(fā)病孕周將人群分組后，結(jié)果顯示PE合并FGR人群在分娩周數(shù)及新生兒體質(zhì)量低于PE未合并FGR人群，分娩周數(shù)過(guò)小、新生兒體質(zhì)量過(guò)低則影響到新生兒健康。目前對(duì)于發(fā)病周數(shù)早的PE孕婦的診療中，期待治療中根據(jù)母體及胎兒的情況選擇終止妊娠時(shí)機(jī)，其中的決策及判斷均存在地域及主觀差異，目前臨床上對(duì)于PE合并FGR孕婦仍未有統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)處理方式，如何個(gè)體化監(jiān)護(hù)母胎情況，盡可能延長(zhǎng)孕周，做出合理的期待治療時(shí)間及終止妊娠決策，以達(dá)到提高圍生兒存活率是對(duì)每一位產(chǎn)科醫(yī)生的嚴(yán)峻考驗(yàn)。

最后，本研究在選擇協(xié)變量納入多因素分析的過(guò)程中，考慮到部分指標(biāo)在臨床實(shí)踐中難以做到每位孕婦均能采集，因此選擇納入一些臨床上比較常見(jiàn)的指標(biāo)，比如血清白蛋白及24小時(shí)尿蛋白，終止妊娠周數(shù)及發(fā)病周數(shù)等，同時(shí)考慮針對(duì)某一特定值的結(jié)論對(duì)于臨床實(shí)踐更有意義，因此傾向于選擇了分類(lèi)資料進(jìn)行分析，在未來(lái)的研究中本課題組將繼續(xù)探索可能影響早發(fā)性PE合并FGR的高危因素并嘗試予以適當(dāng)?shù)呐R床干預(yù)。

綜上所述，LDH及中淋比偏高是PE并發(fā)FGR的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，孕期增重≥15 kg是保護(hù)因素，PE合并FGR孕婦普遍分娩孕周偏小、新生兒體質(zhì)量低并且容易發(fā)生母嬰不良妊娠結(jié)局。因此，利用相關(guān)指標(biāo)篩查出對(duì)可能發(fā)生FGR的高危孕產(chǎn)婦進(jìn)行重點(diǎn)關(guān)注并制定個(gè)體化的診療策略，可能對(duì)改善胎兒或新生兒的預(yù)后具有重要臨床價(jià)值。