田秦杰,羅敏

老年性癡呆又稱阿爾茨海默病(Alzheimer's disease，AD)，是一組病因未明的原發(fā)性退行性腦變性疾病，是癡呆的一種，占癡呆的60%～80%。AD是繼腫瘤、心臟病、腦血管病之后引起老年人死亡的第四大病因。65歲以上的人群患病率為5%，隨年齡增長,患病率急劇上升,即年齡每增長5歲,患病率增加1倍。其起病隱匿,病程緩慢且不可逆,臨床表現(xiàn)為記憶力喪失、失語、失認以及定向能力、理解能力、計算判斷能力明顯降低,性格、行為和情緒發(fā)生顯著變化。病理改變主要為皮質(zhì)彌漫性萎縮、溝回增寬,腦室擴大,神經(jīng)元大量減少,并可見老年斑和神經(jīng)原纖維纏結(jié)等病變,膽堿乙?；讣耙宜崮憠A含量顯著減少[1]。

AD的病因和發(fā)病機制尚不清楚，推測是由于環(huán)境、遺傳和年齡增長因素的共同作用,引起神經(jīng)元損傷,引發(fā)一系列病理生理變化,導致認知功能、行為和情感的變化。該病在腦部有三個標志性病理特征[2]:① 出現(xiàn)β淀粉樣肽(β-amyloid peptide,Aβ)斑點；② 神經(jīng)纖維成團化；③ 軸突、樹突退化。因此目前一個主要的學說是淀粉樣肽假說：凝聚態(tài)淀粉樣β蛋白在腦實質(zhì)的沉積啟動病理級聯(lián),導致神經(jīng)原纖維纏結(jié)形成,神經(jīng)元丟失和癡呆表現(xiàn)。此外，鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)和氧化應(yīng)激被認為是神經(jīng)元損傷、死亡的關(guān)鍵因素。發(fā)病的危險因素包括:年老、癡呆家族史、21-三體綜合征家族史、腦外傷史、抑郁癥史與低受教育水平。

AD的發(fā)病率與年齡呈正相關(guān),女性多于男性。很多臨床及流行病學資料表明：絕經(jīng)期婦女的AD發(fā)病率較同齡男性高約1.5～3倍。絕經(jīng)后主要是雌激素水平下降，雌激素是維持婦女正常生理與心理所必需的內(nèi)源性活性物質(zhì)。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，它不僅作用于腦內(nèi)與生殖相關(guān)的神經(jīng)回路影響生殖過程，而且還作用于與認知功能相關(guān)的神經(jīng)回路，影響學習和記憶。雌激素改善腦認知功能的作用早在上世紀七十年代開始被人們認識，之后流行病學研究顯示：雌激素水平與以進行性認知功能下降為特征的AD有關(guān)，絕經(jīng)后雌激素水平下降，AD危險性上升。臨床上已有研究顯示，應(yīng)用雌激素替代療法(estrogen replacement therapy,ERT)來預(yù)防絕經(jīng)期后婦女患AD以及用于降低與AD相關(guān)的癡呆程度。有越來越多的證據(jù)顯示在健康的絕經(jīng)后婦女中ERT可延遲AD的發(fā)生，并減少AD的危險性。在流行病學和回顧性研究中，ERT可減少40%～60%發(fā)生AD的危險性。

絕經(jīng)激素治療(menopausal hormone therapy,MHT)與AD風險的關(guān)聯(lián)近20多年來一直存在爭議。在基礎(chǔ)研究和臨床研究方面存在差異，臨床研究在觀察性研究與設(shè)計性研究方面也存在差異。雌激素的神經(jīng)保護作用在多項體外與體內(nèi)實驗研究中被觀察到[3],但絕經(jīng)后MHT的幾項臨床研究未得到統(tǒng)一的答案[4]，一些觀察性研究發(fā)現(xiàn)在圍絕經(jīng)期開始MHT治療可以保護AD的發(fā)生[5-6]，并與治療的劑量與持續(xù)時間有關(guān)[7]，但研究結(jié)果也存在差異[8]。目前認為，MHT與AD風險存在非常重要的時效關(guān)系，在“治療窗”期開始使用MHT具有神經(jīng)保護作用，可能是通過減少淀粉樣β蛋白沉積、改善突觸形成、增加膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶活性、改善大腦血液灌注的途徑。

1 激素治療與老年性癡呆的基礎(chǔ)研究

基礎(chǔ)研究結(jié)果表明,雌激素通過受體和細胞膜直接作用途徑影響中樞神經(jīng)系統(tǒng),中樞神經(jīng)是雌激素的重要靶器官。雌激素改善腦功能的機理復(fù)雜且尚未完全闡明,目前已知其對調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)和神經(jīng)肽、改善腦血流、促進神經(jīng)突觸修復(fù)、改善乙酰膽堿神經(jīng)元張力等均起到重要作用。

1.1 雌激素與膽堿能神經(jīng)元和神經(jīng)生長因子的關(guān)系

基底前腦富含膽堿能神經(jīng)元，該類神經(jīng)元發(fā)出投射纖維至皮質(zhì)、海馬，并在皮質(zhì)興奮、注意力集中及學習、記憶過程中起重要作用。目前，膽堿能系統(tǒng)在學習、記憶中的作用及AD發(fā)病的膽堿能假說已逐步得到公認。

雌激素能增加膽堿能神經(jīng)元的功能，促進乙酰膽堿的合成與釋放；雌激素能降低單胺氧化酶的水平和活性，使兒茶酚胺能神經(jīng)元中的5-羥色胺、去甲腎上腺素、多巴胺等兒茶酚胺類物質(zhì)含量上升，從而改善學習能力及增加記憶；雌激素能對抗β-淀粉樣蛋白、過氧化氫和谷氨酸等氧化物，對海馬神經(jīng)元有保護作用，并能促進神經(jīng)元的生長和膠質(zhì)細胞的分化和存活。由于女性絕經(jīng)后雌激素的急劇下降和持續(xù)處于低水平，中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的膽堿能神經(jīng)元、兒茶酚胺能神經(jīng)元、海馬神經(jīng)元的功能減退，故AD最早出現(xiàn)的認知功能障礙，與這些神經(jīng)元的退行變化有突出的關(guān)系。

膽堿能神經(jīng)元既表達神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)生長因子，又表達雌激素受體。大腦皮質(zhì)，海馬合成上述營養(yǎng)因子后，經(jīng)軸突逆行運輸至基底前腦，對膽堿能神經(jīng)元起營養(yǎng)作用。雌激素可能通過與神經(jīng)生長因子、腦源性神經(jīng)生長因子及其受體的相互調(diào)節(jié)對膽堿能神經(jīng)元起營養(yǎng)支持作用。

大腦組織有廣泛的雌激素受體分布，其中在基底前腦、大腦皮質(zhì)和海馬區(qū)的神經(jīng)元上雌激素受體和神經(jīng)生長因子受體共存。有試驗證實它們兩者之間相互作用：雌激素增加體外培養(yǎng)的神經(jīng)細胞上神經(jīng)生長因子受體的表達，而神經(jīng)生長因子又增加雌激素與該神經(jīng)細胞上雌激素受體的結(jié)合。ERT可恢復(fù)因卵巢切除所致的大鼠海馬區(qū)降低的神經(jīng)生長因子和腦源性神經(jīng)生長因子的mRNA水平。采用體外培養(yǎng)的方法，發(fā)現(xiàn)神經(jīng)生長因子能誘導皮質(zhì)神經(jīng)元細胞核的雌激素結(jié)合率增加，但不影響雌激素受體 mRNA表達水平，說明神經(jīng)生長因子可能通過轉(zhuǎn)錄后機制調(diào)節(jié)雌激素受體水平。

1.2 雌激素與神經(jīng)突觸的關(guān)系

中樞神經(jīng)突觸可塑性與學習記憶密切相關(guān)，而突觸丟失正是AD患者腦的重要特征。據(jù)報道，與學習記憶密切相關(guān)的腦海馬區(qū)域，神經(jīng)的突觸棘數(shù)目和密度對雌激素濃度非常敏感，它隨動物周期中雌激素的水平波動而變化。雌激素增高可誘導海馬產(chǎn)生新的突觸和樹突，并維持突觸功能。雌激素可通過作用于N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)來誘導海馬CA1區(qū)椎狀神經(jīng)元形成新的突觸，因為雌激素可使卵巢切除的大鼠海馬區(qū)NMDAR蛋白量增加30%，并使該區(qū)神經(jīng)元對電刺激的反應(yīng)性增強、電流量增大。

1.3 雌激素與毒性物質(zhì)的關(guān)系

雌激素可直接保護大腦細胞不受毒素的侵害，有清除自由基及抗神經(jīng)元凋亡作用。

AD的特征性病理變化之一是淀粉樣蛋白質(zhì)沉積，其主要成分是Aβ，Aβ是AD患者腦內(nèi)特有的老年斑的主要成分，也是老年斑形成的始動因子。研究顯示雌激素可通過鈣拮抗作用降低Aβ的毒性，因為Aβ細胞毒性的機制之一是使細胞內(nèi)鈣離子失衡，濃度增加。由此可知，雌激素一方面通過干預(yù)代謝減少AD生成，另一方面可通過其抗氧化及鈣離子拮抗作用對抗Aβ毒性。

此外，雌激素可充當一種內(nèi)源性凋亡相關(guān)因素調(diào)節(jié)因子而調(diào)節(jié)神經(jīng)元對凋亡的易患性。雌激素的治療效應(yīng)部分可通過抑制對雌激素有反應(yīng)的神經(jīng)元的凋亡途徑而得以反映，可顯著增加培養(yǎng)的海馬神經(jīng)元中抗凋亡蛋白Bcl-xl的表達。

1.4 雌激素與大腦皮層血流供應(yīng)的關(guān)系

AD大約有30%源于遺傳因素，在其它眾多因素中，大腦血管疾患是一個很重要的因素。雌激素促進和改善AD識別功能的一個重要途徑就是增加血流量。實驗表明，雌激素不僅防止心血管疾病婦女的病情繼續(xù)惡化，還有增加血液供應(yīng)的作用。

目前認為其作用方式為：① 促使內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮細胞衍生舒張因子，抑制平滑肌的收縮；② 抑制內(nèi)皮細胞釋放內(nèi)皮素而抑制血管收縮。綜合效果是血管擴張，血流量增加。

此外，缺乏雌激素時(如停經(jīng)后的健康婦女)，海馬區(qū)葡萄糖代謝明顯降低，海馬區(qū)神經(jīng)元丟失。雌激素能增加海馬區(qū)的葡萄糖運輸和攝取作用。

1.5 雌激素可抑制大腦內(nèi)的慢性炎癥

有不斷增加的證據(jù)顯示,慢性炎癥可通過進展性的大腦β淀粉樣肽沉積而參與AD的退行性變。雌激素可預(yù)防Aβ的血管沉積、內(nèi)膜和血管壁的破裂與血漿滲出、血小板和肥大細胞的激活，以及白細胞的附著與移動。雌激素也可保護腦血管不受Aβ引起的內(nèi)膜功能異常的影響，雌激素在外周和腦血管的這一全新保護效果與雌激素在AD和冠心病中的治療作用有關(guān)。

2 激素治療與老年性癡呆的臨床研究

2.1 激素治療能否降低老年性癡呆風險尚存爭議

隨機的臨床研究，包括WHIMS(the Women’s Health Initiative Memory Study)[3]、KEEPS-cog(Kronos Early Estrogen Prevention Cognitive and Affective Ancillary Study)[9],以及ELITE-cog(Early versus Late Intervention Trial with Estradiol-Cognitive Endpoints)等研究顯示MHT對AD沒有明顯的好處，也沒有太多的壞處。但這些臨床研究入組年齡都比較大，沒有更年期癥狀，錯過了關(guān)鍵的用藥“時間窗”，也錯過了對大腦保護的關(guān)鍵期[10]。如WHIMS是一個大型的、多中心、雙盲、隨機預(yù)防性研究，使用結(jié)合雌激素和醋酸甲羥孕酮作為治療組，與對照組比較，該研究因為發(fā)現(xiàn)治療組對心血管與癌癥相關(guān)而提前終止，但卻意外發(fā)現(xiàn)65歲以上婦女，治療組AD的風險增加。但該研究中婦女的平均年齡為71歲，無法評價在窗口期用藥的有效性。同時，這些研究設(shè)計用藥單一、不符邏輯，沒有根據(jù)患者需求調(diào)整劑量、用藥途徑、配伍和用藥時間，與臨床實踐不符，無法得出真實世界中可靠的數(shù)據(jù)。此外，冠心病與腦血管疾病有共同的高危因素，高齡女性中高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病的風險增加，而雌激素的某些作用對大腦是不利的，如促炎癥作用和促凝作用可能對大腦血管不利，導致絕經(jīng)后MHT可能增加缺血性中風發(fā)生率，這些都可能干擾實驗研究的結(jié)果評估。

而多項觀察性研究顯示MHT對AD有一定的保護作用。2002年美國Zandi等[11]在JAMA上發(fā)表了一篇文章，報告過去使用過雌激素的婦女可顯著減少AD的發(fā)生率。他們對1 889例絕經(jīng)后婦女(平均74.5歲)和1 357例年齡相當?shù)哪行赃M行前瞻性觀察性研究，隨診3年后發(fā)現(xiàn)，4.7%的婦女和2.6%的男性出現(xiàn)AD。80歲以上的婦女出現(xiàn)AD的比例是男性的兩倍。與不用MHT相比，MHT可顯著減少41%的AD。使用MHT超過10年的婦女患AD的危險可減少69%。有意思的是，目前使用MHT的婦女并未發(fā)現(xiàn)患AD的危險顯著下降，除非使用MHT已超過10年，其原因尚不清楚。而曾經(jīng)使用過MHT3年以上的婦女，可顯著減少患AD的危險，使用超過10年的，患AD危險減少83%，而服用鈣片和多種維生素則無此效果。2012年Shao等[5]的研究也發(fā)現(xiàn)，經(jīng)過7年的隨訪觀察，使用MHT患AD風險下降30%，隨著使用時間延長，這種風險降低持續(xù)存在，與單用雌激素或加用孕激素無關(guān)，但與用藥時機有關(guān)，在絕經(jīng)后5年內(nèi)應(yīng)用有效，若再延遲，不具有這種保護效應(yīng)。這些真實世界研究中MHT的使用是根據(jù)臨床醫(yī)生的判斷、患者的癥狀、指南的推薦，根據(jù)患者的需求所選擇的方案，包括藥品的劑量、類型、使用時間，并可根據(jù)患者的反應(yīng)調(diào)整方案。當然，使用MHT的女性多是健康、教育水平高、社會經(jīng)濟條件比較好的，有可能會影響觀察研究結(jié)果。當然這種爭論仍將持續(xù)下去，原因是缺乏MHT的精準醫(yī)學，多種因素會影響其有效性與安全性。

2.2 影響臨床研究結(jié)果的相關(guān)因素

關(guān)鍵的“時間窗口”假說是一個很重要的觀念。這與ERT、心血管的關(guān)系類似，在血管形成粥樣斑塊之前，雌激素對心血管疾病有預(yù)防作用，而在斑塊形成之后，雌激素甚至可能增加斑塊脫落風險，增加卒中與心梗風險。對腦血管，雌激素有類似的作用機制。

雌激素的劑量大小也扮演非常重要的作用。雌激素對神經(jīng)系統(tǒng)與對心血管系統(tǒng)有類似的作用。雌激素對神經(jīng)細胞有良好的作用，其劑量與效果呈鐘式正態(tài)分步，小劑量有效而大劑量無效。此外，MHT的效果與使用時間長短有關(guān)[12]。使用MHT時間較長(超過10年)的女性，AD的發(fā)生風險下降(HR 0.92，95%CI0.68-1.2，對照組HR 0.99,95%CI0.75-1.3)。而使用MHT時間少于1年的，對預(yù)防AD沒有太多的益處。

此外，孕激素的類型與種類也扮演著非常重要的角色。雌激素與天然孕激素配合使用，能更好地降低AD風險，而雌激素與合成孕激素配合使用，可降低雌激素對AD的保護效應(yīng)。天然孕激素在體內(nèi)和體外研究中可刺激少突膠質(zhì)細胞和髓磷脂的修復(fù)，而甲羥孕酮對神經(jīng)的再生有潛在的不良影響[13]。合成孕激素對神經(jīng)細胞無良好作用，臨床用雌激素可改善神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，而加用合成孕激素將抵消雌激素的良好作用。這是由于合成孕激素可啟動神經(jīng)元結(jié)構(gòu)的復(fù)原并提高了單胺氧化酶活性和γ-氨基丁酸的抑制作用,對情緒改善起負面影響,故可能部分抵消了雌激素對腦的有益作用。

遺傳因素[如代謝酶的多態(tài)性與載脂蛋白E(apolipoprotein E,ApoE)的狀態(tài)]和其他用藥也會影響最終的研究結(jié)果。位于19號染色體上的ApoEε4基因參與了AD老年斑和神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles,NFT)的形成。ApoE是由星形膠質(zhì)和小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，對膜修復(fù)和突觸可塑性具有重要作用。雌激素促軸突生長的一個可能機制就是通過上調(diào)ApoE的表達實現(xiàn)的。它還可與低密度脂蛋白結(jié)合，在膽固醇和甘油的運輸、代謝中擔當重要角色。迄今已知AD發(fā)病涉及多個基因和環(huán)境因素，在已發(fā)現(xiàn)的具有潛在的危險基因中，僅ApoE的變異始終與AD發(fā)生的復(fù)雜遺傳模式有關(guān)，并已有大量研究報道了ApoE與AD的密切關(guān)系。ApoE基因有4個外顯子，對其多態(tài)分析表明，由于128和158兩個位點的突變導致其異構(gòu)體產(chǎn)生，其中以ε-2、3、4最為常見，主要在膠質(zhì)細胞、星形細胞和肝細胞中表達。ε-2、3的表達能維持tau蛋白(一種細胞骨架相關(guān)蛋白)的穩(wěn)定性，是防止AD發(fā)病的保護因素；而ε4的表達產(chǎn)物則可引起tau蛋白的異常磷酸化，促成AD病理特征之一的纖維纏結(jié)的形成。因此ε4的表達是AD發(fā)病的危險因素，其攜帶者的發(fā)病率是非癡呆對照組的2～3倍。由于雌激素作為核轉(zhuǎn)錄因子可能影響ApoE表達，減少ε4的表達產(chǎn)物，從而減輕AD的病理損傷。

國內(nèi)左萍萍和葛秦生等[14]對長期小劑量MHT對AD的影響進行了研究。他們選擇絕經(jīng)后50～87歲的醫(yī)院職工182例，分為長期MHT組(4年～33年)和從未服用過性激素的對照組，進行比較觀察。從血液白細胞提取受試者DNA后用PCR法測定其ApoE的基因型；篩選出AD易感基因型(ApoEε4)攜帶者，采用磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)技術(shù)比較兩組間腦海馬體積占全腦容量百分比的大小，并采用氫質(zhì)子磁共振波譜分析(1H nuclear magnetic resonance spectroscopy,1H-MRS)來測定ApoEε4攜帶者的腦部生化指標的改變，同時采用通用的六項評定認知水平的量表進行總分評價和統(tǒng)計分析。腦部海馬MRI結(jié)果顯示，隨年齡增長,MHT組(83例)與對照組(99例)平均海馬體積均呈明顯下降趨勢，特別在65歲之后，對照組出現(xiàn)海馬體積銳減，而MHT組曲線下降較平緩，但兩組間比較差異無統(tǒng)計學意義。兩組AD易感基因ApoEε4亞型分布相當。進一步對具有相同ApoEε4持有者(MHT組14例，對照組11例)腦部海馬MRI進行分析統(tǒng)計，發(fā)現(xiàn)對照組的左、右海馬體積均小于MHT組，差異有統(tǒng)計學意義，而兩組間認知總分無統(tǒng)計學差異。該結(jié)果表明MHT能夠改善ApoEε4攜帶者腦海馬部位的代謝活動和維持海馬部位的神經(jīng)元數(shù)量，因此對應(yīng)地減少了膠質(zhì)細胞的增生。這種結(jié)果與MRI檢測到的ApoEε4攜帶者腦海馬部位的形態(tài)學結(jié)果是相對應(yīng)的。MRS檢測的腦生化指標的改變與海馬形體學的改變也是一致的，提示海馬體積的縮小可能早于認知總分的改變，長期低劑量的MHT能夠通過維持攜帶ApoEε4的絕經(jīng)女性腦海馬部位的神經(jīng)元數(shù)量而抑制海馬體積的萎縮，對絕經(jīng)后婦女保護腦海馬體積是有益的，并為AD易感基因攜帶者有效防治海馬萎縮并延緩AD發(fā)病提供了重要線索。

3 科學客觀看待老年性癡呆研究發(fā)現(xiàn)與激素治療

對這些看似矛盾的臨床與基礎(chǔ)研究發(fā)現(xiàn)，需要進行深入、客觀的分析。雖然雌激素可能不會延遲AD的發(fā)生或作為一個單獨有效的治療藥物，但它可延緩或阻斷絕經(jīng)后無AD婦女的認知能力下降，并可作為改善絕經(jīng)后婦女(包括AD婦女)整體狀態(tài)的一種輔助藥物而起重要作用，具有神經(jīng)保護和營養(yǎng)作用。今后還需進一步研究AD的發(fā)生機制與影響因素，并提供更加精準的MHT，以便增加MHT預(yù)期的有效性與安全性[15]。

從目前的研究結(jié)果來看，既不必把MHT作為治療AD的“靈丹妙藥”，作為預(yù)防或治療AD的用藥指征和用藥目的，也不必恐懼MHT會是加重AD的“妖魔鬼怪”、不敢使用MHT。應(yīng)該是在有MHT的明確指征(圍絕經(jīng)期癥狀、預(yù)防和治療骨質(zhì)疏松、泌尿生殖道萎縮、早發(fā)性卵巢功能不足)，在沒有禁忌證、考慮慎用證的情況下，積極、妥善、及時地使用MHT，包括在合適的時機(“治療窗口期”內(nèi)盡早開始)、合適的使用對象(有AD遺傳風險)、合適的藥物(天然雌激素與孕激素)、合適的劑量(最低有效劑量)、合適的時間(長期使用)、合適的途徑(經(jīng)皮吸收雌激素對血管不良影響更少)等方面綜合考量，才能充分發(fā)揮MHT的優(yōu)勢，從而對AD的預(yù)防和治療達到較好的作用。

總之，由于AD發(fā)生與發(fā)展的復(fù)雜性和異質(zhì)性，應(yīng)針對不同年齡婦女、不同疾病發(fā)展階段采用不同的治療和評價方法。MHT對大腦的作用是多途徑、多環(huán)節(jié)的，這些作用相互聯(lián)系、相輔相成，需要進一步的研究和觀察。小劑量雌激素為主的、長期MHT可能是未來防治AD的發(fā)展方向。