郝高媛 王凌 趙伊珂 邱其其 王博 肖凡雅 趙才郡 李艷玲

鱗狀細(xì)胞癌由皮膚表皮發(fā)展而來(lái)，表皮是保護(hù)人體的一種重要的免疫屏障，主要由排列成多層的角質(zhì)形成細(xì)胞組成。基底膜帶是由細(xì)胞外蛋白組成的一種機(jī)械屏障，分隔皮膚的表皮和真皮成分。角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖被限制在基底層，而基底層錨定在基底膜帶上，在分化過(guò)程中，角質(zhì)形成細(xì)胞遷移到上層(棘層、顆粒層和角化層)，隨后退出細(xì)胞周期，依次激活相關(guān)的基因，從而產(chǎn)生有助于屏障功能的蛋白質(zhì)和脂質(zhì)[1]。角化形成細(xì)胞增殖和分化的失調(diào)是cSCC發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)。已有多條分子通路參與了cSCC的發(fā)生發(fā)展。細(xì)胞的生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)和存活受到體內(nèi)穩(wěn)態(tài)環(huán)境所發(fā)信號(hào)的嚴(yán)格控制。這些信號(hào)由細(xì)胞表面受體接收，并由不同的信號(hào)通路處理，以觸發(fā)特定的細(xì)胞反應(yīng)。已經(jīng)在不同的通路成分中發(fā)現(xiàn)了一些突變，超出信號(hào)調(diào)節(jié)的限制導(dǎo)致細(xì)胞不受控制的生長(zhǎng)。失調(diào)的信號(hào)通路在皮膚鱗狀細(xì)胞癌(cutaneous squamous cell carcinoma，cSCC)的發(fā)病機(jī)制中起著非常重要的作用，關(guān)于cSCC發(fā)病機(jī)制中各種通路的深入研究有助于確定新的藥物靶點(diǎn)和開(kāi)發(fā)有效的治療方法。本文將對(duì)皮膚鱗狀細(xì)胞癌中涉及的各種信號(hào)通路展開(kāi)詳細(xì)的闡述。

1 CSCC概述

cSCC是一種侵襲性的非黑色素瘤皮膚癌(non-melanoma skin cancer，NMSC)，是全球第二位常見(jiàn)的皮膚癌癥，其發(fā)病率不斷增加。cSCC占皮膚惡性腫瘤的20%，占皮膚癌(不包括黑色素瘤)死亡總數(shù)的75%左右[2]。在我國(guó)，患cSCC的≥60歲人群約有29.7萬(wàn)人，中位發(fā)病年齡為57歲，男女比約2.08∶1。cSCC的病因是多因素的，包括環(huán)境、免疫和遺傳因素。絕大多數(shù)的流行病學(xué)和實(shí)驗(yàn)研究都認(rèn)為累積暴露于紫外線(xiàn)(UV)輻射是cSCC發(fā)病的主要環(huán)境危險(xiǎn)因素[3]。紫外線(xiàn)輻射的三種亞型(A、B、C，以波長(zhǎng)區(qū)分)只有UV-A和UV-B被認(rèn)為與皮膚癌的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。雖然UV-B的每日劑量比UV-A要低得多，然而，UV-B卻更加危險(xiǎn)，因?yàn)樗梢员患?xì)胞核DNA和表皮中的蛋白質(zhì)強(qiáng)烈吸收，從而對(duì)表皮角質(zhì)形成細(xì)胞產(chǎn)生影響。在紫外線(xiàn)照射的刺激下，表皮基底層的黑素細(xì)胞通過(guò)產(chǎn)生黑素來(lái)吸收紫外線(xiàn)，因此，膚色較深的個(gè)體患皮膚癌的幾率要低得多，因?yàn)樗麄兙哂休^高水平的光保護(hù)色素。然而，如果反復(fù)暴露在強(qiáng)烈的紫外線(xiàn)輻射下，這種保護(hù)很容易失效，接下來(lái)會(huì)出現(xiàn)皮膚損傷。與間歇性和強(qiáng)烈的日曬常增加基底細(xì)胞癌(basal cell carcinoma，BCC)的風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)比，cSCC的風(fēng)險(xiǎn)主要與累積的日曬量有關(guān)。除紫外線(xiàn)輻射外，遺傳性疾病(著色性干皮病、白化病、大皰性表皮松解癥等)、人乳頭瘤病毒(human papilloma virus，HPV)感染、嚴(yán)重砷暴露、慢性免疫抑制狀態(tài)(器官移植)被認(rèn)為是cSCC發(fā)生的易感因素[4,5]。

cSCC可以是原發(fā)的，但大多數(shù)cSCC繼發(fā)于光化性角化病(actinic keratosis，AK)和鮑溫病(Bowen’s disease，BD)等癌前病變。在免疫功能低下的患者中，單個(gè)AK及單個(gè)BD進(jìn)展為cSCC的風(fēng)險(xiǎn)分別為20%或16.3%，病變生長(zhǎng)和出血提示可能會(huì)發(fā)展為cSCC。盡管cSCC很少發(fā)生轉(zhuǎn)移，但可導(dǎo)致局部皮膚破壞，并累及軟組織、軟骨和骨骼。cSCC預(yù)后一般較好，5年生存率≥90%[6]。皮膚鏡檢查和反射式共聚焦顯微鏡提高了 cSCC 的診斷準(zhǔn)確性。外科手術(shù)是目前治療cSCC的一線(xiàn)方法，除此以外還有刮除術(shù)、冷凍療法、激光和光動(dòng)力療法等無(wú)創(chuàng)療法，對(duì)于晚期發(fā)生轉(zhuǎn)移、不適合手術(shù)的患者，放射治療(radiation therapy，RT)被認(rèn)為是主要的治療方法[7]。

2 cSCC與各種信號(hào)通路

2.1 表皮生長(zhǎng)因子受體通路 表皮生長(zhǎng)因子受體(epithelial growth factorreceptor ，EGFR)通路在調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)和存活中起著至關(guān)重要的作用。在人類(lèi)基因組中共有4個(gè)基因編碼EGFR，但只有3個(gè)基因在正常角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)，它們分別是EGFR (ERBB1)、HER2 (ERBB2)和HER3 (ERBB3)[8]。當(dāng)配體與EGFR結(jié)合后，EGFR便被激活，相鄰受體會(huì)迅速匯聚成二聚體，從而發(fā)揮酪氨酸激酶的作用，觸發(fā)下游激酶級(jí)聯(lián)反應(yīng)。紫外線(xiàn)輻射可以激活EGFR，導(dǎo)致細(xì)胞周期蛋白D的激活和p53的抑制，從而誘導(dǎo)表皮增生[9]。因此，紫外線(xiàn)誘導(dǎo)的EGFR激活是表皮組織的一個(gè)特征。抑制EGFR可以減少紫外線(xiàn)導(dǎo)致的紅斑、增生、淋巴細(xì)胞浸潤(rùn)及細(xì)胞因子的產(chǎn)生。

EGFR拷貝數(shù)的增加不僅在cSCC中頻繁出現(xiàn)，并且也會(huì)發(fā)生于AK中，這表明該通路在cSCC癌變?cè)缙诎l(fā)生了改變。免疫組化(IHC)顯示在鱗狀細(xì)胞癌中存在EGFR的過(guò)度表達(dá)以及胞漿的異常染色。EGFR的過(guò)度表達(dá)可以預(yù)測(cè)疾病進(jìn)展，也有研究發(fā)現(xiàn)在轉(zhuǎn)移性腫瘤中EGFR的過(guò)度表達(dá)比原發(fā)性腫瘤更為常見(jiàn)[10]。鑒于 EGFR 在 cSCC 中的頻繁改變及其在癌癥進(jìn)展中的關(guān)鍵作用，其代表了一個(gè)有吸引力的治療靶點(diǎn)，抗體和小分子抑制劑目前均在研發(fā)。西妥昔單抗是一種針對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體的單克隆抗體，于 2006 年被批準(zhǔn)用于治療晚期頭頸部 cSCC。西妥昔單抗單獨(dú)使用或與其他療法一起聯(lián)用于不可切除的cSCC以及轉(zhuǎn)移性 cSCC 的總體緩解率約為 50%，并且其在老年患者中的應(yīng)用也十分安全[11]。

2.2 MAPK通路 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)通路有三級(jí)的信號(hào)傳遞過(guò)程：MAPK，MAPK激酶(MEK或MKK)以及MAPK激酶的激酶(MEKK或MKKK)。這3種激酶能依次激活，共同調(diào)節(jié)著細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化、應(yīng)激、炎性反應(yīng)等多種重要的生理/病理效應(yīng)[12]。RAS-RAF-MEK-ERK信號(hào)通路是MAPK通路中的一種，該通路在皮膚非黑色素瘤皮膚癌的發(fā)病機(jī)制中起著至關(guān)重要的作用。關(guān)鍵的活化步驟是生長(zhǎng)因子與酪氨酸激酶細(xì)胞表面受體結(jié)合，隨后消化GTP激活RAS蛋白。激活的GTP-RAS復(fù)合物促進(jìn)RAF二聚體的形成，RAF二聚體通過(guò)磷酸化激活MEK-ERK級(jí)聯(lián)反應(yīng)。ERK與多種胞漿靶點(diǎn)和核底物(包括激酶、細(xì)胞骨架蛋白和轉(zhuǎn)錄因子)相互作用，從而啟動(dòng)細(xì)胞增殖、分化、存活、遷移、血管生成和染色質(zhì)重構(gòu)[13]。

RAS存在有3種旁系同源基因：H-RAS、K-RAS和N-RAS，這些同源基因在表皮發(fā)育過(guò)程中是非常必要的[14]。若表皮組織中3個(gè)RAS同源基因的同時(shí)缺失，則會(huì)抑制細(xì)胞的增殖與分化，導(dǎo)致出生后死亡。在cSCC中，與其發(fā)病有關(guān)的基因?yàn)镠-RAS，據(jù)報(bào)道，在20%～30%的cSCC中存在H-RAS突變，而在10%的原發(fā)性cSCC和10%的轉(zhuǎn)移性cSCC中存在H-RAS缺失[14]。在經(jīng)典DMBA(7,12-二甲基苯并[a]蒽)加TPA (12-O-十四烷酰波醇-13-乙酸酯)小鼠cSCC模型中，誘變劑DMBA可以促進(jìn)95%的腫瘤發(fā)生H-RAS突變，而重復(fù)應(yīng)用TPA則促進(jìn)增殖，導(dǎo)致其增生[14]。H-RAS突變?cè)诓煌哪挲g階段發(fā)生的表現(xiàn)不同， H-RAS突變?cè)谀贻p小鼠發(fā)生表現(xiàn)為輕度異型增生，而在老年小鼠中則發(fā)展為更嚴(yán)重的異型增生，表現(xiàn)為伴有增生、炎癥以及巨噬細(xì)胞和T細(xì)胞的明顯浸潤(rùn)，最終發(fā)展為cSCC。

RAF蛋白是由RAS直接激活的絲氨酸/蘇氨酸激酶，人類(lèi)基因組編碼了3個(gè)RAF基因:a-RAF、b-RAF和c-RAF，b-RAF突變?cè)诤谏亓鲋蟹浅Ｆ毡?，但在cSCC中很少見(jiàn)[15]。MAPK激酶(MEK)分為MEK1和MEK2，位于RAF的下游，兩種激酶對(duì)于表皮發(fā)育是不可或缺的，他們的同時(shí)缺失會(huì)導(dǎo)致嚴(yán)重的增殖缺陷以及出生后的迅速死亡。激活的RAF蛋白可以進(jìn)一步刺激MEK1或MEK2，最終導(dǎo)致表皮角質(zhì)形成細(xì)胞的增生。據(jù)相關(guān)報(bào)道，MEK抑制劑能在體外引起cSCC細(xì)胞衰老，并在cSCC小鼠模型中阻止腫瘤的發(fā)展[16,17]。MEK抑制劑可能是一種有價(jià)值的治療cSCC的藥物。

細(xì)胞外調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK)，包括ERK1和ERK2，參與ETS-1轉(zhuǎn)錄活性的調(diào)節(jié)，這是將信號(hào)從表面受體傳導(dǎo)至細(xì)胞核的關(guān)鍵。ETS-1屬于ETS轉(zhuǎn)錄因子家族，其特征是存在一個(gè)保守的ETS DNA結(jié)合域。ETS-1控制許多靶基因的轉(zhuǎn)錄，包括對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)重塑和對(duì)血管生成至關(guān)重要的金屬蛋白酶家族成員，以及參與細(xì)胞增殖和存活的基因(bcl-2、caspase-1、p16、p21、p53)[18]。因此，ETS1是癌細(xì)胞發(fā)育和腫瘤進(jìn)展的重要介質(zhì)。另外，與原位和高分化cSCC相比，ETS-1在低分化和轉(zhuǎn)移性cSCC中表達(dá)水平更高，且ETS-1上調(diào)與NMSC中的腫瘤局部復(fù)發(fā)相關(guān)。

2.3 端粒酶通路 端粒酶(Telomerase)是一種核糖核蛋白復(fù)合體，通過(guò)在染色體3’端合成端粒DNA重復(fù)序列(TTAGGG)來(lái)維持端粒長(zhǎng)度，從而逆轉(zhuǎn)細(xì)胞分裂過(guò)程中端粒DNA的進(jìn)行性縮短，賦予細(xì)胞復(fù)制的永生性[19]。端粒和端粒酶功能受損會(huì)導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，端粒酶由hTERT基因編碼的逆轉(zhuǎn)錄酶(TERT)蛋白和作為端粒DNA合成模板的RNA(HTERC)組成。研究表明，啟動(dòng)子突變導(dǎo)致了hTERT基因的激活，為ETS轉(zhuǎn)錄因子家族創(chuàng)造了新的結(jié)合位點(diǎn)，從而促進(jìn)端粒酶的表達(dá)，導(dǎo)致了癌細(xì)胞的發(fā)生及發(fā)展[20]。最近在31.6%的cSCC中發(fā)現(xiàn)了TERT啟動(dòng)子突變，大部分與癌癥的復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移有關(guān)，但TERT啟動(dòng)子突變?cè)赾SCC中有關(guān)預(yù)后的作用尚需進(jìn)一步研究[19]。

2.4 Notch通路 Notch信號(hào)通路廣泛存在于脊椎動(dòng)物和非脊椎動(dòng)物，在進(jìn)化上高度保守，通過(guò)相鄰細(xì)胞之間的相互作用調(diào)節(jié)細(xì)胞、組織、器官的分化和發(fā)育。最近的科學(xué)發(fā)現(xiàn)表明，Notch通路在表皮分化和增殖過(guò)程中起著重要的調(diào)控作用。Notch受體和相應(yīng)的配體存在于皮膚中，直到今天它們的大部分特殊功能仍不確定[21]。已有研究表明，Notch受體和配體在表皮不同細(xì)胞層中的表達(dá)具有差異性[22]。在正常成人表皮中的角質(zhì)形成細(xì)胞中可以觀察到Notch信號(hào)的增加。相反，在尋常型銀屑病和其他增生性皮膚病中Notch信號(hào)通路的活性被描述為降低[22]。人類(lèi)基因組編碼了四種膜結(jié)合Notch受體，但只有Notch1、2和3在角質(zhì)形成細(xì)胞中表達(dá)。Notch在cSCC中發(fā)生突變的頻率分別為：Notch1 42.6%～75%， Notch2 18%～59%， Notch3 7.4%；研究表明Notch1的缺失可誘導(dǎo)表皮增生，破壞分化，并在化學(xué)誘導(dǎo)下促進(jìn)腫瘤形成[23]。

腫瘤抑制因子p53 (TP53)及其家族成員p63 (TP63)和p73 (TP73)各自的功能及其在皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)病過(guò)程中的相互作用已被廣泛研究。p53有能力阻止基因組發(fā)生突變，因此它通常被稱(chēng)為“基因組的守護(hù)者”。p53蛋白包含以下結(jié)構(gòu)域:反式激活結(jié)構(gòu)域(trans-activation domain，TA)、DNA結(jié)合結(jié)構(gòu)域(DNA binding domain，DBD)和寡聚結(jié)構(gòu)域(oligomeric domain，OD)。由于p53在維持基因組穩(wěn)定性中起著至關(guān)重要的作用，它的失活在癌癥中非常常見(jiàn)。在人類(lèi)腫瘤中觀察到的大多數(shù)p53突變屬于DBD的突變。在角質(zhì)形成細(xì)胞中，p53通過(guò)誘導(dǎo)Notch1等靶基因的表達(dá)來(lái)發(fā)揮其腫瘤抑制功能[24]。p53家族成員和Notch信號(hào)通路之間存在交叉調(diào)控。目前認(rèn)為，更好地了解Notch、p53和細(xì)胞衰老之間的相互作用，可以使我們開(kāi)發(fā)出有前景的新療法來(lái)治療皮膚癌癥。

2.5 PRB通路 RB基因是一種腫瘤抑制基因，它是世界上第一個(gè)被克隆和完成全序列測(cè)定的抑癌基因，RB蛋白分布于核內(nèi)，是一類(lèi)DNA結(jié)合蛋白。在細(xì)胞周期的G1期，Rb蛋白被細(xì)胞周期蛋白-細(xì)胞周期蛋白依賴(lài)性激酶(Cyclin-CDKs)磷酸化后變成PRB，PRB能和與DNA復(fù)制有關(guān)的E2F轉(zhuǎn)錄因子結(jié)合，使E2F轉(zhuǎn)錄因子失去活性[25]。據(jù)報(bào)道，8%的AK和16%的cSCC病例中存在RB蛋白表達(dá)缺失；細(xì)胞周期蛋白D1(Cyclin D1)的過(guò)度表達(dá)似乎是cSCC癌變的早期事件，因?yàn)樗苍贏Ks中被發(fā)現(xiàn)[26]，具體來(lái)說(shuō)，Cyclin D1在43%～46%的BD和AKs以及60%～71%的cSCC病例中過(guò)度表達(dá)。據(jù)報(bào)道，Cyclin D1的過(guò)度表達(dá)與腫瘤的浸潤(rùn)深度和轉(zhuǎn)移率正相關(guān)[27]。然而，Cyclin D1過(guò)度表達(dá)和cSCC分化程度之間并沒(méi)有相關(guān)性?？偟膩?lái)說(shuō)，需要更大規(guī)模的研究來(lái)證實(shí)Cyclin D1是否可以作為判斷cSCC預(yù)后的生物標(biāo)志物。

2.6 CDKA2N通路 CDKN2A基因也稱(chēng)多重腫瘤抑制基因(multiple tumor suppressor 1，MTS1)，到目前為止，CDKN2A被發(fā)現(xiàn)與皮膚惡性腫瘤的發(fā)生高度相關(guān)。CDKN2A作為腫瘤抑制基因，負(fù)調(diào)控細(xì)胞周期進(jìn)程，促進(jìn)細(xì)胞衰老。最近，在皮膚惡性腫瘤中發(fā)現(xiàn)了反復(fù)出現(xiàn)的CDKN2A突變，CDKN2A位點(diǎn)的失活可能是由雜合性丟失、點(diǎn)突變和啟動(dòng)子超甲基化所致，而CDKN2A位點(diǎn)的失活會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞周期和細(xì)胞生長(zhǎng)的失控[28]。目前已在21%～62%的cSCC中發(fā)現(xiàn)了雜合性丟失或點(diǎn)突變，在35%～78%的病例中發(fā)現(xiàn)了啟動(dòng)子超甲基化。CDKN2A位點(diǎn)基因位于9號(hào)染色體，該基因包含2個(gè)內(nèi)含子和3個(gè)外顯子，編碼2種選擇性剪接蛋白：p16INK4a和p14ARF，分別通過(guò)PRB通路和p53通路抑制細(xì)胞周期的進(jìn)展和增殖[29]。p16INK4a蛋白是一種核磷蛋白，由156個(gè)氨基酸組成，分子量為16 kDa，它被認(rèn)為是一種腫瘤抑制基因，是細(xì)胞周期的負(fù)調(diào)節(jié)因子。因?yàn)樗苯优cCDKs結(jié)合，抑制其激酶活性，阻止PRB磷酸化和E2F-靶基因介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄，從而導(dǎo)致細(xì)胞周期的阻滯和細(xì)胞的衰老。p16INK4a 的丟失在各種腫瘤的發(fā)展過(guò)程中越來(lái)越普遍，這表明 p16INK4a的失活可能導(dǎo)致癌癥的發(fā)生、發(fā)展[30, 31]。P14ARF是一種腫瘤抑制因子，能抑制HDM2形成穩(wěn)定的復(fù)合體，HDM2的功能是結(jié)合p53并促進(jìn)其降解。因此，p14ARF與HDM2拮抗，維持p53的轉(zhuǎn)錄活性導(dǎo)致細(xì)胞周期停滯或凋亡。

2.7 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β通路 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(transforming growth factor beta，TGF-β)信號(hào)通路是由35個(gè)TGF-β配體、13個(gè)受體和8個(gè)SMAD蛋白組成[32]。TGF-β受體突變?cè)?cSCC 中很常見(jiàn)，其在鱗狀細(xì)胞癌中發(fā)揮著促進(jìn)腫瘤異質(zhì)性和耐藥性的作用。隨著cSCC的進(jìn)展，TGF-β信號(hào)的作用也在發(fā)生著變化。在早期腫瘤的發(fā)生過(guò)程中，TGF-β信號(hào)通常通過(guò)抑制角質(zhì)形成細(xì)胞的增殖而發(fā)揮抑制作用，但隨著鱗狀細(xì)胞癌的進(jìn)展而轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M(jìn)細(xì)胞增殖的作用[33]。最近評(píng)估TGF-β阻斷抗體安全性的臨床試驗(yàn)證實(shí)了TGF-β信號(hào)在cSCC中的腫瘤抑制作用，雖然在大多數(shù)cSCC中，它是一種有效的腫瘤抑制因子，但在晚期cSCC中，它可能在表觀遺傳的控制下轉(zhuǎn)換為一種有效的腫瘤促進(jìn)因子。

TGF-β配體通過(guò)激活TGFBR1和TGFBR2的受體復(fù)合物來(lái)啟動(dòng)信號(hào)傳導(dǎo)，然后使SMADs 2和SMADs3發(fā)生磷酸化。在cSCC中，TGFBR1和TGFBR2會(huì)發(fā)生反復(fù)的突變，主要導(dǎo)致SMAD信號(hào)的功能喪失。一些研究表明SMADs對(duì)cSCC有抑制作用[34]。例如，使用免疫組化檢測(cè)cSCC腫瘤樣本，我們可以發(fā)現(xiàn)在cSCC中SMAD2和SMAD3的減少與發(fā)生體積巨大、侵潤(rùn)更深的腫瘤相關(guān)。表皮中SMAD4基因的突變可在一年內(nèi)誘導(dǎo)70%～100%小鼠的形成cSCC。同樣，在化學(xué)物質(zhì)致癌的誘導(dǎo)環(huán)境下，SMAD2的突變也會(huì)促進(jìn)cSCC的形成。過(guò)度表達(dá)抑制性SMAD7的小鼠對(duì)化學(xué)致癌物的敏感性既不高也不低[35]。除了調(diào)節(jié)增殖外，轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β信號(hào)還可以作為一種強(qiáng)大的單核細(xì)胞趨化劑?？偟膩?lái)說(shuō)，各個(gè)成分的之間的相互矛盾使得應(yīng)用抑制TGF-β途徑的藥物來(lái)治療鱗狀細(xì)胞癌充滿(mǎn)了挑戰(zhàn)。

2.8 PI3K/AKT/mTOR 通路 PI3K/AKT/mTOR 通路是 RTKs 和 RAS 下游的生存信號(hào)通路。一旦此通路被激活，脂質(zhì)激酶 PI3K 則將質(zhì)膜 PIP2 轉(zhuǎn)化為質(zhì)膜 PIP3，導(dǎo)致絲氨酸/蘇氨酸激酶 AKT 的激活，進(jìn)而激活 mTOR ，mTOR 通過(guò)誘導(dǎo) RNA 翻譯和蛋白質(zhì)合成來(lái)調(diào)節(jié)細(xì)胞生長(zhǎng)[36]。這種信號(hào)級(jí)聯(lián)受到蛋白酪氨酸磷酸酶基因(gene of phosphate and tension homology deleted on chromosome ten，PTEN)的負(fù)調(diào)節(jié)，PTEN可將PIP3去磷酸化為PIP2。在小鼠模型中，編碼 PI3K 催化亞基的 PIK3CA 基因的會(huì)發(fā)生突變或擴(kuò)增，接著導(dǎo)致PTEN 功能喪失，進(jìn)而激活 PI3K/AKT/mTOR 通路，促進(jìn) cSCC 的發(fā)生和進(jìn)展。目前已在7%～25%的 cSCC 中發(fā)現(xiàn)了 PTEN 基因改變，包括失活突變和純合子功能喪失[37]。在10% 的 cSCC 中發(fā)現(xiàn)了 PIK3CA 的突變[37]。

2.9 核轉(zhuǎn)錄因子κB 通路 核轉(zhuǎn)錄因子κB (nuclear factor κB, NF-κB)信號(hào)通路在cSCC中表達(dá)上調(diào)，其具有促腫瘤以及抑制腫瘤的作用。NF-κB是維持表皮動(dòng)態(tài)平衡的主要調(diào)節(jié)因子，有多個(gè)家族成員(RelA/p65、p50、p52、RelB和cRel)以及包括IkBα蛋白在內(nèi)的許多上游調(diào)節(jié)因子，其作用高度依賴(lài)于細(xì)胞環(huán)境[38]。NF-κB在cSCC中的作用存在爭(zhēng)議，一些研究表明具有促癌作用，其他研究表明在腫瘤預(yù)防中發(fā)揮作用[38]。角質(zhì)形成細(xì)胞的抑制和激活都可以促進(jìn)表皮炎癥，增強(qiáng)的NF-κB活性似乎增加了小鼠對(duì)化學(xué)致癌物品的易感性。在人cSCC中，全基因組表達(dá)研究表明由NF-κB控制的基因在cSCC和AK中均表達(dá)上調(diào)。此外，炎癥性皮膚病的特征是高水平的活性、磷酸化的 NF-κB[39]。因此也可以推測(cè)NF-κB 是參與皮膚癌發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵介質(zhì)。胱冬肽酶募集結(jié)構(gòu)域(caspase recruitment domain 11, CARD11)是NF-κB信號(hào)通路上游的重要蛋白分子，對(duì)于NF-κB信號(hào)的轉(zhuǎn)導(dǎo)的起著關(guān)鍵的調(diào)節(jié)。研究表明，信號(hào)通路成員CARD11在cSCC中也存在大量突變[40]。CARD11的突變會(huì)導(dǎo)致NF-κB信號(hào)通路的持續(xù)激活，進(jìn)而導(dǎo)致細(xì)胞無(wú)限增殖，參與腫瘤的發(fā)生、發(fā)展。

細(xì)胞的生長(zhǎng)、運(yùn)動(dòng)受到體內(nèi)環(huán)境信號(hào)的嚴(yán)格控制。這些信號(hào)由細(xì)胞表面受體接收，并由不同的信號(hào)通路來(lái)處理，以觸發(fā)特定的細(xì)胞反應(yīng)。不同的通路下發(fā)生的突變會(huì)使細(xì)胞不受信號(hào)調(diào)節(jié)的限制，從而導(dǎo)致無(wú)止境的生長(zhǎng)。cSCC是由角質(zhì)形成細(xì)胞發(fā)展而來(lái)，角質(zhì)形成細(xì)胞積累了大量的突變負(fù)荷，影響了基因表達(dá)和信號(hào)通路的調(diào)節(jié)。這種突變負(fù)擔(dān)促進(jìn)了癌基因之間的協(xié)同作用，從而加速了cSCC的發(fā)展。盡管近年來(lái)在了解皮膚鱗狀細(xì)胞癌變的分子和遺傳基礎(chǔ)方面取得了重大進(jìn)展，但仍然有許多不確定的地方。基因組和表觀基因組的改變強(qiáng)調(diào)了與cSCC相關(guān)的高突變負(fù)擔(dān)、多種信號(hào)通路失調(diào)和腫瘤異質(zhì)性等特點(diǎn)，這表明了我們?cè)诎邢蛑委焎SCC以及預(yù)測(cè)cSCC生物標(biāo)志物方面仍然具有嚴(yán)峻的挑戰(zhàn)。闡明這類(lèi)癌癥的發(fā)病機(jī)制和演變中所涉及的各種分子信號(hào)通路是目前主要的研究目標(biāo)，因?yàn)樗梢源_定新的治療靶點(diǎn)，有助于對(duì)患者的診斷和治療。