侯藝林 韓東東 宋光耀

糖尿病一種嚴重危害人類健康的慢性代謝性疾病[1]。髖關(guān)節(jié)骨折是所有年齡段糖尿病患者死亡率升高的重要原因之一[2]。骨折風(fēng)險預(yù)測工具(fracture risk assessment tool, FRAX?)是根據(jù)雙能X線吸收法(dual X-ray absorptiometry, DXA)測量的股骨頸骨密度聯(lián)合患者臨床危險因素建立的預(yù)測模型，用于評估患者未來10年髖部骨折風(fēng)險[3]。Fan等[4]分析表明糖尿病患者髖關(guān)節(jié)骨折風(fēng)險顯著升高。長期高血糖和低血糖事件的發(fā)生均可以增加糖尿病患者的骨折風(fēng)險[5]。糖尿病視網(wǎng)膜病變導(dǎo)致的視力障礙、糖尿病足導(dǎo)致的行動障礙、低血糖事件、肌肉減少癥等都是增加跌倒風(fēng)險的重要因素[6]。然而FRAX?未納入跌倒、糖尿病等危險因素，可能會低估糖尿病患者的骨折風(fēng)險[7]。此外，糖尿病患者還可能存在某些DXA無法檢測的骨骼特性，需要其他指標進一步評估[8]。骨轉(zhuǎn)換異常最終導(dǎo)致骨骼微結(jié)構(gòu)破壞，骨強度降低，骨折風(fēng)險增加[9]。由于骨轉(zhuǎn)換需要消耗大量能量，糖尿病引起的能量代謝障礙也會影響骨轉(zhuǎn)換[10]。本文綜述近年來關(guān)于不同類型糖尿病與BTMs關(guān)系的研究，為評估糖代謝與骨代謝的關(guān)系提供新的思路。

1 常用BTMs的概述

與DXA測量骨密度不同，BTMs可以對近期的骨代謝變化做出反應(yīng)。由于尿液樣本變異性較大，故臨床通常使用血清或血漿樣本檢測BTMs。BTMs分為骨形成標志物和骨吸收標志物。

1.1 骨形成標志物 骨鈣素(osteocalcin, OC)是成骨細胞特異性表達的蛋白質(zhì)，最初表現(xiàn)出作為骨形成標志物的潛力，發(fā)現(xiàn)OC也作為一種激素調(diào)節(jié)能量代謝，OC以羧基形式儲存在骨骼外基質(zhì)中，當破骨細胞骨吸收作用增強時，骨鈣素脫羧基后生成羧化不全骨鈣素(undercarboxylated osteocalcin，ucOC)。ucOC不僅可以促進骨形成，還通過骨-胰腺軸調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)[11,12]。1型前膠原氨基末端前肽 (P1NP)是成骨細胞合成1型前膠原的過程中被蛋白酶分解的氨基末端多肽。1型膠原蛋白是骨基質(zhì)的主要蛋白質(zhì)，在骨形成過程中裂解為1型膠原蛋白的 N 端肽(N-terminal propeptide of type 1 procollagen, P1NP) 和 C 端肽。P1NP 被釋放到循環(huán)中，其晝夜變異性小和室溫下的穩(wěn)定性高，且不受飲食因素影響，是最佳的骨形成標志物[13]。骨特異性堿性磷酸酶(bone-specific alkaline phosphatase，BALP)是由糖基磷脂酰肌醇固定在成骨細胞膜外表面上的酶，可作為骨形成標志物[14]。

1.2 骨吸收標志物 β膠原特殊序列(β-crosslaps, β-CTX)是破骨細胞分解1型膠原釋放的一個片段的β亞型。新生成的膠原通常以α形式存在，隨著年齡的增長，異構(gòu)化成β異構(gòu)體[15]?？咕剖崴嵝粤姿崦?b(Tartrate-resistant acid phosphatase 5b, TRACP-5b)是起源于破骨細胞酒石酸酸性磷酸酶的一種糖基化亞型。TRACP-5b不受肝腎功能及飲食因素影響。

盡管上述BTMs都可以反映骨轉(zhuǎn)換的變化，但國際骨質(zhì)疏松癥基金會(IOF)和國際臨床化學(xué)聯(lián)合會(IFCC)推薦血清P1NP和β-CTX分別作為骨形成和骨吸收的參考標志物，用于骨折和骨質(zhì)疏松癥的風(fēng)險預(yù)測和監(jiān)測治療情況[16]。

2 BTMs與1型糖尿病

1型糖尿病(T1DM)通常起病年齡較低，是胰島素絕對缺乏的糖尿病。研究表明，盡管血糖控制良好，T1DM患者的骨折風(fēng)險依然升高，這與骨小梁微結(jié)構(gòu)破壞、骨密度下降、骨形成減少相關(guān)[17]。Madsen等[18]對3個月內(nèi)診斷為T1DM平均年齡為11歲的患者進行12個月的隨訪，發(fā)現(xiàn)OC、P1NP下降，CTX升高且與反映剩余胰島β細胞功能指標胰島素劑量調(diào)整A1c(insulin dose-adjusted HbA1c, IDAA1c)呈負相關(guān)，表明骨吸收可能與胰島素敏感性相關(guān)，但骨密度未見明顯變化，說明骨轉(zhuǎn)換的變化對骨密度的影響可能是一個漫長的過程，需要更長時間的隨訪研究提供更多證據(jù)。Madsen等[19]對173例7.7～17.5歲>1年的T1DM患者進行研究，發(fā)現(xiàn)OC、P1NP、β-CTX均顯著下降。β-CTX與HbA1c顯著負相關(guān)，且該關(guān)系受胰島素敏感性影響。然而Franceschi等[20]對96例平均年齡為10.5歲的T1DM患者和40例健康人對照研究，發(fā)現(xiàn)T1DM患者的P1NP、BAP較健康人群顯著增高，盡管理論上這可能與成骨細胞功能增強相關(guān)，但T1DM患者骨量仍然低于健康正常人群，提示骨形成增加可能是成骨細胞功能障礙引起骨缺損的代償過程。

T1DM患者在發(fā)病早期就出現(xiàn)了骨形成減少，往往無法達到正常人群的峰值骨量，因此骨密度較低，骨折風(fēng)險增加。Rubin等[21]對232例平均年齡59.6歲T1DM患者的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)HbA1c與P1NP呈負相關(guān)，血糖控制不佳是骨形成減少的危險因素。

盡管青少年T1DM患者早期可能出現(xiàn)成骨細胞活動增強，但隨著時間推移，血糖控制欠佳，最終表現(xiàn)為骨形成減少，無法達到正常人群的峰值骨量，故T1DM患者骨密度仍然低于健康正常人群，骨折風(fēng)險升高。

3 BTMs與2型糖尿病

2型糖尿病(T2DM)通常起病于成年，主要與胰島素抵抗和胰島素相對缺乏相關(guān)。

3.1 BTMs與T2DM發(fā)病 血清BTMs的變化與T2DM的發(fā)病密切相關(guān)。Massera等[22]對平均年齡74.6歲的1 455名絕經(jīng)后女性隨訪約11.5年，期間196例患T2DM，發(fā)現(xiàn)血清OC、CTX水平降低與T2DM發(fā)病風(fēng)險升高獨立相關(guān)。

3.2 T2DM患者的骨密度與BTMs 盡管大多數(shù)研究顯示T2DM患者較非糖尿病人群骨密度相同或增加，但T2DM患者骨折風(fēng)險升高，這可能與BTMs水平降低相關(guān)。Mitchell等[23]，發(fā)現(xiàn)無論是男性還是女性的T2DM患者，骨密度更高。Zhao等[24]對884例男性和615例女性T2DM患者進行的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)血清OC、P1NP、ALP、β-CTX水平在男性中與全腰椎、股骨頸、全髖關(guān)節(jié)骨密度呈負相關(guān)，在女性中OC水平與上述三處骨密度呈負相關(guān)，P1NP、ALP、β-CTX水平僅與全腰椎骨密度呈負相關(guān)，提示T2DM患者骨密度升高，血清BTMs降低，呈低轉(zhuǎn)換狀態(tài)，并且還可能受性激素的影響。Colleluori等[25]對T2DM患者和非糖尿病患者的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)在性功能減退的男性中，T2DM患者的骨密度高于非糖尿病人群，OC、β-CTX降低。Martins等[26]分析了80例>65歲的T2DM患者骨代謝相關(guān)指標，發(fā)現(xiàn)25(OH)D降低和DKD會導(dǎo)致PTH輕度升高，驅(qū)動骨吸收增加，繼而骨形成增加，這可能是老年T2DM患者骨密度增加的原因之一。

3.3 不同性別T2DM患者的BTMs 雌激素可協(xié)助維持骨骼代謝穩(wěn)態(tài)，絕經(jīng)后女性雌激素水平下降，易出現(xiàn)骨質(zhì)疏松等骨代謝紊亂[27]。雄激素通過直接與雄激素受體結(jié)合或通過芳香化為雌激素間接與雌激素受體結(jié)合影響骨骼健康，雄激素水平下降是老年男性骨質(zhì)疏松的重要原因[28]。Miyake等[29]研究顯示血清OC降低與女性全因死亡率升高獨立相關(guān)，提示血清BTMs水平與糖代謝的關(guān)系可能存在性別差異。Ha等[30]發(fā)現(xiàn)HbA1c與P1NP和β-CTX呈負相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)T2DM女性在絕經(jīng)初期就出現(xiàn)了明顯的低骨轉(zhuǎn)換，這與糖尿病病程無關(guān)，在絕經(jīng)后的T2DM患者血清P1NP、CTX水平較無T2DM人群更低[31]。此外，研究還發(fā)現(xiàn)絕經(jīng)后女性空腹血糖受損患者P1NP顯著下降，說明糖代謝紊亂早期已出現(xiàn)骨轉(zhuǎn)換異常，并且可能會隨著血糖水平持續(xù)升高和胰島素抵抗的進展而惡化[23]。Hunt等[32]研究結(jié)果提示T2DM患者較糖耐量正常者P1NP下降約25%，CTX下降31%，ucOC下降25%。T2DM患者較糖耐量受損人群P1NP下降24%，進一步證明糖耐量受損向T2DM進展過程中骨形成減少。Ghanim等[33]發(fā)現(xiàn)睪酮替代治療可以使OC和CTX增加，表明睪酮可以促進T2DM患者的骨轉(zhuǎn)換。

3.4 胰島素敏感性、胰島功能與BTMs 與T1DM患者相比，T2DM患者的P1NP、OC水平較低[34]。這可能與T2DM患者的胰島素敏感性、胰島β細胞功能相關(guān)。Wang等[35]采用HOMA-IR、GUTT-胰島素敏感性指數(shù)(GUTT-ISI)評估胰島素敏感性，HOMA-β和Stumvoll第一相胰島素分泌指數(shù)(STU-1)評估胰島β細胞功能，無論男性還是女性O(shè)C在聯(lián)系糖代謝與骨代謝中發(fā)揮了重要作用，在絕經(jīng)后女性中，OC與HOMA-IR呈負相關(guān)，與GUTT-ISI、HOMA-β呈正相關(guān)；在平均年齡67.21歲的男性中，OC與GUTT-ISI、HOMA-β、STU-1呈正相關(guān)。

3.5 胰高血糖素與BTMs T2DM與骨代謝的關(guān)系錯綜復(fù)雜，目前尚不清楚胰高血糖素發(fā)揮的作用。Guo等[36]對3 984例T2DM患者的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)血清胰高血糖素水平與OC、P1NP、β-CTX呈正相關(guān)關(guān)系，胰高血糖素升高可能會加速成骨和破骨，從而促進T2DM患者的骨轉(zhuǎn)換，仍需要更多研究了解相關(guān)機制。

3.6 肥胖、血脂與BTMs 老年T2DM患者常合并中心性肥胖、血脂異常等代謝綜合征，這些因素也會影響骨密度的水平，這可能也是T2DM骨密度不低的原因之一。Lerchbaum等[37]發(fā)現(xiàn)血清OC、P1NP、CTX和25(OH)D水平降低與T2DM和(或)代謝綜合征的患病風(fēng)險升高相關(guān)。Li等[38]研究提示血清BTMs水平與T2DM患者代謝綜合征各組分之間存在聯(lián)系，隨著OC、P1NP、β-CTX降低患高三酰甘油血癥的風(fēng)險顯著升高，隨著OC、β-CTX降低患超重或肥胖的風(fēng)險顯著升高。在胰島素抵抗狀態(tài)下，內(nèi)臟脂肪增加和空腹胰島素升高與空腹OC和CTX降低相關(guān)。Yang等[39]發(fā)現(xiàn)血清膽固醇水平與T2DM患者骨密度及BTMs水平相關(guān)。男性T2DM患者的HDL-C和TC水平與總腰椎、股骨頸、總髖關(guān)節(jié)骨密度呈負相關(guān)，LDL-C水平與總腰椎和股骨頸骨密度呈負相關(guān)，血清TC和LDL-C水平與OC、P1NP、β-CTX水平呈負相關(guān)。女性T2DM患者HDL-C水平與總腰椎、股骨頸、總髖關(guān)節(jié)骨密度呈負相關(guān)，然而TC、LDL-C與總腰椎骨密度呈負相關(guān)，血清TC水平與OC、P1NP、β-CTX水平呈負相關(guān)。HDL-C與OC、PTH呈非線性相關(guān)，LDL-C與β-CTX呈非線性相關(guān)。Lu等[40]發(fā)現(xiàn)低密度脂蛋白膽固醇/載脂蛋白B比值與OC、P1NP、β-CTX呈正相關(guān)，提示血脂異常與T2DM患者骨轉(zhuǎn)化增加存在相關(guān)性。

3.7 T2DM患者的甲狀腺功能與BTMs 下丘腦-垂體-甲狀腺軸參與骨轉(zhuǎn)換過程。Chen等[41]發(fā)現(xiàn)在男性和絕經(jīng)后女性中游離三碘甲狀腺原氨酸、總?cè)饧谞钕僭彼?、外周脫碘酶活性總和與OC和P1NP呈正相關(guān)；在絕經(jīng)后女性中游離三碘甲狀腺原氨酸、總?cè)饧谞钕僭彼帷⒓谞钕俜置谀芰εcβ-CTX呈正相關(guān)，促甲狀腺激素、促甲狀腺激素抗性指數(shù)、Jostel促甲狀腺激素指數(shù)與β-CTX呈負相關(guān)，Jostel促甲狀腺激素指數(shù)與P1NP呈負相關(guān)；在男性中游離甲狀腺激素與OC、P1NP呈負相關(guān)。

3.8 BTMs預(yù)測T2DM患者骨折風(fēng)險 骨密度可能會低估T2DM患者的骨折風(fēng)險，BTMs對T2DM患者骨折風(fēng)險的評估尤為重要。Wang等[42]利用性別、年齡、BMI、P1NP、OC開發(fā)出機器學(xué)習(xí)模型，該模型對T2DM骨質(zhì)疏松癥的早期檢測和日常監(jiān)測具有預(yù)期的效果。

相比于T1DM患者，T2DM患者骨密度通常不低于正常人群，但骨折風(fēng)險仍然增加，可能與骨轉(zhuǎn)換呈低水平相關(guān)。T2DM患者的骨轉(zhuǎn)換還受到年齡、性別、胰島功能、肥胖、血脂代謝異常等因素影響，后續(xù)研究需考慮上述因素。

4 BTMs與妊娠期糖尿病

妊娠期糖尿病(GDM)通常發(fā)生在妊娠中晚期，由于孕婦體內(nèi)雌激素、孕酮、皮質(zhì)醇及胎盤代謝產(chǎn)物等抗胰島素樣物質(zhì)增加，胰島素敏感性下降，而出現(xiàn)以血糖升高為特點的代謝性疾病。

Zhang等[43]對105例GDM患者和46例糖耐量正常的健康妊娠期女性質(zhì)進行研究，結(jié)果顯示GDM患者的β-CTX顯著高于對照組，OC與P1NP差異無統(tǒng)計學(xué)意義，提示GDM可能會導(dǎo)致骨吸收增加。Kubihal等[44]評估240例有GDM病史的女性在產(chǎn)后約34個月的骨健康情況，結(jié)果提示血糖異常(包括糖尿病及糖尿病前期)的血清OC水平顯著降低，HOMA-IR與OC水平呈負相關(guān)，代表胰島素敏感性的Matsuda指數(shù)和代表胰島β細胞功能基于OGTT的處置指數(shù)與OC水平呈正相關(guān)。

GDM患者可能出現(xiàn)骨吸收增加，在產(chǎn)后的血糖、胰島β細胞功能、胰島素抵抗與OC密切相關(guān)。還需要更多研究揭示GDM患者骨密度、骨折風(fēng)險與BTMs的相關(guān)性。

5 BTMs與糖尿病慢性并發(fā)癥

糖尿病慢性并發(fā)癥主要包括糖尿病周圍神經(jīng)病變diabetic peripheral neuropathy, DPN)、糖尿病視網(wǎng)膜病變(diabetic retinopathy, DR)、糖尿病腎病(diabetic kidney disease, DKD)及以粥樣斑塊形成為特征的大血管并發(fā)癥。晚期糖基化終末產(chǎn)物(Advanced glycosylation end products，AGEs)沉積導(dǎo)致成骨細胞和破骨細胞數(shù)量下降，骨形成和骨吸收水平降低，呈低骨轉(zhuǎn)換狀態(tài)。早期糖代謝異常就會引起骨骼形成AGEs，隨著時間的推移而沉積[45]，不受短期血糖控制變化的影響。AGEs還通過誘導(dǎo)血管內(nèi)皮功能紊亂，微血管通透性增加等方式影響血管功能[46]。骨骼是高度血管化的器官，因此糖尿病慢性并發(fā)癥引起的微血管和大血管病變與骨轉(zhuǎn)換異常有密切聯(lián)系[47]。

5.1 BTMs與DPN Vilaca等[48]對T1DM合并DPN、T1DM無DPN和健康對照各20例的骨轉(zhuǎn)換標志物情況進行了研究， T1DM中無論是否患DPN，血清P1NP、β-CTX水平無統(tǒng)計學(xué)差異。Rasul等[49]對平均年齡≥60歲的68例男性和52例女性T2DM患者進行的橫斷面研究，提示整體比較P1NP水平DPN組高于無DPN組，按性別分組比較，發(fā)現(xiàn)男性合并DPN患者的OC、P1NP水平顯著升高，女性無明顯差異。

5.2 BTMs與DR Zhang等[50]對我國408例55～70歲的T2DM患者的橫斷面研究，發(fā)現(xiàn)β-CTX與DR無關(guān)，但它與T2DM女性患糖尿病性黃斑水腫的風(fēng)險呈負相關(guān)。An等[51]對我國168例無DR與117例合并DR的T2DM患者，其中21例DR較為嚴重，發(fā)現(xiàn)在嚴重的DR患者中OC、β-CTX水平顯著降低，血清P1NP、β-CTX水平與DR的患病風(fēng)險呈負相關(guān)，血清β-CTX水平與嚴重DR的患病風(fēng)險呈負相關(guān)。

5.3 BTMs與DKD Zhu等[52]對221例糖尿病患者(包括T1DM和T2DM)及155例健康對照者的研究，發(fā)現(xiàn)血清OC、P1NP、β-CTX水平與eGFR呈負相關(guān)。Xu等[53]對459例估計腎小球濾過率≥60 ml·min-1·(1.73m2)-1的T2DM患者進行研究，提示有白蛋白尿的患者的P1NP水平較無白蛋白尿患者低，但調(diào)整血糖后差異消失。Rubin等[21]對T1DM患者的研究提示估計腎小球濾過率與P1NP、BALP、CTX、TRACP5b呈負相關(guān)，腎功能下降是骨形成和骨吸收增加的危險因素。隨著DKD的發(fā)展加速的骨轉(zhuǎn)換以及BTMs經(jīng)腎臟排出障礙，可能掩蓋了糖尿病本身進展引起的骨轉(zhuǎn)換降低，后續(xù)研究需要綜合評估DKD患者維生素D、甲狀旁腺功能、BTMs、病程等更多臨床資料，進一步闡明DKD患者骨代謝的情況。

5.4 BTMs與大血管并發(fā)癥 Li等[38]對T2DM患者的橫斷面研究顯示血清OC水平是頸動脈粥樣硬化的獨立影響因素，隨著OC水平下降患頸動脈粥樣硬化的風(fēng)險降低。

觀察性研究提示糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)換過程與大血管及微血管并發(fā)癥之間存在密切聯(lián)系，仍需要前瞻性研究進一步闡述因果關(guān)系，探討相關(guān)機制。

綜上所述，不同類型糖尿病的骨轉(zhuǎn)換標志物特點不盡相同。在T1DM、T2DM早期就會出現(xiàn)骨形成指標下降，但骨吸收指標的變化存在爭議。GDM患者可出現(xiàn)骨吸收標志物升高，而在產(chǎn)后血糖異常人群中也存在骨形成指標下降。隨著糖尿病的進展，慢性并發(fā)癥的出現(xiàn)，BTMs呈現(xiàn)不同的變化。BTMs還受糖尿病患者性別、年齡、胰島功能、胰島素抵抗、、胰高血糖素水平、血脂、肥胖、甲狀腺功能、妊娠等多種因素的影響。未來研究需綜合考慮糖尿病患者的骨轉(zhuǎn)換和糖脂代謝特點，為預(yù)測和降低糖尿病骨折風(fēng)險提供更多證據(jù)。