王寶亮，馬曉紅，袁昭宇，錢百成，關(guān)運祥

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 腦病科，河南 鄭州 450000；2.河南中醫(yī)藥大學(xué) 第一臨床醫(yī)學(xué)院，河南 鄭州 450046)

多發(fā)性硬化(multiple sclerosis，MS)是一種免疫介導(dǎo)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)慢性炎癥性脫髓鞘疾病[1]。其病因尚不明確，可能與遺傳、環(huán)境、感染等因素相關(guān)[2]。此病好發(fā)于20～40歲青壯年，女性更為多見，在美國此病已成為青壯年致殘的主要原因之一[3]。根據(jù)其發(fā)病形式可分為復(fù)發(fā)緩解型、原發(fā)進展型、繼發(fā)進展型及其他類型等[4]，其中復(fù)發(fā)緩解型最常見。目前尚缺乏有效的治療藥物，急性期的激素沖擊治療雖然能緩解患者臨床癥狀，但不能改變MS患者反復(fù)復(fù)發(fā)、逐漸加重的預(yù)后；緩解期的疾病修飾治療雖可以降低其復(fù)發(fā)率，但仍不能完全控制其逐漸進展的趨勢，且價格高昂，長期服藥給患者造成了嚴重的經(jīng)濟負擔(dān)；故預(yù)測、及時干預(yù)MS的復(fù)發(fā)成為了神經(jīng)治療領(lǐng)域的熱點和難點。MS的發(fā)病機制涉及了多種細胞，免疫細胞起到了關(guān)鍵作用，其中不僅有T淋巴細胞免疫參與，同時也存在B淋巴細胞的免疫參與[5-6]。在免疫細胞的效應(yīng)階段過氧化物起重要作用。有研究顯示，過氧亞硝酸可能在MS的炎癥、脫髓鞘和軸突損傷中發(fā)揮了重要作用。尿酸是人體最主要的抗氧化劑，是過氧化物的清除劑，絕大多數(shù)臨床研究報道MS患者血清和腦脊液中尿酸水平低于健康對照組，表明MS的發(fā)病可能和血清尿酸的水平相關(guān)，因此尿酸和MS的相關(guān)性也日益受到關(guān)注[7-8]。

1 尿酸和過氧亞硝酸

尿酸是嘌呤代謝的終產(chǎn)物，為三氧基嘌呤，是一種弱的有機酸[9]。嘌呤是細胞的組成成分。體內(nèi)的老舊細胞，還有食物，尤其是富含嘌呤的食物(如動物內(nèi)臟、海鮮等)在體內(nèi)代謝過程中，其核酸氧化分解產(chǎn)物有嘌呤，且這種內(nèi)源性的嘌呤占總嘌呤的近80%。體內(nèi)產(chǎn)生嘌呤后，會在肝中再次氧化為2，6，8-三氧嘌呤，即尿酸。嘌呤是核酸氧化分解的代謝產(chǎn)物，而尿酸是嘌呤的最終代謝產(chǎn)物。尿酸的轉(zhuǎn)化過程需要一系列酶的參與，其中較為重要的有磷酸核糖焦磷酸酰胺轉(zhuǎn)換酶、次黃嘌呤鳥嘌呤核糖轉(zhuǎn)換酶、次黃嘌呤黃嘌呤氧化酶、氨基磷酸核糖轉(zhuǎn)換酶等，任何一種酶的異常都會導(dǎo)致尿酸產(chǎn)生的異常。健康人血清尿酸水平處于動態(tài)平衡，每日產(chǎn)生尿酸約750 mg，排出500～1 000 mg，其中2/3經(jīng)腎隨尿液排出體外，1/3通過糞便和汗液排出。

研究發(fā)現(xiàn)氧化應(yīng)激參與MS的發(fā)生，并且在MS進展的病理過程中起重要作用[10]。氧化應(yīng)激過程中中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生的一氧化氮增加，一氧化氮和超氧陰離子結(jié)合形成過氧亞硝酸，這種自由基和氧化劑可誘導(dǎo)各種毒性反應(yīng)，包括脂質(zhì)過氧化、線粒體呼吸抑制、膜鈉通道失活、DNA鏈斷裂，介導(dǎo)細胞凋亡，還可能增加血腦屏障的通透性和炎癥細胞的滲入[11-14]。尿酸是一種內(nèi)源性抗氧化劑，是過氧亞硝酸的特異性清除劑，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥性脫髓鞘病的病理損害過程中具有保護作用[15]。

2 尿酸與MS相關(guān)的實驗研究

實驗性自身免疫性腦脊髓炎(experimental autoimmune encephalomyelitis，EAE)是經(jīng)典的MS動物模型。Hooper等[16]為了確定尿酸是否對有EAE臨床癥狀的小鼠有效，用MBP免疫PLSJL株小鼠，在免疫后的第12天將小鼠分為有癥狀組和無癥狀組，每組50%小鼠接受尿酸治療，連續(xù)7 d，結(jié)果顯示尿酸治療組小鼠的癥狀緩解而對照組病情惡化，故尿酸治療EAE在臨床癥狀發(fā)生前后均有效。給予實驗中相同劑量的尿酸，結(jié)果顯示尿酸延長了MBP免疫的PLSJL小鼠的生存時間，但治療組和對照組的長期生存率無顯著差異。在提高EAE小鼠的尿酸治療頻率時，可延遲EAE的出現(xiàn)并降低臨床癥狀的嚴重程度，延長小鼠的生存時間。Scott等[17]對尿酸前體肌苷和肌苷酸治療EAE進行了觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)尿酸前體肌苷和肌苷酸可緩解EAE的病情并促進恢復(fù)。研究顯示，在一組大鼠胼胝體中注射3-嗎啉-斯得酮亞胺模擬過氧亞硝酸對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損害，另一組注射SIN-1和尿酸，結(jié)果顯示同時注射SIN-1和尿酸的大鼠的腦白質(zhì)病變較輕，表明尿酸在EAE的發(fā)病過程中具有保護作用[18]。Gonsette[19]研究發(fā)現(xiàn)過氧亞硝酸是氧化應(yīng)激和興奮性中毒的關(guān)鍵因子，參與了神經(jīng)元和軸突的損傷，且能破壞血腦屏障，使炎癥介質(zhì)通過血腦屏障對神經(jīng)系統(tǒng)造成嚴重損傷，故過氧亞硝酸可能是導(dǎo)致MS及EAE發(fā)病的關(guān)鍵成分。Hooper等[8]在臨床EAE開始前給小鼠飼喂尿酸，發(fā)現(xiàn)尿酸能通過干擾炎癥細胞入侵中樞神經(jīng)系統(tǒng)，進而阻止疾病的發(fā)展；在有癥狀的EAE小鼠中，外源性給予尿酸可穿透已經(jīng)受損的血腦屏障，阻斷過氧亞硝基介導(dǎo)的酪氨酸硝化和脊髓組織炎癥區(qū)細胞的凋亡，并促進EAE病情的恢復(fù)。

3 尿酸與MS相關(guān)的臨床研究

隨著尿酸和MS基礎(chǔ)研究的不斷深入，臨床探索性試驗研究也在不斷開展。Dujmovic等[20]分析了30名MS患者和20名非炎癥性神經(jīng)疾病對照組的腦脊液和血清尿酸水平，結(jié)果顯示與對照組相比，MS患者的血清尿酸水平降低，并且MS患者腦脊液和血清尿酸水平之間存在相關(guān)性，表明MS患者血清尿酸水平的降低可能是因為患者固有的抗氧化能力的降低和MS中尿酸的消耗增加。Mostert等[21]認為MS患者血清尿酸水平并非原發(fā)性減少，通過檢測60例MS患者和30例健康對照組的血清尿酸水平和外周血一氧化氮水平，發(fā)現(xiàn)兩組間血清尿酸水平無差異，而MS組外周血一氧化氮水平較高。于菲等[22]檢測了住院的40例MS患者的血清尿酸水平，同時選擇同期體檢的67例健康對照者進行血清尿酸檢測，以探討特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病患者急性期血清尿酸表達水平及與疾病活動的相關(guān)性，結(jié)果顯示觀察組MS患者血清尿酸水平低于對照組，且MS患者中男性尿酸水平高于女性，MS患者尿酸值、發(fā)病年齡及神經(jīng)功能狀況評估量表評分之間無相關(guān)性，研究結(jié)果提示血清尿酸的改變在MS病情活動及病理損傷過程中均發(fā)揮重要作用，在MS發(fā)病過程中不同性別患者的尿酸水平可能存在差異。Ashtari等[23]在一項隨機對照試驗中將復(fù)發(fā)緩解型MS不同階段的血清尿酸水平與健康對照人群的水平進行比較，結(jié)果顯示復(fù)發(fā)期MS患者尿酸水平與對照組存在差異，而緩解期患者與對照組尿酸水平無明顯差異，研究結(jié)果提示尿酸可能在預(yù)防MS復(fù)發(fā)中起重要作用。王玉明[24]研究發(fā)現(xiàn)血清尿酸可能在中樞神經(jīng)系統(tǒng)特發(fā)性炎性脫髓鞘疾病中起保護作用。諸多的臨床研究提示尿酸在MS患者中起保護作用，因遺傳性增加的血清尿酸水平是否會降低罹患MS的風(fēng)險。Niu等[25]使用兩樣本孟德爾隨機化方法來確定血清尿酸水平是否與患MS有關(guān)，通過使用81個MS相關(guān)單核苷酸多態(tài)性作為工具變量的隨機化分析表明，遺傳預(yù)測的MS風(fēng)險與血清尿酸水平無顯著相關(guān)性。

4 尿酸及其前體治療MS的相關(guān)研究

MS患者的血清尿酸水平較低，且尿酸對MS的EAE具有治療作用，故通過口服肌苷等尿酸前體提高MS患者血清尿酸水平可能具有治療價值。Scott等[17]給予用尿酸氧化酶抑制劑氧嗪酸鉀治療的小鼠肌苷或肌苷酸，小鼠血清尿酸水平在數(shù)小時內(nèi)升高，而血清肌苷僅輕微增加，且肌苷酸的應(yīng)用抑制了EAE臨床癥狀的出現(xiàn)并促進癥狀的恢復(fù)，故肌苷和肌苷酸在EAE中的作用方式可能是通過它們代謝為尿酸，或在體外激活炎癥細胞。Spitsin等[26]在臨床試驗中給予MS患者口服尿酸治療，結(jié)果顯示其未能增加患者血清尿酸水平，這與尿酸被胃腸道細菌降解相關(guān)；然而通過口服尿酸前體肌苷，患者血清尿酸水平可以升高并維持1 a甚至更長時間，且能阻止疾病的進展，改善患者的臨床癥狀，且未見明顯副作用。Toncev等[27]在臨床試驗中給予32例MS患者口服肌酐治療，另外32例MS患者作為對照，結(jié)果發(fā)現(xiàn)接受治療的MS患者的復(fù)發(fā)率以及疾病的殘疾進展率均低于對照組，且治療組均未出現(xiàn)任何不良反應(yīng)，故肌苷治療可能會使一部分MS患者獲益。有研究顯示，口服肌苷聯(lián)合β-干擾素治療MS時，聯(lián)合應(yīng)用的安全性和耐受性良好，但在殘疾進展改善方面并不優(yōu)于單獨使用β-干擾素組[28]。

5 結(jié)論與展望

多項臨床及基礎(chǔ)研究顯示了MS與尿酸的相關(guān)性，提示尿酸在MS的發(fā)病過程中是一個保護性因素。尿酸作為體內(nèi)一種強過氧化物清除劑，能對抗MS效應(yīng)機制中過氧化物的損害，從而減輕中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和軸索損傷，延緩其發(fā)病或減輕MS的臨床癥狀。隨著臨床研究的不斷深入，未來有希望將尿酸水平量化，并且基于此種相關(guān)性建立MS病情變化的預(yù)測工具，可能作為治療效果評價或預(yù)后判斷的生物學(xué)指標。