房子銘，謝晶日，孫志文?

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

胃食管反流?。℅ERD）是一種胃腸動力障礙，指胃內(nèi)容物反流入食管引起胃脘灼痛、反酸、吞咽困難等癥狀，長期會影響患者的生活質(zhì)量，現(xiàn)代醫(yī)學將GERD分為反流性食管炎（RE）、非糜爛性反流病（NERD）和Barrett 食管（BE）三種亞型［1］。GERD 發(fā)病機制尚未明確，研究發(fā)現(xiàn)食管運動、食管下括約肌功能和胃運動這三種生理過程中任何一個異常都可能導致本病的發(fā)生［2］。其臨床表現(xiàn)較為復雜，除了最典型的反酸癥狀外，還可出現(xiàn)如胸痛、慢性咳嗽等非典型的食管外癥狀，須借助輔助檢查方可確診。研究報告顯示，GERD在不同國家和地區(qū)的患病率差異較大，歐美人群發(fā)病率為20%，亞洲人群約為5%，但我國GERD 的發(fā)病率為10%以上，且呈逐年上升趨勢［3?4］。GERD 的危險因素主要與超重、吸煙、心身疾病和遺傳等因素密切相關，同時，GERD 與種族、HP 感染、性別、年齡及生活方式也有相關性［5］。目前西醫(yī)學治療本病以質(zhì)子泵抑制劑（PPI）作為首選藥物，新型抑酸藥物鉀離子競爭性酸阻滯劑（P－CAB）作為輔助治療，因本病存在停藥后多次復發(fā)現(xiàn)象，且PPI 長時間服用會出現(xiàn)部分不良反應，使感染、腫瘤等危險因素增加。對于部分難治性GERD 患者，通常建議采用胃底折疊術(shù)，但有患者因恐懼心理拒絕手術(shù)治療，并且術(shù)后的隨訪研究不足，故需慎重選擇［6］。與西醫(yī)治療相比，中醫(yī)藥治療能更好地改善GERD 臨床癥狀，降低本病的復發(fā)率及不良反應，安全性較好。因此，筆者查閱相關文獻，從病因病機、作用機制等方面對中醫(yī)藥治療CERD進行綜述。

1 病因病機

胃食管反流病多由情志不舒、稟賦脾虛及外邪侵襲等多種病因?qū)е?，臨床以吞酸、胃脘灼痛、燒心為主癥，根據(jù)其臨床癥狀多歸屬于“吞酸”“嘈雜”等范疇。本病病位在食管和胃，與肝、脾兩臟密切相關。GERD病機較為復雜，臨床常責之于瘀、郁、虛，為多種病理因素夾雜致病。各醫(yī)家對于本病有著不同的認識，有學者認為氣機郁滯是本病的關鍵病機，肝木氣機怫郁，使肝氣結(jié)聚不得發(fā)越，橫逆犯胃，胃氣上逆，釀酸上漬食管發(fā)為本病［7］。劉金萍等［8］認為，發(fā)病除胃自身原因外，還與五臟升降理論有密切關系，即與肝失敷和、脾不升清、火不暖土、腎失固攝、肺氣不宣等因素相關。謝勝教授［9］認為，本病與心、肺、肝、腎等臟腑密切相關，三焦氣機功能失調(diào)為其根本病機，治療應注重調(diào)和上、中、下焦之樞，“以樞調(diào)樞”恢復脾胃氣機升降自如，從而達到治療GERD 的目的。姚乃禮教授［10］認為，本病的病機為脾失健運、胃失濡潤、痰熱互結(jié)，氣機失于調(diào)暢貫穿疾病始終，治療時應重視臟腑氣機的升降，觀察痰、熱等病理因素對機體氣機的影響，清化痰熱，暢通腑氣。張閩光教授［11］認為，本病的發(fā)生多與情志失宜、體虛外感等因素密切相關，并將基本病機概括為脾胃虧虛、瘀血阻滯、肝胃郁熱，以辛開苦降、活血瀉熱等為治則，使氣機升降自如。

2 中醫(yī)藥治療GERD的機制研究

中醫(yī)藥對GERD 呈現(xiàn)多靶點、多路徑、全面治療的效果，目前研究主要集中在中醫(yī)藥治療恢復食管下括約肌功能、減輕黏膜炎癥反應、增加胃腸動力、改善內(nèi)臟高敏性以及改善患者焦慮與抑郁狀態(tài)5個方面。

2.1 恢復食管下括約肌功能

GERD 的主要決定因素包括食管在內(nèi)的括約肌反流屏障，食管下括約?。↙ES）是食管胃結(jié)合部最重要的抗反流屏障結(jié)構(gòu)，有缺陷的LES 通過反復的胃擴張而逐漸發(fā)展，導致LES暫時縮短。在縮短階段，括約肌更容易消失，導致胃內(nèi)容物反流入食管，引起GERD 癥狀。隨著對GERD 發(fā)病機制的深入研究，現(xiàn)在普遍認為TLESR（是指在沒有吞咽的情況下LES 的短暫自發(fā)松弛）是導致GERD 反流癥的重要機制，這可能歸因于LES 長度縮短和LES 靜息壓降低，與食管酸暴露程度呈正相關［12］。中醫(yī)藥可通過調(diào)節(jié)血管活性肽（VIP）、鈣離子（Ca2＋）水平來修復食管下括約肌功能，改善反流癥狀。

2.1.1 血管活性腸肽

血管活性腸肽（VIP）是一種重要的神經(jīng)遞質(zhì)，通過刺激VIP 受體參與胃腸功能的調(diào)節(jié)，具有促進食管蠕動、恢復食管括約肌松弛的功能。在病理因素的刺激下，體內(nèi)VIP 水平升高，并與大量胃腸上皮細胞受體結(jié)合，減少食管下括約肌壓力并導致GERD 的發(fā)生［13］。故臨床上可通過降低VIP 水平恢復LES 功能，達到治療GERD的目的。

張俊杰等［14］研究發(fā)現(xiàn)，旋覆代赭湯降低RE 家兔食管黏膜中VIP 水平、提高SP 水平，進而可恢復食管下括約肌收縮功能，減輕胃內(nèi)容物反流癥狀，修復受損的食管黏膜。曹國強等［15］研究發(fā)現(xiàn)，加味逍遙散可有效緩解肝郁脾虛證NERD 患者的病情進展，其機制可能與下調(diào)血清VIP 水平，上調(diào)血漿促生長素水平有關。安麗等［16］通過比較65 例肝郁脾虛型NERD 患者中西醫(yī)治療前后變化時發(fā)現(xiàn)，治療前患者5－HT、VIP 水平明顯高于正常組，在采用和胃顆粒治療后，患者血清5－HT、VIP 水平顯著降低，并且情緒抑郁、乏力、便溏不爽等次要癥狀均得到有效改善。

2.1.2 Ca2＋濃度

LES 的平滑肌收縮功能受很多因素影響，胞質(zhì)Ca2＋濃度的增加是其中一個重要因素，增加的胞質(zhì)Ca2＋來自于通過跨膜Ca2＋通道的胞外進入或胞內(nèi)Ca2＋儲備的釋放［17］。Ca2＋濃度和Ca2＋敏感性在LES 張力的肌源性調(diào)節(jié)中起關鍵作用，L型Ca2＋通道和Rho相關激酶的激活分別通過增加Ca2＋濃度和Ca2＋敏感性來維持肌源性緊張度［18］。研究發(fā)現(xiàn)，丁香降氣方可從多個靶點治療RE 家兔模型，其機制是通過調(diào)控肌內(nèi)質(zhì)網(wǎng)Ca2＋－ATPase 通道，促進鈣離子濃度增加，繼而提高LES 環(huán)形肌張力，改善LES 平滑肌收縮功能，達到治療RE的目的［19］。張俊杰等［20］發(fā)現(xiàn)，旋覆代赭湯能夠顯著改善RE 模型家兔的臨床癥狀，其機制可能與增加胞漿中的Ca2＋濃度，提升LES環(huán)形肌張力有關。

2.2 減輕黏膜炎癥反應

相關研究發(fā)現(xiàn)，炎癥因子水平的升高是導致食管蠕動障礙，引起GERD 進展的重要因素，GERD 患者體內(nèi)的胃酸和胃蛋白酶可以刺激免疫細胞釋放多種炎癥介質(zhì)，繼而損傷食管黏膜上皮細胞［21］。GERD 誘導的炎癥反應過程包括多種細胞因子（IL－1、IL－6、IL－4、IL－10）、趨化因子（IL－8）和血小板活化因子（PAF）參與，其中IL－1 和IL－8 由角質(zhì)細胞產(chǎn)生，其表達水平與內(nèi)窺鏡和組織學觀察到的炎癥嚴重程度有關，蛋白酶激活受體2（PAR2）的激活也與GERD 的黏膜反應有關［22］。中醫(yī)藥治療可以通過抑制炎癥因子、增加免疫因子分泌等改善LES 黏膜炎癥，達到治療GERD的目的。

劉琰等［23］發(fā)現(xiàn)，活血通降方（旋覆花30 g，枳殼15 g，丹參30 g和白及30 g）能夠顯著降低RE模型大鼠食管下括約肌黏膜炎癥，從而達到治療RE 的目的，其機制是通過調(diào)控SCF/c－kit 信號通路、降低IL－8、TNF－α 等促炎因子水平來實現(xiàn)的。四逆湯能夠有效降低GERD大鼠炎癥反應，其作用機制可能為抑制p38絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）信號通路相關的蛋白表達，從而降低炎癥介質(zhì)NF－κB的活化［24］。

研究發(fā)現(xiàn)，益氣除痞湯（黨參15 g，厚樸15 g，黃芪15 g，木香10 g和陳皮10 g）可有效抑制RE患者炎癥反應，其主要作用機制與調(diào)節(jié)IL－17、IL－18表達水平有關，可緩解食管黏膜炎性損傷，促進胃腸排空，達到治療RE 的目的［25］。樊冬杰等［26］研究發(fā)現(xiàn)，六郁湯（陳皮、半夏、蒼術(shù)、香附及砂仁）治療RE 患者效果顯著，可能機制是通過降低血清IL－6、TNF－α 水平，從而有效改善患者臨床癥狀，不良反應少。解郁清胃湯（北柴胡15 g，白芍15 g，法半夏6 g和麥冬9 g）可以顯著降低肝胃郁熱型RE 患者外周炎癥反應，其可能機制為通過下調(diào)促炎因子IL－6、IL－8 和TNF－α 的表達水平，從而發(fā)揮對食管黏膜的保護作用［27］。

2.3 增加胃腸動力

胃腸動力不足可延緩胃排空的速度，致使近端胃擴張、LES 一過性松弛，使胃內(nèi)容物反流入食管，最終引起GERD 的產(chǎn)生。目前認為包括胃泌素（GAS）和胃動素（MTL）在內(nèi)的胃腸激素是影響胃腸動力的重要因素。胃泌素在GERD 病理、生理學方面的作用與其通過膽囊收縮受體介導的對食管下括約肌的反饋相關，GAS 可導致LES 壓力下降，并增加短暫LES 松弛發(fā)作的頻率［28］。MTL是由十二指腸和空腸黏膜分泌的另一種胃腸激素，其主要作用是影響消化期間的胃腸動力。

冀渤海等［29］研究發(fā)現(xiàn)，柴枳夏及湯治療RE 大鼠效果明顯，其作用機制與降低生長抑素（SS）含量、增加MTL 含量，促進胃腸動力相關，從而達到治療RE 的目的。張錦［30］研究發(fā)現(xiàn)，降逆消痞湯（麩炒枳實、炒麥芽、炒萊菔子、茯苓、白術(shù)）可顯著改善GERD 患者臨床癥狀，其作用機制與升高血清中GAS 及MTL 水平密切相關。另有研究證實，采用加味桔梗枳殼湯（枳殼15 g，石斛15 g，桔梗10 g，黃芩10 g 和黃連6 g）治療RE 患者，能顯著提升MTL 和GAS 水平，下調(diào)IL－6、IL－8 和TNF－α水平，表明加味桔梗枳殼湯通過調(diào)節(jié)血清胃腸激素和血清細胞因子，提高治療RE 的臨床效果［31］。對于中虛氣逆證NERD 患者予以建中降逆湯（煅龍骨30 g，煅牡蠣30 g，海螵蛸30 g，米炒黨參20 g，延胡索20 g，白芍10 g和旋覆花10 g）治療，能夠提升血清胃蛋白酶原I 和胃泌素－17 水平，有效改善胃腸分泌功能以達到治療NERD 的目的［32］。半夏瀉心湯加減方可通過促進血清GAS、MOT 水平，增加胃腸動力，進而改善反流性食管炎患者的臨床癥狀［33］。陳懷霞等［34］研究證實，化肝煎合金鈴子散能夠提升GAS、MTL、PGE2 水平，降低CCK 水平，從而減輕肝胃郁熱型膽汁反流性胃炎患者的黏膜炎癥反應，提升胃腸動力。對于RE患者予以胃力康顆粒合疏肝調(diào)胃湯治療，治療后患者GAS、MTL水平明顯增加，吞酸、噯氣、燒心等臨床癥狀明顯改善，表明胃力康顆粒聯(lián)合疏肝和胃湯可通過調(diào)節(jié)胃腸激素水平，增強胃腸動力，以達到治療RE 的目的［35］。李醫(yī)芳等［36］研究表明，黃竹欣胃湯通過促進血清Ghrelin 和血漿MTL 水平，降低血清GAS、IL－6、PG Ⅰ和PG Ⅱ水平以增加胃腸動力，促進胃排空，進而改善膽汁反流性食管炎患者的胃腸動力障礙。

2.4 改善內(nèi)臟高敏性

內(nèi)臟高敏感性被廣泛認為是功能性胃腸疾病的重要發(fā)病機制，是由中樞或外周因素改變感覺加工引起的從腸道到大腦的信號，重要的初級傳入將各種生理刺激從腸道傳遞到大腦，這對潛意識控制腸道功能至關重要。TRPV1 在初級感覺神經(jīng)元中被描述為辣椒素和相關天然刺激物類香草素的受體，是食管上皮中主要的酸受體，與內(nèi)臟高敏性密切相關，TRPV1 激活后將促進降鈣素基因相關肽（CGRP）和P 物質(zhì)（SP）等相關物質(zhì)釋放，被認為是胃腸道黏膜局部感覺神經(jīng)支配的生化標記物，其水平的變化可能反映了神經(jīng)病性變化，并隨后導致異常感覺［37］。NERD 患者食管上皮CGRP和SP的表達增加食管中的酸內(nèi)容物使患者出現(xiàn)燒灼痛、吞酸等中樞敏感機制刺激機體出現(xiàn)的癥狀，這是由于激活局部敏感神經(jīng)元以及腸道和中樞神經(jīng)系統(tǒng)的參與，進而啟動黏膜防御程序，降低NERD 患者的食管感覺閾值［38］。

研究發(fā)現(xiàn)，和胃降逆方（黃芩9 g，清半夏9 g，蒲公英9 g 及瓜蔞9 g 等）能夠抑制炎癥細胞因子的過度釋放，降低食管和背根神經(jīng)節(jié)（DRG）中TRPV1 及相關的神經(jīng)炎癥介質(zhì)（包括PAR2、SP、MCT 和CGRP）的蛋白表達水平，表明和胃降逆顆粒能通過調(diào)節(jié)TRP 介導的信號通路減輕NERD 模型大鼠的內(nèi)臟高敏性，改善NERD大鼠臨床癥狀［39］。

牛曉玲等［40］對肝胃郁熱證GERD 患者給予瀉火降逆湯（醋北柴胡9 g，生石膏30 g，黃連6 g，吳茱萸3 g和黃芩12 g等）治療，結(jié)果患者燒心、反酸、噯氣等臨床癥狀明顯改善，胃腸激素SP、CCK 水平降低，臨床療效明顯。雷紅瑋等［41］對肝胃不和證NERD 患者給予柴胡疏肝散治療，結(jié)果柴胡疏肝散能夠改善內(nèi)臟高敏性，抑制外周敏感性，患者血清SP、CGRP 水平明顯降低，可以減輕胃食管反流癥狀。戴高中等［42］發(fā)現(xiàn)疏肝寧神降逆護膜方（合歡皮10 g，茯神15 g，北柴胡5 g，白芍10 g，煅代赭石10 g 和旋覆花5 g）能夠抑制神經(jīng)肽類物質(zhì)CGRP、SP 的表達，改善內(nèi)臟高敏感性，降低GERD 反酸、胸口灼痛等臨床癥狀的發(fā)作頻率。

2.5 改善患者抑郁、焦慮狀態(tài)

研究功能性胃腸障礙與心理因素之間的關系時發(fā)現(xiàn)，大腦和胃腸道之間存在著密切聯(lián)系，心理因素可能通過對腦腸軸的作用影響疼痛的感知，從而影響包括GERD 在內(nèi)的功能性胃腸病的嚴重程度［43］。研究發(fā)現(xiàn)，焦慮、抑郁等心理狀況可能通過降低食管下括約肌壓力、改變食管動力或增加胃酸分泌而直接促進胃酸反流［44］。部分GERD 患者，尤其是對PPI（質(zhì)子泵抑制劑）反應差的患者，更有可能表現(xiàn)出較高水平的焦慮和抑郁狀態(tài)［45］。

孫敘敏等［46］研究發(fā)現(xiàn)，柴胡疏肝散合旋覆代赭湯能夠顯著減輕氣郁痰阻證GERD 患者的主要臨床癥狀，改善抑郁、焦慮等不良情緒，修復受損食管的黏膜，其機制可能與調(diào)節(jié)神經(jīng)肽因子5－HT 和抑制促炎因子的表達有關。范欣等［47］采用通腑解郁降逆方（海螵蛸10 g，煅瓦楞子10 g，煅蛤殼10 g，黃連15 g，吳茱萸5 g 及麥冬9 g 等）治療肝胃郁熱型GERD 患者，治療后患者吞酸、胃脘灼熱等臨床癥狀明顯改善，漢密爾頓抑郁量表（HAMD）評分顯著降低，從而改善患者抑郁狀態(tài)，臨床療效確切。吳曉華等［48］采用旋金降逆湯（煅赭石15 g，旋覆花12 g，黃連3 g及吳茱萸3 g等）治療肝胃郁熱證RE 患者，結(jié)果證實患者焦慮（SAS）和抑郁（SDS）自評量表評分顯著降低，反流等臨床癥狀緩解，患者焦慮、抑郁狀態(tài)得到明顯改善。曹翠納等［49］運用半夏瀉心湯治療RE 患者，治療后患者的主癥積分、焦慮自評量表（SAS）和匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評分顯著降低，表明半夏瀉心湯能夠有效緩解患者的反流癥狀，明顯改善患者睡眠質(zhì)量及焦慮狀態(tài)，效果明顯優(yōu)于西藥對照組。楊成宇等［50］運用調(diào)中化濕湯治療脾虛濕熱證GERD 患者，發(fā)現(xiàn)調(diào)中化濕湯能明顯改善患者燒心、反酸等臨床癥狀，且治療后患者5－HT 水平升高，能在一定程度上顯著改善患者焦慮、抑郁狀態(tài)，促進胃腸動力。

3 小結(jié)

近年來，隨著社會的不斷發(fā)展，人們的生活方式、飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生相應變化，GERD 的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢，目前已成為困擾人們身心健康的常見胃腸疾病。中醫(yī)藥在GERD 治療領域中進行了大量臨床及實驗研究，亦從多途徑、多方面來阻斷GERD 發(fā)展，改善患者臨床癥狀，提高患者生活質(zhì)量。中醫(yī)藥治療GERD 的療效得到廣泛關注和認可，其機制主要體現(xiàn)在恢復食管下括約肌功能，減輕食管黏膜炎癥反應，增加胃腸動力，改善內(nèi)臟高敏性，緩解患者焦慮、抑郁等方面。未來在治療GERD 研究上，應著重將中醫(yī)藥臨床實踐和基礎研究兩個環(huán)節(jié)深度結(jié)合，在臨床觀察的基礎上，采用基礎研究的方法對中醫(yī)藥治療GERD 的作用機制及安全性進行深入研究，再將基礎研究的成果反饋于臨床，以期指導臨床用藥，推動中醫(yī)藥治療GERD的發(fā)展。