張慧杰，丁戊坤，趙大鵬，欒仲秋?，畢述鵬，宋立群

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040）

糖尿病腎?。╠iabetic kidney disease，DKD）是糖尿病最常見(jiàn)，也是最嚴(yán)重的慢性微血管并發(fā)癥之一，已成為終末期腎衰竭（end?stage renal failure，ESRF）的首要原因［1］。如何早期、有效地防治DKD 成為國(guó)內(nèi)外學(xué)者熱切關(guān)注的問(wèn)題。目前臨床以降糖、降脂、抗凝、抗血小板、擴(kuò)張血管及降纖等藥物治療為主，但只能暫時(shí)緩解缺血癥狀，不能阻止腎小球硬化病變進(jìn)展，缺乏有效預(yù)防和抑制糖尿病腎病腎小球硬化進(jìn)展的針對(duì)性手段，總體臨床療效不理想［2?4］。因此，改善腎血流、保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞功能在DKD防治方面具有積極意義。

糖尿病屬“消渴”范疇，糖尿病腎臟疾病則與“消渴”中的“腎消”有關(guān)，中醫(yī)病名為“消渴病腎病”，其發(fā)病是肺、脾、胃及腎臟陰虧，進(jìn)而導(dǎo)致肺燥、胃熱和腎虛癥狀，其中腎陰不足是決定因素。依據(jù)《素問(wèn)·湯液醪醴論》中“平治于權(quán)衡，去菀陳莝，微動(dòng)四極，溫衣，繆刺其處，以復(fù)其形，開(kāi)鬼門(mén)，潔凈府”的理論，運(yùn)用中醫(yī)針灸療法可調(diào)暢氣機(jī)，疏通諸脈。背俞穴可以“通經(jīng)絡(luò)，調(diào)氣血”，針灸可改善DKD 患者癥狀、減輕和延緩病情發(fā)展以及改善預(yù)后［5?6］。

《傷寒論》首次提出溫針之名，但具體操作方法卻未加描述。明代高武《針灸聚英》及楊繼洲《針灸大成》中對(duì)溫針灸的操作進(jìn)行了具體描述，“其法，針穴上，以香白芷作圓餅，套針上，以艾灸之，多以取效。”當(dāng)時(shí)主要用于風(fēng)、寒、濕痹證的治療。近代對(duì)溫針灸的操作主要采用針刺與艾灸相結(jié)合的方式，在針刺后的留針過(guò)程中將艾炷裹于針柄上點(diǎn)燃，艾炷燃燒的熱量通過(guò)針體透?jìng)魅胙ㄎ?，達(dá)到溫經(jīng)通脈、行氣活血的作用。適用于元陽(yáng)虧虛、陽(yáng)氣不足、寒濕凝滯、氣血瘀滯及經(jīng)絡(luò)壅滯之證。近現(xiàn)代醫(yī)家對(duì)溫針灸的運(yùn)用范圍逐漸擴(kuò)大，除針對(duì)關(guān)節(jié)炎、痹痛、肌膚不仁等病癥進(jìn)行治療外［7?10］，溫針灸在內(nèi)科疾病中也逐漸體現(xiàn)其獨(dú)特的治療優(yōu)勢(shì)［11?12］。

近年來(lái)，針灸、電針、針?biāo)幝?lián)合等在DKD 的治療中逐漸被運(yùn)用，以期尋求一種可以延緩DKD 患者病情進(jìn)展的治療方案［13?14］。從目前研究來(lái)看，針?biāo)幝?lián)合在DKD 患者治療中逐漸凸顯出優(yōu)勢(shì)，較之傳統(tǒng)的治療方法，針?biāo)幝?lián)合治療在改善患者臨床癥狀、減輕腎組織損傷中取得了較好的療效［15?17］。本研究觀察溫針灸聯(lián)合滋腎降糖方對(duì)DKD 脾腎陽(yáng)虛證患者NO、eNOS 及腎動(dòng)脈臟血流動(dòng)力學(xué)的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2020年1月—2021年6月間黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院腎病一科病房收治的DKD患者84例。根據(jù)就診先后順序進(jìn)行編碼，按照等比例分配的原則，依據(jù)隨機(jī)數(shù)字表隨機(jī)將患者分為對(duì)照組、中藥治療組和針?biāo)幝?lián)合組，每組各28例。各組患者性別、年齡、空腹血糖、糖化血紅蛋白、血脂和腎功能等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。結(jié)果見(jiàn)表1。本研究經(jīng)黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院倫理審查委員會(huì)審核并通過(guò)。

表1 3組患者一般情況比較

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

依據(jù)2014年美國(guó)糖尿病協(xié)會(huì)（ADA）與美國(guó)腎臟病基金會(huì)（NKF）關(guān)于由糖尿病引起慢性腎臟病的診斷共識(shí)，根據(jù)Mogensen分期［18］判定。①明確診斷為糖尿病病史5年以上；②6個(gè)月內(nèi)連續(xù)檢查腎小球尿蛋白排泄率超過(guò)20～200 μg/min，或中等量蛋白尿>0.5 g/24 h，或呈腎病綜合征表現(xiàn)；③腎活檢病理診斷符合糖尿病腎病。

1.2.2 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)

參考2011 年中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)糖尿病分會(huì)發(fā)布的《糖尿病腎臟疾病中醫(yī)診療標(biāo)準(zhǔn)》［19］，證型選取脾腎陽(yáng)虛。癥見(jiàn)尿濁、神疲乏力、腰膝酸軟、下肢水腫、面色蒼白、夜尿增多或五更瀉，舌體胖大有齒痕、脈沉遲無(wú)力。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn)

①符合以上糖尿病腎病的西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)，DKD 分期在Ⅲ～Ⅳ期；中醫(yī)辨證屬脾腎陽(yáng)虛證；②腎小球?yàn)V過(guò)率（GFR）>90 mL/（min·1.73 m2），尿白蛋白（UAER）>200 μg/min 或300 mg/d；③年齡18～70 周歲，性別不限；④已進(jìn)行糖尿病基礎(chǔ)治療，規(guī)律服降糖藥或皮下注射胰島素治療2 周，空腹血糖≤6.8 mmol/L，餐后2 h血糖≤11.1 mmol/L，HbAlc ≤7.5%；⑤無(wú)嚴(yán)重的其他系統(tǒng)疾病；⑥依從性良好，無(wú)藥物過(guò)敏及暈針等反應(yīng)；⑦患者入組前簽署知情同意書(shū)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn)

①合并心、腦、肝、肺等其他臟器嚴(yán)重疾病者；②患有精神類疾病，不能配合治療者；③同時(shí)參加其他臨床試驗(yàn)者；④對(duì)藥物治療過(guò)敏及暈針者；⑤腎功能有損害者。

1.5 脫落與剔除標(biāo)準(zhǔn)

①誤診者；②未規(guī)律用藥者；③無(wú)任何檢測(cè)記錄者；④使用其他禁用藥物，以致治療效果無(wú)法評(píng)價(jià)者；⑤自行退出者；⑥失訪者；⑦依從性差，導(dǎo)致無(wú)法判定療效者。

1.6 治療方法

3 組患者均給予常規(guī)治療：合理飲食計(jì)劃，包括低鹽、低蛋白、低膽固醇和低脂肪飲食；制定科學(xué)規(guī)律的運(yùn)動(dòng)；戒煙；遵循個(gè)體化原則控制血糖；控制血壓，血壓控制目標(biāo)為140/90 mm Hg；控制血脂。3組患者均治療4周。

1.6.1 對(duì)照組

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服腎炎溫陽(yáng)膠囊治療。腎炎溫陽(yáng)膠囊（主要成分：人參、黃芪、附子、黨參、茯苓、肉桂、木香、香加皮、大黃、葶藶子和白術(shù)，每粒0.48 g，山東好當(dāng)家海森藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z10980147）口服，每次3粒，每日3次。

1.6.2 中藥治療組

在常規(guī)治療基礎(chǔ)上采用滋腎降糖方治療。組方：黃芪30 g，炒白術(shù)20 g，茯苓30 g，酒蒸大黃10 g，積雪草20 g，腎茶20 g，連翹20 g，蒲公英30 g，葛根20 g，菟絲子20 g，墨旱蓮20 g，女貞子10 g，芡實(shí)15 g，金櫻子15 g 和紅曲10 g。中藥飲片由黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第一醫(yī)院藥局提供，水煎煮，每日1 劑，150 mL/次，每日2次，早晚飯后0.5 h溫服。

1.6.3 針?biāo)幝?lián)合組

在中藥治療組的基礎(chǔ)上采用溫針灸背俞穴治療。選穴：脾俞、三焦俞、腎俞及膀胱俞。針具選擇安迪牌針灸針，規(guī)格為0.3 mm × 40 mm。采用75%酒精棉球?qū)︶槾萄ㄎ恢車(chē)つw進(jìn)行無(wú)菌消毒，針灸針快速直刺入穴位13～25 mm（0.5～1 寸），捻轉(zhuǎn)施平補(bǔ)平瀉手法，待患者感覺(jué)明顯得氣后，取2 cm 艾炷插入針柄上并點(diǎn)燃，以患者自覺(jué)溫度適宜為度，每針刺穴位上灸3 壯，留針時(shí)長(zhǎng)30 min，每日1 次。

1.7 觀察指標(biāo)及檢測(cè)方法

1.7.1 尿液分析、血清生化指標(biāo)檢測(cè)

于治療前后留取患者24 h 尿液，觀察3 組治療前后24 h 尿蛋白定量（24 h Upro）；取患者治療前后晨起空腹靜脈血4 mL，應(yīng)用全自動(dòng)生化進(jìn)行儀（成都斯馬特科技有限公司，SA－7600 型）檢測(cè)糖化血紅蛋白（HbA1c）、血清胱抑素C（Cys－C）、β2－微球蛋白（β2－MG）、總膽固醇（TC）和甘油三酯（TG）水平。

1.7.2 腎臟血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)檢測(cè)

于治療前后采用腎臟彩色多普勒超聲儀（山東博科科學(xué)儀器有限公司，魯ICP備17040084號(hào)－11）檢測(cè)3 組患者平靜狀態(tài)下左腎腎主動(dòng)脈（MRA）、腎段動(dòng)脈（SRA）、葉間動(dòng)脈（IRA）的血流收縮期峰值流速（Vsmax）、舒張期血流速度（Vdmin）及阻力指數(shù)（RI）。

1.7.3 血清內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）水平檢測(cè)

于治療前后取3 組患者晨起空腹靜脈血5 mL，1 500 r/min 離心10 min，取上層血清于?80 ℃冰箱保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法測(cè)定血清中eNOS、NO 含量，操作方法嚴(yán)格按照說(shuō)明書(shū)執(zhí)行。

1.7.4 中醫(yī)癥狀總積分

觀察兩組患者治療前后尿濁、神疲乏力、腰膝酸軟、下肢水腫、面色蒼白、夜尿增多或五更瀉，舌體胖大、齒痕，脈沉遲無(wú)力等癥狀的變化情況，根據(jù)癥狀有無(wú)分為無(wú)、輕、中、重，分別計(jì)0、1、2、3分。

1.8 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)

痊愈：主要癥狀、體征基本消失，中醫(yī)癥狀總積分減少率≥90%；顯效：主要癥狀、體征及兼癥明顯好轉(zhuǎn)，70% ≤中醫(yī)癥狀總積分減少率<90%；有效：主要癥狀、體征及兼癥好轉(zhuǎn)，30%≤中醫(yī)癥狀總積分減少率<70%；無(wú)效：主要癥狀、體征及兼癥無(wú)好轉(zhuǎn)，中醫(yī)癥狀總積分減少率<30%。

中醫(yī)癥狀總積分減少率（%）=（治療前中醫(yī)癥狀總積分－治療后中醫(yī)癥狀總積分）/治療前中醫(yī)癥狀總積分×100%

1.9 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0 軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（）表示，各組數(shù)據(jù)比較采用單因素方差分析，自身前后比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，兩組間數(shù)據(jù)之間比較采用LSD 法。計(jì)數(shù)資料以［例（%）］表示，數(shù)據(jù)比較采用非參數(shù)檢驗(yàn)法。P<0.05 代表差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 3組患者治療前后24 h Upro及生化指標(biāo)

治療后，3 組患者24 h Upro 均較治療前顯著降低（P<0.05），針?biāo)幝?lián)合組指標(biāo)改善情況優(yōu)于其他兩組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）；3 組患者HbA1c、Cys－C、β2－MG、TC、TG 較 治 療 前 均 降 低（P<0.05），且針?biāo)幝?lián)合組HbAlc、TC、TG 水平降低程度優(yōu)于其他兩組（P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表2 和表3。

表2 3組患者治療前后24 h Upro含量比較（，g/24 h）

表2 3組患者治療前后24 h Upro含量比較（，g/24 h）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05。

表3 3組患者治療前后生化指標(biāo)水平比較（）

表3 3組患者治療前后生化指標(biāo)水平比較（）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05；與中藥治療組比較，#P<0.05。

2.2 3組患者治療前后腎動(dòng)脈血流動(dòng)力學(xué)指標(biāo)

治療后，3組患者左腎MRA、SRA、IRA動(dòng)脈Vsmax、Vdmin值均顯著升高，RI顯著降低，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且針?biāo)幝?lián)合組上述指標(biāo)改善狀況優(yōu)于其他兩組（P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 3組患者治療前后左腎血流動(dòng)力學(xué)比較（，cm/s）

表4 3組患者治療前后左腎血流動(dòng)力學(xué)比較（，cm/s）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P<0.05；與中藥治療組比較，#P<0.05。

2.3 3組患者治療前后內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）指標(biāo)

治療后，3組患者eNOS、NO 水平均升高，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且針?biāo)幝?lián)合組上述指標(biāo)水平改善情況優(yōu)于其他兩組（P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表5。

表5 3組患者治療前后內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）水平比較（，umol/L）

表5 3組患者治療前后內(nèi)皮型一氧化氮合酶（eNOS）、一氧化氮（NO）水平比較（，umol/L）

注：與本組治療前比較，*P <0.05；與對(duì)照組治療后比較，△P <0.05；與中藥治療組治療后比較，#P<0.05。

2.4 3組患者治療后臨床療效

治療后，針?biāo)幝?lián)合組有效率85.71%，中藥治療組有效率82.14%，對(duì)照組有效率71.43%，針?biāo)幝?lián)合組和中藥組對(duì)照組顯著優(yōu)于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表6。

表6 3組患者臨床療效比較（例）

2.5 3組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分

治療后，3組患者的中醫(yī)癥狀總積分均降低，與治療前相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且針?biāo)幝?lián)合組和中藥治療組的中醫(yī)癥狀總積分低于對(duì)照組（P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表7。

表7 3組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較（，分）

表7 3組患者治療前后中醫(yī)癥狀總積分比較（，分）

注：與本組治療前比較，*P<0.05；與對(duì)照組治療后比較，#P<0.05。

3 討論

糖尿病腎病的發(fā)病率逐年升高，已超過(guò)慢性腎小球腎炎成為我國(guó)終末期腎病的主要病因，發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，目前研究顯示其與人體內(nèi)三大營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)異常、血管內(nèi)皮損傷、氧化應(yīng)激產(chǎn)物堆積以及遺傳因素等相關(guān)［20］。糖代謝紊亂可使血糖升高，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)、RAS系統(tǒng)及多元醇通路，產(chǎn)生大量的糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGE），導(dǎo)致腎臟血流動(dòng)力學(xué)異常和血管內(nèi)皮損傷，誘發(fā)血管炎癥及加重腎間質(zhì)系膜細(xì)胞增殖，從而發(fā)展為DKD。除血糖升高導(dǎo)致的腎臟損傷外，近年來(lái)有研究證實(shí)，脂質(zhì)代謝紊亂也是進(jìn)一步導(dǎo)致DKD 發(fā)病的關(guān)鍵因素，脂類沉積于腎小球基底膜會(huì)導(dǎo)致基底膜增厚，細(xì)胞外間質(zhì)增多，加重腎小球硬化，血糖升高可加重血脂代謝紊亂，而高脂血癥又可引起血糖居高不下難以控制，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致腎小球?yàn)V過(guò)率降低進(jìn)而發(fā)展至終末期腎?。‥SRD）。本研究結(jié)果顯示，滋腎降糖方可明顯降低DKD 患者HbA1c、TG 和TC 水平（P<0.05），說(shuō)明該方可改善DKD 患者體內(nèi)糖脂的代謝，具有降低血脂、血糖的作用，對(duì)減輕糖代謝紊亂和脂代謝紊亂誘發(fā)的腎功能減退以及防治嚴(yán)重腎損害的發(fā)生具有重要的意義。

DKD 早期，血糖升高誘發(fā)的氧化應(yīng)激反應(yīng)激活，使組織AGE 增加，誘發(fā)腎小球細(xì)胞內(nèi)eNOS 蛋白合成增加，eNOS蛋白表達(dá)增加使血液中NO釋放增加，從而擴(kuò)張腎小球動(dòng)脈，增加腎小球?yàn)V過(guò)率［21?22］。但隨著病情進(jìn)展，腎小球血管硬化導(dǎo)致腎臟血流量降低，而持續(xù)的高血糖狀態(tài)導(dǎo)致O2?和ONOO?生成增加，這些物質(zhì)可競(jìng)爭(zhēng)性地抑制eNOS 活性，導(dǎo)致血液中NO 水平降低，使擴(kuò)血管作用減弱，進(jìn)一步加重腎組織缺血、缺氧狀態(tài)［23?24］。此外，近年來(lái)有研究發(fā)現(xiàn)，血脂升高也可抑制血液中NO 的釋放［25］，加重腎臟的損傷。因此，提高eNOS 蛋白表達(dá)、提高血液中NO 含量以及提高NO/ONOO?的比例，對(duì)DKD的防治有著重要的意義。

本研究對(duì)DKD 患者進(jìn)行了4 周的臨床觀察，結(jié)果發(fā)現(xiàn)溫針灸聯(lián)合滋腎降糖方不僅可以改善DKD 患者畏寒、肢冷、腰膝酸軟、夜尿增多或五更瀉等臨床癥狀，更能進(jìn)一步降低患者血糖、血脂水平，擴(kuò)張腎動(dòng)脈，改善腎血流，提高腎動(dòng)脈血流量，降低腎臟缺血、缺氧狀態(tài)，提高腎小球?yàn)V過(guò)率，延緩DKD進(jìn)展速度。

滋腎降糖方是宋立群教授根據(jù)多年治療糖尿病腎病患者的臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)出來(lái)的自擬方，以黃芪為君藥，補(bǔ)益脾腎之虛；麩炒白術(shù)、茯苓為臣，健脾祛濕；佐酒大黃、積雪草、腎茶、連翹、蒲公英、葛根，活血解毒、通腹泄?jié)?；菟絲子、墨旱蓮、女貞子、芡實(shí)、金櫻子取其益腎填精、收斂固澀之效；現(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，紅曲可明顯降低血脂，助運(yùn)化，防滋膩。針灸選穴以脾俞、三焦俞、腎俞及膀胱俞為主穴，基于三焦氣化理論，脾俞、腎俞、膀胱俞為脾、腎、膀胱的背俞穴，消渴病之下消多因腎陽(yáng)虧虛、虛不固攝所致，同時(shí)也與脾失輸化有關(guān)。現(xiàn)代研究發(fā)現(xiàn)，針刺脾腎、腎俞、膀胱俞穴可刺激交感神經(jīng)，調(diào)節(jié)其傳出活動(dòng)，通過(guò)脊神經(jīng)節(jié)后神經(jīng)元的突觸后膜上腎上腺素能受體的作用，產(chǎn)生調(diào)節(jié)外周血管舒縮及血流的作用，改善胰島功能和腎臟血管舒縮功能，在控制血糖和血脂的波動(dòng)、減輕腎臟損傷以及延緩DKD進(jìn)展方面具有重要作用。

溫針灸聯(lián)合滋腎降糖方作為一種治療方法，可明顯改善DKD 患者血糖、血脂、腎功能和尿常規(guī)等生化指標(biāo)水平，改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)情況，降低DKD 早期腎臟血流動(dòng)力學(xué)高濾過(guò)、高灌注狀態(tài)，提高生存狀態(tài)，改善患者預(yù)后，值得在臨床應(yīng)用中進(jìn)一步推廣。