朱保紅，李盛華，柴喜平，?，徐玉德，楊柏琦，呂子豪，王健健

（1.甘肅中醫(yī)藥大學(xué)，甘肅 蘭州 730000；2.甘肅省中醫(yī)院，甘肅 蘭州 730050）

膝骨關(guān)節(jié)炎（knee osteoarthritis，KOA）是指以關(guān)節(jié)軟骨退行性病變?yōu)橹鳎婕罢麄€關(guān)節(jié)結(jié)構(gòu)（包括軟骨、軟骨下骨、韌帶、關(guān)節(jié)囊、滑膜等）的炎癥性疾?。?］?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，肥胖所致膝關(guān)節(jié)負荷增加是KOA 的一項重要危險因素。大量研究表明骨代謝功能障礙與脂質(zhì)代謝異常之間存在一定關(guān)系，而肥胖導(dǎo)致的脂質(zhì)代謝紊亂與KOA的發(fā)生密切相關(guān)［2］。中醫(yī)學(xué)認為，肝主筋，腎主骨，傷筋損骨可以累及肝腎精氣，肝腎精氣不調(diào)也可引起筋骨疾病，且二者在五行中屬“母子”關(guān)系?；诖?，筆者從“肝腎同源”角度探討脂代謝與KOA 的相關(guān)性，為臨床相關(guān)診治提供參考。

1 “肝腎同源”理論探析

“肝腎同源”最早見于《易經(jīng)》，而中醫(yī)學(xué)中的“肝腎同源”理論最早起源于《黃帝內(nèi)經(jīng)》，自明代開始形成較為完整的體系?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》對肝、腎的生理與病理相關(guān)聯(lián)系進行了深刻的闡述，肝藏血主筋，腎藏精主骨，肝腎同源也稱精血同源。精血同源于脾胃化生的水谷精微，肝血有賴于腎中精氣的氣化，腎精亦有賴于肝血的滋養(yǎng)，即精充氣足則血自旺，血旺則精自足，精血可相互滋生、轉(zhuǎn)化，進一步體現(xiàn)肝腎同源理論?！端貑枴り庩枒?yīng)象大論篇》曰：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”，《素問·脈要精微論篇》曰：“骨者髓之府”，先天之精藏于腎，而精生腦髓充養(yǎng)骨，則腎藏精，源于腦，主骨生髓。二者又為母子關(guān)系，五行理論認為，肝屬木，腎屬水，水生木，故腎為肝之母，肝為腎之子［3］。病理上二者可相互影響，正如張景岳《質(zhì)疑錄》云：“腎肝同病，乙癸同源之意也”。肝主筋，膝為筋之府，《張氏醫(yī)通》［4］曰：“膝為筋之府，膝痛無有不因肝腎虛者，虛則風(fēng)寒濕氣襲之”，膝關(guān)節(jié)筋骨的正常活動與功能有賴于肝血的濡養(yǎng)。腎主骨生髓，而精髓可進一步化血，起到滋養(yǎng)筋骨的作用。當(dāng)肝腎不足時，會出現(xiàn)腰膝酸軟等癥狀。正如《素問·上古天真論篇》云：“丈夫……七八，肝氣衰，筋不能動。天癸竭，精少，腎藏衰，形體皆極”。由此可知肝腎的精血互化關(guān)系可體現(xiàn)在筋骨方面。

2 肝腎與脂代謝的相關(guān)性

脂屬津液，源于水谷精微［5］，這與西醫(yī)學(xué)“血脂”含義頗相一致。津液周流全身，具有濡養(yǎng)之功。中醫(yī)學(xué)中的肝腎除包括現(xiàn)代醫(yī)學(xué)肝腎兩臟外，還與生殖、呼吸、骨骼、水液代謝、內(nèi)分泌等多個系統(tǒng)的生理、病理活動密切相關(guān)?！鹅`樞集注》有言：“中焦之氣，蒸津液化，其精微溢于外則皮肉膏肥，余于內(nèi)則膏脂豐滿”?！端貑枴そ?jīng)脈別論篇》云：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精，上歸于肺，通調(diào)水道，下輸膀胱，水精四布，五經(jīng)并行”，可見津液代謝與諸多臟腑相關(guān)。脾主運化，有學(xué)者認為高脂血癥其根源在脾，但以五臟功能失調(diào)為本［6］。脾主運化水谷精微，而肝主疏泄，主一身之氣機，調(diào)暢脾胃之氣的升降，使脾氣升，胃氣降，如此則脾胃納運正常。此外，還能調(diào)暢血和津液的運行輸布，即氣能行津，氣行則津布。正常情況下，肝氣調(diào)達通暢，則脾胃納運無礙，血行正常；若肝失于疏泄，則脾胃氣機升降異常，津液代謝異常，進而加劇脂代謝紊亂。

腎主水，具有調(diào)節(jié)和主司全身津液代謝的功能，正如《素問·逆調(diào)論》說：“腎者水藏，主津液”?！鹅`樞·五癃津液別》曰：“五津之津液，和合而為膏者，內(nèi)滲入于骨空，補益腦髓，而下流于陰股”［7］，這表明膏脂不但能夠充養(yǎng)骨髓，滋養(yǎng)骨骼，還能下濡腎竅，充養(yǎng)陰精，使骨髓、精血化生有源。腎陽為一身陽氣之本，蒸化腎陰產(chǎn)生的腎氣對機體有溫煦、激發(fā)、興奮、蒸化、封藏和制約陰寒等作用，可促進人體的新陳代謝即氣化過程，促進精、血、津液的化生并使之轉(zhuǎn)化為能量［8］。膏脂滲入骨、腦、腎可填精生髓，維持著形體的發(fā)育與生長。游行皮肉之間，能夠使肌膚潤澤而形體勻稱，若膏脂化源不足或流失，則精、髓、血乏源，筋骨失養(yǎng)，萎軟無力［5］。此外，膀胱為“津液之府”，小腸主液，大腸主津，三者也與津液代謝相關(guān)。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認為，脂肪是機體儲存能量的形式，它的合成和分解代謝決定機體的脂肪量［9］。肝臟是脂肪生成和脂質(zhì)氧化的主要場所，是脂質(zhì)代謝的中心器官［10］。脂質(zhì)紊亂是全球健康面臨的最嚴重威脅之一［11］。脂肪因子分為促炎和抗炎兩大類，被描述為身體穩(wěn)態(tài)的“調(diào)節(jié)劑”［12］，在很多疾病中都有一定作用。腎臟是機體的重要代謝器官，機體血脂代謝紊亂、氧化炎癥狀態(tài)都會對腎臟造成不同程度的損害［13］。脂質(zhì)代謝異常是慢性腎臟病患者常見的營養(yǎng)和代謝紊亂［14］。脂肪組織通過脂肪－腎軸與腎臟的相互作用對于正常的腎功能以及腎臟對代謝損傷的反應(yīng)很重要。CD36是長鏈脂肪酸，被認為是預(yù)防和治療腎臟炎癥和纖維化的重要靶點，部分脂質(zhì)攝取由CD36介導(dǎo)，其下游的Toll樣受體、NLRP3炎性體和TGF－β信號通路與腎臟內(nèi)脂質(zhì)的積累有關(guān)。

3 肝腎與膝骨關(guān)節(jié)炎的相關(guān)性

中醫(yī)古籍中雖無膝骨關(guān)節(jié)炎這一稱謂，但根據(jù)其相關(guān)癥狀，KOA可歸屬于“痹證”“骨痹”范疇［15］，其病機為本虛標(biāo)實，本虛多為肝腎虧虛，標(biāo)實多為風(fēng)寒濕邪、痰濁瘀血，治療原則以補肝腎強筋骨、祛風(fēng)散寒除濕、活血化瘀通絡(luò)為主［16］?！端貑枴け哉撈吩唬骸帮L(fēng)寒濕三氣雜至，合而為痹”，可見風(fēng)、寒、濕邪乘虛而入，流注筋脈關(guān)節(jié)，痹阻血脈可發(fā)為本病。《素問·上古天真論》曰：“七八，肝氣衰，筋不能動”。肝主筋，肝之氣血不足，經(jīng)筋失養(yǎng)，則筋力不健，運動不利。五臟與KOA 均有一定聯(lián)系，但肝主筋，腎主骨，肝、腎兩臟與KOA關(guān)系最為密切［17］。KOA 導(dǎo)致的慢性疼痛，不僅影響到患者的生活質(zhì)量，還與精神、行為及心理因素密切相關(guān)。KOA為慢性低度炎癥性疾病，長時間的炎性刺激所致的病痛、生活質(zhì)量下降以及消極情緒導(dǎo)致患者擔(dān)心、焦慮、煩躁不安，從而使疼痛感覺放大。肝主疏泄，調(diào)暢氣機，肝氣不疏則情志不暢。KOA 以中老年人群居多，因患者多為老年人，肝腎不足，精血化生乏源，筋骨失養(yǎng)，且骨為腎之余［18］，與其天癸漸衰，腎精不足，肝腎虧虛有關(guān)，故在治療上多以補肝腎、強筋骨為主。KOA 患者的治療以補腎、柔肝、活血類中藥為宜，這有利于骨內(nèi)微循環(huán)的改善、骨內(nèi)壓的降低、炎癥吸收以及癥狀緩解或消除等［19?20］。許多研究表明，中醫(yī)藥對肝腎虧虛型KOA安全有效，與其具有的調(diào)節(jié)生長因子水平、抑制炎癥反應(yīng)、促干細胞增殖、抑制軟骨細胞凋亡、改善微環(huán)境等作用有關(guān)［21?22］。柴喜平等［23］研究表明，益腎健骨丸內(nèi)服聯(lián)合強筋益腎健骨膏外敷可顯著改善肝腎虧虛型KOA患者關(guān)節(jié)功能與疼痛癥狀，提高生活質(zhì)量。研究發(fā)現(xiàn)，獨活寄生湯能夠抑制SDF－1/CXCR4 信號通路，減輕軟骨組織炎癥反應(yīng)，對肝腎虧虛型KOA 療效明顯［24］。劉勝等［25］研究發(fā)現(xiàn)，獨活續(xù)斷湯口服及離子導(dǎo)入對肝腎虧虛型KOA 療效顯著，并能抑制SDF－1/CXCR4 炎癥信號通路及軟骨細胞降解。由此可見，肝腎與KOA密切相關(guān)，從肝腎著手治療KOA療效顯著。

4 肝腎－脂代謝－膝骨關(guān)節(jié)炎的關(guān)聯(lián)

肝藏血，腎藏精，二者同源于脾胃所化生的水谷精微，并且可相互轉(zhuǎn)化資生，藏泄互用，相輔相成，則神清志明。腎為肝之母，肝氣條達則腎水滋養(yǎng)有權(quán)，更有益于腎精生髓，填充腦竅［26］。脂代謝的脂肪細胞和骨代謝成骨細胞均來源于骨髓間充質(zhì)干細胞，脂肪細胞與成骨細胞兩者間具有此消彼長關(guān)系，也就是說，骨量降低，則骨髓腔中脂肪量增高［27］。脂肪組織所分泌的脂肪細胞因子（adipokines）可進入全身循環(huán)系統(tǒng)，調(diào)節(jié)脂肪細胞代謝的同時還能調(diào)控關(guān)節(jié)局部的炎癥和軟骨代謝［28］。

在影響KOA的諸多因素中，脂代謝紊亂與KOA的發(fā)病密切相關(guān)［29?30］。脂代謝紊亂通過脂質(zhì)堆積及脂肪因子誘導(dǎo)的全身低度慢性炎癥破壞軟骨，導(dǎo)致骨密度及骨量減少，促使OA 發(fā)生［30］。脂代謝發(fā)生紊亂時，可能會影響人體內(nèi)部環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，引起自身的免疫調(diào)節(jié)紊亂，進而造成炎性因子的異常釋放，加速軟骨細胞凋亡、降解，促進軟骨破壞，且脂代謝紊亂常與肥胖并存，會增加膝關(guān)節(jié)負荷，加速關(guān)節(jié)軟骨的損傷。KOA 多見于中老年患者，以肝腎虧虛型居多，當(dāng)肝腎功能出現(xiàn)異常時，脂質(zhì)代謝會發(fā)生異常。脂代謝紊亂可能通過多種途徑導(dǎo)致肝臟和腎臟病變，甚至終末期疾病。脂質(zhì)攝取、氧化或脂肪生成的失調(diào)可導(dǎo)致異位脂質(zhì)的毒性作用，通過觸發(fā)氧化應(yīng)激、細胞凋亡、促炎和促纖維化反應(yīng)促進非酒精性脂肪肝（NAFLD）和慢性腎?。–KD）的發(fā)展和進展［31］。腎臟中脂質(zhì)異常沉積后會導(dǎo)致細胞損傷和炎癥，稱為脂毒性［32］，通過脂質(zhì)過度氧化和線粒體產(chǎn)生活性氧（reactive oxygen species，ROS）導(dǎo)致氧化應(yīng)激，進而損害腎功能。而肝組織脂質(zhì)過度沉積是NAFLD 的一個典型病理學(xué)改變。作為代謝綜合征的重要組成部分，雖然有學(xué)者對脂代謝與KOA 的關(guān)系存在一定質(zhì)疑，但已有研究表明二者之間的密切關(guān)系。一項薈萃分析表明，30%的OA 患者伴有血脂紊亂［33］。XIONG 等［34］通過對53 955 例參與者進行了系統(tǒng)回顧和薈萃分析，雖然隊列研究的薈萃分析并未顯示血脂異常與OA之間存在聯(lián)系，但病例對照和橫斷面研究的薈萃分析表明脂代謝紊亂與OA 之間存在密切聯(lián)系。膽固醇是維持各種細胞功能的必需分子，但高膽固醇卻是代謝危險因素之一［35］。SEO 等［36］研究發(fā)現(xiàn)，25－羥基膽固醇（25－h(huán)ydroxy cholesterol，25－HC）可以誘導(dǎo)軟骨細胞凋亡，OA的發(fā)展與膽固醇代謝密切相關(guān)。MADDAH 等［37］根據(jù)Kellgren－Lawrence（K－L）評分將625 例膝關(guān)節(jié)疼痛患者分為OA 組和非OA 組，在隔夜禁食之后，測量空腹血脂和血糖，結(jié)果表明，OA組的血清甘油三酯水平均高于非OA 組。軟骨細胞脂質(zhì)代謝異常可引發(fā)關(guān)節(jié)慢性炎癥，導(dǎo)致軟骨細胞降解、自噬異常等病理性改變［38］。

研究表明，骨代謝功能障礙與脂質(zhì)代謝異常之間存在關(guān)系［39］，當(dāng)脂代謝異常到一定程度可能會引發(fā)骨代謝異常，發(fā)生骨關(guān)節(jié)炎、骨質(zhì)流失、骨質(zhì)疏松等骨代謝性疾?。?0］。他汀類是一種常用的HMG－CoA 抑制劑，被廣泛用于降低心血管風(fēng)險的膽固醇調(diào)節(jié)藥物，除了能夠起到降脂、抗炎和骨保護作用外，還可以誘導(dǎo)關(guān)鍵成骨細胞基因的表達［41］。膝關(guān)節(jié)髕下脂肪墊富含脂肪組織，研究表明，OA中的炎癥過程起源于脂肪組織，尤其是局部脂肪墊，并與促炎代謝因子有關(guān)［42］。脂肪組織作為內(nèi)分泌器官分泌包括細胞因子（IL－1、IL－6、IL－8、TNF－α）和脂肪因子（瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素）等促炎介質(zhì)［43］。

5 通過改善脂代謝紊亂治療膝骨關(guān)節(jié)炎

臨床上治療KOA 的主要目標(biāo)是緩解疼痛與改善關(guān)節(jié)功能，常用的治療手段包括藥物、非藥物及手術(shù)治療［44］，手術(shù)治療和非手術(shù)治療可以減輕疼痛和殘疾，但不能改變疾病進程。因非手術(shù)治療并發(fā)癥少、創(chuàng)傷小、醫(yī)療費用低等優(yōu)點被認為是KOA 患者的首選治療方法［45］。有學(xué)者通過觀察OA 與脂代謝紊亂聯(lián)系的研究提出了糾正血脂異常可能對OA 放射學(xué)進展產(chǎn)生有益影響的假說［46］。TLR4/MyD88/NF－?B 是經(jīng)典的炎癥信號通路，他汀類藥物具有免疫調(diào)節(jié)和降脂作用，能夠抑制TLR4/MyD88/NF－?B 信號通路，并導(dǎo)致免疫反應(yīng)轉(zhuǎn)變?yōu)榭寡追磻?yīng)［47］。FARNAGHI 等研究證實，他汀類藥物能夠延緩OA發(fā)展［48］。

中醫(yī)藥治療具有多通路、多靶點、多途徑的作用特點，對復(fù)雜性疾病往往能起到更好的治療作用［49］。加味獨活寄生合劑以獨活寄生湯為基礎(chǔ)加減而成，方中杜仲、桑寄生、牛膝具有補肝腎、強筋骨之功。鄺濤等［50］研究發(fā)現(xiàn)，加味獨活寄生合劑能夠通過調(diào)控機體能量、氨基酸、脂質(zhì)代謝等途徑改善肝腎虧虛型KOA患者臨床癥狀，從而達到治療效果。研究發(fā)現(xiàn)，白藜蘆醇能夠降低H2O2誘導(dǎo)的ROS 和脂質(zhì)氧化水平，通過增加轉(zhuǎn)錄因子Nrf－2 的激活以及其直接抗氧化和抗炎作用發(fā)揮了對軟骨細胞的保護作用，從而改善OA 的氧化損傷和炎癥反應(yīng)［51］。越來越多的研究證實了肥胖誘導(dǎo)的脂肪因子產(chǎn)生與OA 發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)［52］。血漿和關(guān)節(jié)滑液中的脂肪因子如瘦素、脂聯(lián)素、抵抗素、內(nèi)脂素通過調(diào)節(jié)促炎、抗炎、合成及分解代謝平衡、細胞凋亡等，參與KOA 的發(fā)生和進展［53］。周全等［54］研究發(fā)現(xiàn)，關(guān)通舒膠囊聯(lián)合運動療法能夠有效改善KOA 患者的臨床癥狀，并能抑制關(guān)節(jié)滑液中脂肪因子水平、改善關(guān)節(jié)腔滑液的新陳代謝。由此可見，中醫(yī)藥從肝腎著手，通過糾正脂代謝紊亂治療KOA 療效顯著，發(fā)揮著重要作用［55］。

6 結(jié)語

KOA 的危險因素包括年齡和肥胖，肥胖所導(dǎo)致的脂代謝紊亂會促進炎癥因子與脂肪因子的釋放，從而引起疼痛［56］。近年來，代謝性綜合征發(fā)病率日益增高，高脂血癥、高血壓和糖尿病等疾病對關(guān)節(jié)具有潛在的促炎作用。一項薈萃研究表明，MetS 和OA 之間存在雙向關(guān)聯(lián)［57］，這提醒我們，早期監(jiān)測代謝綜合征對于OA患者至關(guān)重要。

綜上所述，脂代謝與KOA 關(guān)系密切，而基于中醫(yī)“肝腎同源”原則衍生的方藥對KOA 合并脂代謝異常的療效良好，反映中醫(yī)“肝腎”在KOA 合并脂代謝異常發(fā)病機制及其治療中的重大影響和作用［58］。KOA 與脂代謝關(guān)系密切，從肝腎著手糾正脂質(zhì)代謝的異常，能夠?qū)OA 的治療起到一定作用，但有關(guān)降脂藥治療KOA的分子機制還需進一步深入探討研究。