楊 丹， 張翠薇， 鄧明明

西南醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院 a. 消化內(nèi)科， b. 病理科， 四川 瀘州 646000

1 病例資料

女性患者，28歲，因“停經(jīng)39+6周，浮腫1個月余，血壓升高2 d”于2020年9月20日入院?；颊咴?9+6周，正規(guī)產(chǎn)檢?；颊?年前及5年前分別順產(chǎn)一女，新生兒體健，1年前人流一次，均無大出血史，體健。否認(rèn)近親婚配史及家族史。入院查體：血壓142/91 mmHg，BMI 44.3 kg/m2，貧血貌，心肺未見異常，腹膨隆，腹壁浮腫，胎心率140 次/min，雙下肢對稱凹陷性水腫。入院后輔助檢查：血糖3.2 mmol/L，AST 41.7 U/L，Alb 22.8 g/L，TBil 42.4 μmol/L，DBil 34.0 μmol/L，總膽汁酸24.2 μmol/L，GGT 482.8 U/L，ALP 590.1 U/L，凝血酶原時間14.1 s，D-二聚體5.17 μg/mL，纖維蛋白降解產(chǎn)物12.50 μg/mL，AFP 383.27 ng/mL。血常規(guī)、Coombs試驗、紅細胞形態(tài)檢查、腎功能、自身免疫性肝病血清檢測、肝炎病毒抗體、自身抗體譜均未見異常。腹部B超：亮肝，肝硬化，肝實質(zhì)內(nèi)查見多個強回聲，最大約1.4 cm×1.4 cm。輸入丁二磺酸腺苷蛋氨酸退黃，維生素K1、新鮮血漿糾正凝血異常，輸入白蛋白，并急診行剖宮產(chǎn)+子宮次全切除術(shù)終止妊娠。新生兒體健。術(shù)后患者出現(xiàn)高熱，血漿引流管出現(xiàn)大量血液，2 h內(nèi)超過3000 mL。復(fù)查：白細胞計數(shù)21.97×109/L，血紅蛋白濃度54 g/L，血小板56×109/L，Alb 24.0 g/L，肌酐81.6 μmol/L，凝血酶原時間16.8 s，D-二聚體>20.00 μg/mL，纖維蛋白降解產(chǎn)物127.60 μg/mL。給予美羅培南抗感染，積極擴容，輸注大量紅細胞懸液、新鮮冰凍血漿及冷沉淀?；颊哂谛g(shù)后第2天出現(xiàn)意識喪失，血氧飽和度下降，查動脈血氣分析示：pH 7.225，血二氧化碳分壓65.9 mmHg，血氧分壓52 mmHg。立刻氣管內(nèi)插管，利尿，營養(yǎng)支持，繼續(xù)輸血。治療期間患者右上肢腫脹明顯，血管超聲提示：右側(cè)頭靜脈前臂段血栓形成，予以依諾肝素鈉皮下注射抗凝。經(jīng)治療后患者情況好轉(zhuǎn)。出院診斷：(1)妊娠期急性脂肪肝(acute fatty liver of pregnancy，AFLP)；(2)肝硬化；(3)肝內(nèi)再生結(jié)節(jié)；(4)失血性休克；(5)彌散性血管內(nèi)凝血；(6)妊娠期高血壓疾??；(7)肥胖癥；(8)G4P3 40+1周剖宮產(chǎn)+子宮次全切除術(shù)后；(9)右側(cè)頭靜脈前臂段血栓形成。囑患者繼續(xù)口服熊去氧膽酸和利伐沙班。

2個月后患者因“關(guān)節(jié)痛6個月余，腹脹8 d”再次入本院消化內(nèi)科。復(fù)查：AST 45.6 U/L，Alb 35.0 g/L，TBil 38.4 μmol/L，DBil 21.9 μmol/L，TBA 20.1 μmol/L，GGT 115.8 U/L，ALP179.9 U/L，AFP 12.00 ng/mL，凝血檢查正常。入院時查體：血壓100/74 mmHg，BMI 21.8 kg/m2，眼底未見Kayser-fleischer環(huán)，移動性濁音陽性，右膝關(guān)節(jié)腫脹。進一步完善檢查：Coombs試驗陽性, 銅藍蛋白 0.038 g/L，24 h尿銅525 μg。肌骨超聲檢查：右膝關(guān)節(jié)積液，滑膜增生。腹部CT血管造影未見異常征象。肝靜脈壓力梯度13.5 mmHg。肝穿刺活檢(圖1)：考慮肝豆?fàn)詈俗冃?hepatolenticular degeneration，HLD)。銅轉(zhuǎn)運P型ATP酶(copper-transporting P-type ATPase, ATP7B)基因測序：ATP7B p.A778 L，p.L1188P復(fù)合雜合突變(圖2)，最終診斷為HLD。囑患者口服曲恩汀，3個月后復(fù)查肝功能，恢復(fù)正常。

2 討論

HLD是一種由ATP7B基因突變所致銅代謝障礙性常染色體隱性遺傳病，我國較歐美多見，人群發(fā)病率為3/10萬，攜帶者的比例為1∶90，女性多于男性[1-2]。ATP7B是具有多個結(jié)構(gòu)域的跨膜蛋白，在肝細胞的高爾基體上集中表達。游離銅在ATP7B的作用下形成銅藍蛋白由腎臟代謝；或者由ATP7B轉(zhuǎn)運至溶酶體，以囊泡的形式依賴膽汁排泄[3]。當(dāng)ATP7B基因發(fā)生突變后，血銅排泄受阻，異常沉積在肝臟、角膜、腎臟和基底節(jié)，導(dǎo)致相應(yīng)臟器損害。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)的ATP7B基因突變位點接近800個，各突變位點與臨床表現(xiàn)并無確切的對應(yīng)關(guān)系，且患者可能存在多個復(fù)合突變，這就導(dǎo)致HLD的臨床表現(xiàn)復(fù)雜，起病隱匿。如果在肝銅蓄積期就及時確診，患者大多預(yù)后良好，如果以急性暴發(fā)性肝衰竭起病，則預(yù)后不佳[4]。東亞人群最常見的突變類型是ATP7B p.R778L，臨床表現(xiàn)以肝損傷為主[5]。本例患者為ATP7B p.A778L，p.L1188P復(fù)合雜合突變，其主要的致病突變?yōu)閜.A778L，功能研究顯示該突變可降低細胞內(nèi)銅離子的外排作用且影響ATP7B蛋白在細胞內(nèi)的定位和運輸[6]。多數(shù)研究認(rèn)為HLD攜帶者癥狀輕微，生化檢查輕度異常，但像本例患者一樣急性暴發(fā)性肝衰竭起病，并在短期內(nèi)發(fā)展為肝硬化較為罕見。是什么原因?qū)е禄颊咴谠衅诙虝r間出現(xiàn)暴發(fā)性肝損傷呢？

注：a，可見大泡性脂肪變性，部分可見空泡核、糖原核(HE染色，×200)；b，匯管區(qū)纖維增生和淋巴細胞浸潤，假小葉形成(HE染色，×200)；c，銅染色陽性(×200)；d：鐵染色陰性(×200)。圖1 患者肝臟穿刺活檢病理

圖2 患者ATP7B基因檢測結(jié)果

ATP7B突變基因攜帶者的臨床表型受多種因素的影響，除了突變類型、種族、年齡之外，飲食和脂質(zhì)代謝也是較為重要的影響因素。HLD患者的肝臟病理中膽汁淤積和脂肪變性均十分常見，表明體內(nèi)銅穩(wěn)態(tài)受損與肝脂肪變性密切相關(guān)。研究[7]發(fā)現(xiàn)，HLD模型中固醇調(diào)節(jié)因子結(jié)合蛋白-1表達下調(diào)，抑制膽固醇合成，促使甘油三酯在肝細胞內(nèi)沉積。這也進一步解釋了為什么在本例患者的肝臟病理組織中可以看見大泡性脂肪變性。一般來講，HLD患者都被建議避免食用富含銅的食物，而對飲食中糖、脂肪含量較少限制。研究[8]發(fā)現(xiàn)，喂養(yǎng)高熱量飲食的HLD大鼠模型線粒體內(nèi)銅的積累增加，結(jié)構(gòu)嚴(yán)重破壞，導(dǎo)致過氧化氫生成增多和ATP功能異常，這都導(dǎo)致了HLD的較早發(fā)作并加速了疾病進展。本例患者在孕期進食大量高熱量、高脂飲食，缺乏運動，孕晚期BMI高達44.3 kg/m2，同時合并了AFLP，而AFLP發(fā)病機理與懷孕期間脂肪酸代謝缺陷有關(guān)，患者和胎兒均可能存在遺傳缺陷[9]，這些都可能改變患者的表觀遺傳，導(dǎo)致患者孕晚期出現(xiàn)爆發(fā)性的肝衰竭。一例單卵HLD雙胞胎患者的病例報告[10]指出，患有神經(jīng)性貪食癥的妹妹出現(xiàn)了明顯的肝衰竭，被迫接受了肝移植，而長期處于營養(yǎng)不足的姐姐則僅表現(xiàn)為無癥狀性肝功能異常。在本病例中，患者術(shù)后通過減輕體質(zhì)量，改變飲食結(jié)構(gòu)，2個月后復(fù)查肝功能僅輕度異常，凝血恢復(fù)正常，提示減輕體質(zhì)量、改變飲食可能改善HLD患者病情，但機制尚待研究。孕晚期由于水鈉潴留、蛋白質(zhì)需求增多、飲食結(jié)構(gòu)嚴(yán)重失衡(蛋白質(zhì)攝入不足)、肝功能異常(蛋白質(zhì)合成障礙)等多重因素作用導(dǎo)致患者在產(chǎn)前出現(xiàn)與肝功能損害不平行的嚴(yán)重低白蛋白血癥。血漿纖維蛋白原合成減少、病理產(chǎn)科、剖宮產(chǎn)等都可能導(dǎo)致患者術(shù)后出現(xiàn)彌散性血管內(nèi)凝血，大出血。因此，對患有妊娠期肝病的患者可能需要更為積極地處理低蛋白血癥和預(yù)防彌散性血管內(nèi)凝血發(fā)生、發(fā)展。

目前對HLD治療的專家共識是：診斷后應(yīng)立即開始治療，即使在處于前驅(qū)期，也應(yīng)終生治療；應(yīng)定期進行肝臟和血液學(xué)檢查，神經(jīng)系統(tǒng)檢查和銅代謝情況，相應(yīng)地調(diào)整治療方案[11]。因為涉及終生治療，所以依從性和安全性是選擇藥物必須要考慮的關(guān)鍵問題。目前首選的一線用藥是曲恩汀[12]，推薦劑量最初為20 mg/kg，以后為15 mg/kg，可每日一次給藥[13]。鋅鹽是不能耐受螯合劑患者的替代療法，也是無癥狀或穩(wěn)定患者的初始和維持療法，對幼兒及孕婦目前也認(rèn)為是安全的[14]。但長期使用鋅鹽可能導(dǎo)致缺鋅和低銅相關(guān)性疾病，需密切檢測血鋅和血銅的濃度[15]。

綜上所述，本例HLD患者為ATP7B p.A778L，p.L1188P復(fù)合雜合突變，以AFLP、肝硬化、關(guān)節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，終止妊娠及控制體質(zhì)量后病情好轉(zhuǎn)，通過肝組織病理檢查和基因檢測確診，曲恩汀治療效果良好。對于HLD患者，尤其在妊娠期，要加強飲食指導(dǎo)，除了限制高銅飲食以外，也應(yīng)限制脂肪和熱量的攝入。再次強調(diào)對于不明原因肝損傷、關(guān)節(jié)炎要及時想到HLD的可能，認(rèn)真詢問家族史和遺傳史，即使均無異常也不能大意，可完善血清銅、銅藍蛋白和24 h尿銅排除。曲恩汀是HLD的首選藥物，依從性和安全性均高于青霉胺。臨床醫(yī)生應(yīng)通過本病例加深對HLD認(rèn)識，早期確診并選擇適宜的治療方案，避免肝銅蓄積，預(yù)防急性暴發(fā)性肝炎，減少死亡和降低醫(yī)療成本。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明：楊丹負(fù)責(zé)擬定研究思路，撰寫論文；張翠薇負(fù)責(zé)收集分析數(shù)據(jù)；鄧明明負(fù)責(zé)修改論文和最終定稿。