陳志強(qiáng)，林春明，黃新，吳權(quán)輝，莊佩佩，郭進(jìn)明，李孝虎，王耿

目前我國靜脈血栓栓塞癥防治仍處于發(fā)病率上升且管理不足的階段，嚴(yán)重威脅患者的健康及生活質(zhì)量［1，2］。據(jù)研究顯示，腦卒中患者合并深靜脈血栓形成的發(fā)生率高達(dá)10%～75%，肺栓塞導(dǎo)致的死亡占腦卒中死亡的13%～25%［3］。對于腦梗死合并肺栓塞或近端深靜脈血栓（proximal deep venous thrombosis，PDVT），指南［4］建議抗凝藥物治療，但是對于孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓（isolated distal deep venous thrombosis，IDDVT）的防治方案存在較大爭議。目前對于腦梗死合并IDDVT的研究主要集中在其發(fā)病特點及危險因素［3，5，6］，缺少對住院期間的轉(zhuǎn)歸及影響因素的分析。

孤立性遠(yuǎn)端深靜脈血栓是下肢深靜脈血栓的一個亞型，包括脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈以及肌間靜脈叢血栓，發(fā)病占DVT的20%～50%［7］。IDDVT有進(jìn)展為近端深靜脈血栓的風(fēng)險，嚴(yán)重時可直接導(dǎo)致肺栓塞［8］，但也有專家認(rèn)為其風(fēng)險較低且無需治療，目前國內(nèi)外關(guān)于IDDVT是否需要抗凝藥物治療及抗凝的劑量、時限等問題仍存在爭議［9，10］。而腦梗死后的抗凝治療具有特殊性，原因如下：①腦梗死出血轉(zhuǎn)化發(fā)生率約為8.5%～30%［4］，抗凝治療可能進(jìn)一步增加出血風(fēng)險；②抗血小板與抗凝藥物聯(lián)合使用增加出血風(fēng)險［11］。因此，抗凝治療急性腦梗死合并IDDVT的必要性需要更加嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑u價。作者對近3年收治的141例急性腦梗死合并急性IDDVT患者的臨床資料進(jìn)行回顧性分析，分析住院期間急性腦梗死合并IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞的風(fēng)險及風(fēng)險因素，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選取2019年1月至2021年12月在我院141例中山市中醫(yī)院康復(fù)科住院的急性腦梗死合并IDDVT患者。納入標(biāo)準(zhǔn)與排除標(biāo)準(zhǔn)納入標(biāo)準(zhǔn)滿足以下條件：①腦梗死診斷符合《中國各類主要腦血管病診斷要點2019》相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)［12］，并經(jīng)頭顱磁共振明確腦梗死診斷；②下肢深靜脈彩超結(jié)果明確診斷IDDVT；排除標(biāo)準(zhǔn)，凡存在以下情況者均不在本研究觀察范圍之內(nèi)：①住院期間合并急性心肌梗塞、多發(fā)創(chuàng)傷、下肢骨折；②住院期間行外科手術(shù)治療；③初次彩超診斷IDDVT伴有PDVT；④確診IDDVT后住院期間無下肢深靜脈彩超復(fù)查。（見圖1）

圖1 納入病例流程

1.2 方法

回顧性分析所有患者的資料，包括年齡、性別、合并癥（高血壓、高脂血癥、糖尿病、房顫）、實驗室指標(biāo)（住院期間最高白細(xì)胞、住院期間最高D-二聚體、同型半胱氨酸）、美國國立衛(wèi)生研究卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分、住院天數(shù)、是否使用抗凝藥物、雙側(cè)下肢深靜脈彩超確認(rèn)IDDVT累及肢體數(shù)（單側(cè)下肢、雙側(cè)下肢）、累及血管數(shù)（脛前靜脈、脛后靜脈、腓靜脈以及肌間靜脈）、是否行肺動脈造影明確診斷肺栓塞。卒中程度根據(jù)NIHSS卒中得分分為輕-中度（0～15分），重度（＞15分）。終點事件定義為：IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞。

1.3 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0統(tǒng)計軟件進(jìn)行分析，計數(shù)資料以率（%）表示，計數(shù)資料的比較用χ2檢驗，計量資料的比較用t檢驗，所有的統(tǒng)計檢驗均采用雙側(cè)檢驗。以是否發(fā)生終點事件為因變量，將單因素分析中P＜0.05的變量納入多因素logistic回歸分析方程中，確定IDDVT發(fā)生終點事件的獨(dú)立影響因素，計算OR值和95%CI。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征

本研究共納入急性腦梗死合并IDDVT患者141例，其中男性71例，女性70例，年齡72.7±10.1歲，高血壓病123例，糖尿病64例，高脂血癥62例，房顫31例。住院天數(shù)21.9±10.1 d。共使用抗凝藥物89例，其中11例沒有使用抗血小板藥物（氯吡格雷、阿司匹林）。發(fā)現(xiàn)IDDVT前，33例使用雙聯(lián)抗血小板，在啟動抗凝后僅有1例維持雙聯(lián)抗血小板，18例減少到單藥抗血小板，14例停用抗血小板藥物。發(fā)現(xiàn)IDDVT前，45例使用單藥抗血小板，在啟動抗凝后19例繼續(xù)維持單藥抗血小板，26例停用抗血小板藥物。IDDVT在單側(cè) 下 肢100例，雙側(cè)下肢41例。IDDVT累及1條遠(yuǎn)端靜脈121例，累及2條16例，累及3條3例，累及4條1例。雙側(cè)下肢肌力4～5級共46例，其中IDDVT在雙側(cè)下肢5例、左下肢10例，右下肢18例。雙側(cè)下肢肌力0～3級共17例，其中IDDVT在雙側(cè)下肢5例、左下肢4例、右下肢8例。右下肢肌力0～3級共44例，其中IDDVT在雙側(cè)下肢8例、左下肢11例，右下肢25例。左下肢肌力0～3級共34例，其中IDDVT在雙側(cè)下肢8例、左下肢10例，右下肢16例。共13例（9.2%）發(fā)生肺栓塞，其中2例（1.4%）轉(zhuǎn)歸為PDVT且合并肺栓塞，11例轉(zhuǎn)歸為肺栓塞但未合并PDVT。見表1。

表1 臨床特征情況

2.2 急性腦梗死合并IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞的Logistic回歸分析

將單因素分析中P＜0.05的變量：住院天數(shù)、D-二聚體升高、血栓累及雙側(cè)下肢，納入多因素logistic回歸模型進(jìn)行多因素分析，以上述單因素為自變量，IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞為因變量進(jìn)行分析，結(jié)果顯示住院天數(shù)（OR=1.036，95%CI：1.034～1.164，P=0.002）、血栓累及雙側(cè)下肢（OR=6.163，95%CI：1.269～29.931，P=0.024）、D-二聚體升高（OR=1.122，95%CI：1.020～1.233，P=0.017）是急性腦梗死合并IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞的獨(dú)立危險因素（見表2）。

表2 急性腦梗死合并IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞的Logistic回歸分析

3 討論

VTE是腦梗死的常見合并癥，其發(fā)病率高于普通外科，與接受膝關(guān)節(jié)或髖關(guān)節(jié)成形術(shù)的患者相似［13］，其中最常見的VTE類型IDDVT的風(fēng)險及治療策略尚無定論。美國胸科醫(yī)師協(xié)會（ACCP）第十版指南對于IDDVT給出以下治療建議，但推薦級別較低［9］：①若有嚴(yán)重癥狀或血栓進(jìn)展危險因素，建議抗凝治療，抗凝方案等同PDVT；②若無癥狀或無血栓進(jìn)展危險因素，建議動態(tài)彩超監(jiān)測若血栓不進(jìn)展則無需抗凝治療。腦卒中是血栓進(jìn)展危險因素之一，依據(jù)ACCP10需常規(guī)對腦梗死合并IDDVT患者抗凝治療，但薈萃分析顯示在急性腦梗死患者中使用低分子量肝素、普通肝素增加腦內(nèi)及顱外出血的風(fēng)險［3］。

腦梗死的抗凝治療易增加出血風(fēng)險，因此應(yīng)用抗凝治療急性腦梗死合并IDDVT的必要性需要明確，但目前缺少足夠的研究數(shù)據(jù)來確認(rèn)急性腦梗死合并IDDVT轉(zhuǎn)歸為PDVT和肺栓塞的風(fēng)險。王劍鋒［14］等對64例全膝關(guān)節(jié)置換術(shù)合并IDDVT患者進(jìn)行彩超監(jiān)測3個月，2例向近端延伸，近端延伸率為3.1%。MacDonald等［15］對135例肌間靜脈血栓患者進(jìn)行3個月的彩超隨訪，血栓近端延伸率為3%。本研究平均隨訪時間21.9±10.1 d，2例IDDVT進(jìn)展為PDVT（均給予抗凝），血栓近端延伸率為1.4%?？傮w而言，IDDVT近端延伸率較低，腦梗死相對其他?？萍膊『喜DDVT未增加近端延伸率，但本研究隨訪時間為住院期間，更長期的腦梗死合并IDDVT的血栓近端延伸率尚未確認(rèn)。

IDDVT可直接脫落導(dǎo)致肺栓塞，Gillett等［16］隨訪128例下肢肌間靜脈血栓患者1個月，肺栓塞發(fā)生率7%。Marcus等［17］追蹤57例下肢肌間靜脈血栓患者，肺栓塞發(fā)生率9%。有文獻(xiàn)報道未治療的IDDVT患者肺栓塞發(fā)生率為1%～22%［9］。本研究IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞13例，發(fā)生率為9.2%，僅有2例進(jìn)展為PDVT后發(fā)生肺栓塞，其余11例直接導(dǎo)致肺栓塞。由于無癥狀肺栓塞以及腦梗死患者往往伴隨意識異常、失語，臨床常因缺少患者主訴肺栓塞相關(guān)癥狀而漏診，筆者認(rèn)為本研究真實肺栓塞發(fā)生率可能更高，有一項針對神經(jīng)重癥監(jiān)護(hù)室合并DVT患者的前瞻性研究認(rèn)為PE發(fā)生率高達(dá)24.4%［18］。根據(jù)病歷資料回顧有1例患者因肺栓塞出現(xiàn)休克、呼吸心跳驟停需急診靜脈溶栓治療，其他病例為低危型肺栓塞且為亞段肺栓塞。對于亞段肺栓塞的風(fēng)險性及治療方案尚存在爭議，但大多數(shù)專家認(rèn)為若合并血栓進(jìn)展因素則應(yīng)該進(jìn)行抗凝治療［19］。因此，腦梗死合并IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞的發(fā)病率較高，可直接導(dǎo)致肺栓塞，且可能造成高危型肺栓塞。

本研究結(jié)果顯示住院天數(shù)、D-二聚體升高、血栓累及雙側(cè)下肢是急性腦梗死合并IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞的獨(dú)立危險因素。有研究認(rèn)為［18］神經(jīng)重癥患者中癱瘓、感染、腦梗死是導(dǎo)致肺栓塞的獨(dú)立危險因素［18，20］，筆者認(rèn)為腦梗死患者常伴有癱瘓、肺炎及腦梗死后凝血與纖溶系統(tǒng)發(fā)生變化，可能促進(jìn)血栓的不穩(wěn)定性，導(dǎo)致血栓脫落，而住院時間越長這種風(fēng)險越趨增加；DVT或肺栓塞發(fā)生時D-二聚體升高，但在伴或不伴肺栓塞時升高程度不同，Kowalski等［21］發(fā)現(xiàn)D-二聚體＞859.5 ng/mL時發(fā)生肺栓塞風(fēng)險顯著增加，高玉海等［22］發(fā)現(xiàn)當(dāng)D-二聚體＞7.23 mg/L時發(fā)生肺栓塞風(fēng)險明顯增加，本研究結(jié)果也顯示D-二聚體升高是急性腦梗死合并IDDVT進(jìn)展為肺栓塞的獨(dú)立危險因素；本研究中血栓累及雙側(cè)下肢則肺栓塞發(fā)生風(fēng)險增加約6倍，2015年一項針對215例肺栓塞發(fā)病危險因素的研究結(jié)果顯示DVT發(fā)病部位在右下肢、雙下肢較左下肢的風(fēng)險分別增加2.1、1.5倍［20］。左下肢DVT肺栓塞發(fā)病率低考慮與兩個因素有關(guān)［23］：①左髂總靜脈容易受到左髂左動脈壓迫；②左髂總靜脈下腔靜脈的夾角是鈍角，相較左下肢，右下肢無動脈壓迫與血流路線更直，從而導(dǎo)致血流速度更快，血栓易順血流方向脫落致肺栓塞。

本研究具有一定局限性，未能提供詳盡的抗栓情況?？鼓幬锸褂梅矫妫狙芯考{入病例的抗凝藥物使用的種類、劑量、規(guī)格、頻率、抗凝的啟動時間缺少規(guī)范。部分病例早期使用低分子肝素類藥物，后續(xù)轉(zhuǎn)為利伐沙班或者達(dá)比加群酯、艾多沙班、華法林等，且用藥啟動時間、劑量、規(guī)格、使用頻率參差不齊。部分病人早期使用不同類型口服抗凝藥，后切換成低分子肝素類藥物，筆者難以概括抗凝的強(qiáng)度?？寡“逅幬锸褂梅矫?，本研究共有78例抗凝藥物聯(lián)合抗血小板藥物使用，啟動抗凝藥物后18例由雙聯(lián)抗血小板減少到單藥抗血小板及40例停用抗血小板，在急性腦梗死期間停用抗血小板藥物的合理性值得商榷。2021年經(jīng)我院MDT討論后，腦梗死合并IDDVT的抗栓方案依據(jù)《2016歐洲心臟病學(xué)會心房顫動管理》中房顫合并腦梗死的抗栓方案提供院內(nèi)用藥規(guī)范，但該用藥方案需評估其獲益及是否增加腦出血轉(zhuǎn)化，仍需前瞻性研究進(jìn)一步探討。

綜上所述，住院天數(shù)、D-二聚體升高、血栓累及雙側(cè)下肢是急性腦梗死合并IDDVT轉(zhuǎn)歸為肺栓塞的獨(dú)立危險因素。而年齡、性別、合并癥（高血壓、高脂血癥、糖尿病、房顫）、白細(xì)胞、同型半胱氨酸、NIHSS評分、是否使用抗凝藥物、血栓累及血管數(shù)與發(fā)生肺栓塞無顯著性關(guān)聯(lián)。