付建，匡遠(yuǎn)黎

惡性黑色素瘤多發(fā)生于皮膚、眼、外陰、呼吸道、消化道等部位，肝臟惡性黑色素瘤以轉(zhuǎn)移性黑色素瘤多見，肝臟原發(fā)性惡性黑色素瘤極為罕見［1］，目前國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)均以個案報(bào)道為主。本文我們通過對我科收治的1例約11.0 cm×10.0 cm×9.0 cm巨大肝原發(fā)性惡性黑色素瘤患者的臨床資料進(jìn)行分析，試圖通過我們的報(bào)道及對以往文獻(xiàn)研究的回顧，旨在幫助了解肝惡性黑色素瘤患者的診治方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者男，76歲，以“右上腹痛2月”為主訴入院?；颊?月前無明顯誘因出現(xiàn)右上腹脹痛不適，呈持續(xù)性，無放射痛，無惡心嘔吐，無畏寒發(fā)熱，無腹瀉黑便，無皮膚鞏膜黃染，平素自服“胃藥”治療后無明顯緩解，為求進(jìn)一步診治來我院。?？撇轶w：腹部平軟，右上腹輕壓痛，肝肋緣下5 cm，質(zhì)硬，肝區(qū)叩痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)、肝腎功、凝血功能無明顯異常，腫瘤系列檢查除鐵蛋白411.59 ng/m其余如AFP、CEA、CA199等均正常。影像學(xué)檢查：腹部一站式增強(qiáng)CT：①肝右葉可見巨大略低密度腫塊大小約111 mm×89 mm，增強(qiáng)掃描持續(xù)強(qiáng)化，考慮腫瘤性病變。②右側(cè)輸尿管受壓致右腎輕度積水。該患者胃腸鏡、骨掃描、頭及肺部CT均未發(fā)現(xiàn)異常腫瘤病變。初步診斷肝占位性病變：肝惡性腫瘤？其他？術(shù)前完善全息三維重建可完整切除腫瘤，于全麻下行肝右葉部分切除術(shù)+膽囊切除術(shù)，術(shù)中探查見肝S5段、S6段約11.0 cm×10.0 cm×9.0 cm大小腫塊，單發(fā)，周圍無子灶，邊界清楚。標(biāo)本：肝組織一塊，12 cm×9 cm×10 cm，切面灰紅實(shí)性質(zhì)軟，灶性似可見壞死，部分區(qū)域肝組織呈海綿狀。術(shù)后病理回報(bào)：（肝右葉及部分肝組織）惡性腫瘤，結(jié)合免疫組化診斷為惡性黑色素瘤，灶性可見壞死，可見脈管內(nèi)瘤栓形成，切緣未見癌組織。免疫組化示：CD56（-）、P53（野生型+）、CKH（-）、Melan-A（+）、S-100（+）、Syn（-）、CDX-2（-）、CK8/18（-）、Gly-3（-）、CK19（-）、CD38（-）、CD34（血管+）、SATB2（-）、HMB45（+）、TTF1（-）、Vimentin（+）、SALL4（-）、Villin（-）、D2-40（-）、CD45（-）、CD21（-）、CK7（-）、Ki67 60%。術(shù)后診斷為肝原發(fā)性惡性黑色素瘤。患者及家屬拒絕放化療，于術(shù)后12天出院，術(shù)后1月回院復(fù)查未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)，一般情況良好。

圖1 、2腹部CT肝右葉與右腎間隙內(nèi)巨大略低密度腫塊，與肝右葉無明顯分界，大小約111×89 mm，其內(nèi)密度不均，可見小結(jié)節(jié)樣稍高密度影及片狀密度減低區(qū)，平掃CT值49 HU，增強(qiáng)掃描動脈期CT值59 HU，延遲期CT值71 HU

圖3 病理圖大量含黑色素的腫瘤細(xì)胞，符合肝惡性黑色素瘤HE×40

圖4 免疫組化腫瘤細(xì)胞強(qiáng)表達(dá)Melan-A IHC×40

2 討論

2.1 病因及發(fā)病機(jī)制

惡性黑色素瘤為高度惡性腫瘤，好發(fā)于皮膚、呼吸道、消化道、眼等處，肝臟惡性黑色素瘤以轉(zhuǎn)移性黑色素瘤多見，多由皮膚、直腸、眼部轉(zhuǎn)移而來，多發(fā)于30歲以上成人［2］。肝原發(fā)性惡性黑色素瘤極為罕見，約占全部肝惡性黑色素瘤的10%～20%［3］。肝原發(fā)性惡性黑色素瘤病因尚不明確，一種理論認(rèn)為黑色素細(xì)胞起源于胚胎時神經(jīng)脊，神經(jīng)脊細(xì)胞在胚胎發(fā)育中可到處遷徙，其衍生物可遍布外、中、內(nèi)三個胚層［4］。神經(jīng)脊的黑色素細(xì)胞受創(chuàng)傷、病毒、日光、免疫、刺激等因素影響發(fā)生惡變。還有部分學(xué)者認(rèn)為黑色素細(xì)胞及其腫瘤屬于彌散神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞系統(tǒng)（DNES）［5］，DNES同樣可以分布于各組織系統(tǒng)中，所以包括肝臟在內(nèi)的各種組織均有發(fā)生黑色素瘤的可能。惡性黑色素瘤惡性程度高，侵襲性強(qiáng)，早期主要以區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移為主，后期可經(jīng)血行轉(zhuǎn)移至肺、肝、骨等器官。有報(bào)道認(rèn)為CXCL8（interleukin-8）能誘導(dǎo)細(xì)胞增殖和腫瘤細(xì)胞血管生成，在惡性黑色素瘤進(jìn)展中發(fā)揮著關(guān)鍵性作用，還介導(dǎo)了惡性黑色素瘤細(xì)胞的浸潤及轉(zhuǎn)移過程［6］。

2.2 臨床表現(xiàn)

肝臟原發(fā)性惡性黑色素瘤臨床表現(xiàn)缺乏特異性，極易造成誤診［7］。與肝臟其他惡性腫瘤較小者并無明顯特異性癥狀或體征，待腫瘤較大時可出現(xiàn)肝區(qū)的脹痛不適、肝區(qū)叩痛、腹部包塊、消瘦、肝功異常、腫瘤壓迫癥狀等。肝惡性黑色素瘤多發(fā)生于肝右葉［8］，查體可于右肋下觸及腫塊。本病例以右上腹脹痛為主要表現(xiàn)入院，未有其他不適癥狀。

2.3 診斷

肝原發(fā)性惡性黑色素瘤的診斷較為困難，常規(guī)化驗(yàn)結(jié)果及AFP、CA199等腫瘤標(biāo)志物并無特異性，其診斷主要依靠：①病理形態(tài)學(xué)及免疫組化：病理結(jié)果為診斷惡性黑色素瘤金標(biāo)準(zhǔn)，惡性黑色素瘤病理組織學(xué)一般呈大小不一的細(xì)胞，細(xì)胞單一，?？梢姾巳始昂谏爻练e。免疫表型可有Melan-A、S-100、HMB45、Vimentin等標(biāo)記物（+），而不表達(dá)上皮（CKpan、EMA）、（CD45、CD20、CD79a）等淋巴造血系統(tǒng)標(biāo)志物。電鏡可見腫瘤細(xì)胞內(nèi)致密的黑色素顆粒。②影像學(xué)特征：肝原發(fā)性惡性黑色素瘤超聲及CT檢查主要表現(xiàn)為肝大，肝內(nèi)占位性病變，但缺乏特異性無法與其他肝臟惡性腫瘤相鑒別，但張禹［5］等認(rèn)為超聲及CT有利于肝臟黑色素瘤原發(fā)性及轉(zhuǎn)移性的鑒別，原發(fā)性惡性黑色素瘤病灶多為單發(fā)，發(fā)現(xiàn)時腫瘤較大或多發(fā)時至少有一個腫瘤是＞5 cm，而轉(zhuǎn)移性惡性黑色素瘤病灶往往呈彌散多發(fā)；PET-CT對于腫瘤的早期診斷及鑒別診斷價值較高，但由于費(fèi)用昂貴且大多數(shù)醫(yī)院并未開展應(yīng)用較為局限；MRI被認(rèn)為是診斷惡性黑色素瘤的最佳的影像學(xué)檢查方法［9］，由于黑色素瘤能分泌出一種較為穩(wěn)定的游離根，其具有順磁性，能使T1和T2弛豫時間縮短，T1加權(quán)呈高信號、T2加權(quán)呈低信號［10］。③排除自其他部位轉(zhuǎn)移來可能：仔細(xì)的病史詢問、體格檢查及輔助檢查排除其他部位惡性黑色素瘤，特別是排除皮膚黑色素病變及眼部的手術(shù)史。所以對于肝原發(fā)性惡性黑色素瘤的診斷筆者認(rèn)為需要滿足：符合病理表現(xiàn)及免疫表型+MRI等影像學(xué)檢查（條件允許都應(yīng)完善PET-CT以更好鑒別）+排除其他部位惡性黑色素瘤，特別是排除皮膚黑色素病變及眼部的手術(shù)史。本例病例排除皮膚黑色素病變及眼部的手術(shù)史，胃腸鏡、骨掃描及頭、肺、腹部CT排除其他部位病變，經(jīng)病理形態(tài)學(xué)及免疫組化證實(shí)為肝原發(fā)性惡性黑色素瘤。

2.4 治療及預(yù)后

肝惡性黑色素瘤仍以手術(shù)治療為主［11］，對于單發(fā)未有肝內(nèi)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者經(jīng)術(shù)前評估后可行肝部分切除術(shù)，其手術(shù)方式與其他病理類型肝惡性腫瘤并無區(qū)別，目前首選腹腔鏡微創(chuàng)手術(shù)，具有恢復(fù)快、切口美容、術(shù)后疼痛少等優(yōu)點(diǎn)。對于較大的腫瘤（＞5 cm），多發(fā)、中央?yún)^(qū)或者在解剖上有肝大血管侵犯的腫瘤，需行開放性切除。常用的是右肋下切口入路，這樣進(jìn)入肝臟更加方便和安全，而且可以在中線向劍突或向左側(cè)延伸擴(kuò)大切口。通常通過剩余肝體積（future liver remnant，F(xiàn)LR）指導(dǎo)預(yù)期的切除耐受范圍［12］。術(shù)后仍需合理應(yīng)用放化療、免疫治療［13］及靶向治療等綜合治療，上述措施對延長生命，提高生活質(zhì)量具有重要意義。常用化療藥物有羥基脲（HU）、氮烯咪胺（DTIC）、氯亞硝脲（BCNU）、環(huán)己亞硝脲（CCNU）、左旋溶肉瘤素及順鉑（DDP）等。但黑色素瘤對放化療敏感性并不強(qiáng)［14］。在腫瘤微環(huán)境中，因?yàn)镻D-1/PD-L1通路異常活躍，引起體內(nèi)負(fù)調(diào)控過強(qiáng)，自身腫瘤免疫效應(yīng)減弱，從而腫瘤細(xì)胞獲得免疫逃逸［15］。所以PD-1/PD-L1免疫抑制劑現(xiàn)已廣泛應(yīng)用于各種惡性腫瘤的治療，特別是在惡性黑色素瘤治療中被廣泛應(yīng)用的伊匹單抗和派姆單抗，效果也較為滿意。對于肝內(nèi)多發(fā)轉(zhuǎn)移、手術(shù)無法切除者可行肝動脈栓塞化療，可提高腫瘤局部化療藥物濃度，配栓塞腫瘤供血動脈，延緩疾病進(jìn)展［16］，合免疫治療可提高療效，延長生存期。靶向治療往往作為肝惡性腫瘤的輔助治療，對于失去手術(shù)機(jī)會或作為術(shù)后患者的輔助治療，靶向治療能起到很好的輔助作用，可以緩解腫瘤生長及癥狀，減少腫瘤對周圍組織的壓迫，改善預(yù)后效果還是不錯的，常用藥物如侖伐替尼、索拉菲尼、瑞戈菲尼等。本例患者經(jīng)手術(shù)治療后恢復(fù)良好于術(shù)后12天出院，遺憾的是該患者不同意進(jìn)一步輔助治療，并未完善術(shù)后綜合治療。

通過分析本例患者的病例資料及復(fù)習(xí)相關(guān)文獻(xiàn)我們認(rèn)為：原發(fā)性惡性黑色素瘤臨床表現(xiàn)缺乏特異性，術(shù)前診斷困難，主要依靠病理確診，MRI具有一定的特異性，對該病的診斷有很大的價值，治療上以手術(shù)治療為主，術(shù)后合理應(yīng)用放化療、免疫治療及靶向治療的綜合治療方案，對延長生命，提高生活質(zhì)量具有重要意義。對于疑似病例首先應(yīng)排除是否有其他部位惡性黑色素瘤，積極尋找病因，完善相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查及MRI等影像學(xué)檢查。能夠手術(shù)切除者積極手術(shù)切除，術(shù)后加以放化療、免疫治療及靶向治療的綜合治療方案。肝惡性黑色素瘤的確罕見，要做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療才能延長患者生存周期，提高患者生存質(zhì)量。