李天偉，楊宗銳，邰升

肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生（focal nodular hyperplasia，F(xiàn)NH）的發(fā)病率近年來有增高的趨勢，已成為除肝血管瘤外第二常見的肝臟良性瘤樣病變。肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生（FNH）的發(fā)病率約為3%～5%，常見于年輕女性，確切病因至今未明［1］。作為一種肝臟良性病變，F(xiàn)NH的病程緩慢，幾乎無惡性轉(zhuǎn)化的可能，破裂或出血率極低，無癥狀患者只需定期復(fù)查，當(dāng)需要手術(shù)干預(yù)時，應(yīng)嚴格掌握手術(shù)適應(yīng)證。該病缺乏典型的臨床表現(xiàn)，在影像學(xué)方面，典型性FNH的影像學(xué)有中央瘢痕等特征表現(xiàn)，而非典型性FNH不易與肝臟其他良、惡性病變鑒別，尤其容易與纖維板層型肝細胞癌（hepatocellular carcinoma，HCC）和肝細胞腺瘤（hepatocellular adenoma，HCA）相混淆。為了提高FNH的診斷準(zhǔn)確率，以便選擇科學(xué)合理的治療方法，減少不必要的手術(shù)創(chuàng)傷，需加強臨床醫(yī)生對FNH的總體認識。本文旨在回顧國內(nèi)外FNH的相關(guān)文獻，對FNH的病因、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)表現(xiàn)及治療等方面進行綜述。

1 病因

肝臟局灶性結(jié)節(jié)性增生是正常或近似正常的肝細胞增殖形成的結(jié)節(jié)，雌激素、類固醇、1型糖尿病等因素都可刺激結(jié)節(jié)的增生［2］。一些研究也表明，F(xiàn)NH多見于女性，可能與口服避孕藥及類固醇類激素有關(guān)［3，4］，但這尚存在爭議。有的學(xué)者認為FNH的發(fā)生可能與炎癥、創(chuàng)傷或血管畸形等因素有關(guān)，主要是由于肝血竇血供的動脈化，或肝臟局部血流量增大而導(dǎo)致肝細胞結(jié)節(jié)性增生［5］，F(xiàn)ukahori等學(xué)者的研究表明，在肝臟局灶性結(jié)節(jié)增生的過程中，動脈血從異常的動脈經(jīng)毛細血管流入鄰近纖維隔的血竇，血竇中的血液直接或通過結(jié)節(jié)周邊血竇間接又引流到肝靜脈，最終引起的血管異常增生和動脈血流局部增加導(dǎo)致肝細胞和膽管細胞的生長紊亂，而雌激素可能只對FNH的大小有一定的影響［6-8］。近年來，一系列研究也表明，F(xiàn)NH是一種多克隆性腫瘤樣病變，肝細胞角蛋白（k）7陽性以及肝細胞和膽管細胞的衰老可能加快肝纖維化和炎性增生的過程，最終導(dǎo)致FNH的形成，其中，肝細胞和膽管細胞的衰老是主要的致病作用［9］。研究人員通過HUMARA（多態(tài)性X染色體連鎖雄激素受體基因的甲基化模式）分析FNH后發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)NH是一種克隆性增殖性疾?。?0］。Lendvai等人的研究表明，F(xiàn)NH中miR-34a和miR-224表達水平升高，而miR-17-5p、miR-18a、miR-195和miR-210的表達水平降低。其中miR-34a主要在肝臟纖維化過程中起作用，miR-224可能有助于肝損傷期間的纖維化增殖，而降低的miR-17-5p、miR18a、miR-195和miR-210這些miRNAs與抑制細胞增殖和抑制細胞周期進程有關(guān)。這表明這些miRNAs的表達變化可能和肝臟細胞的良性或惡性增殖過程有關(guān)。miR-18a、miR-195和miR-210的表達降低可能有助于進一步將FNH與肝細胞癌等其他肝臟病變區(qū)分開來［11］。這些基因的改變有助于我們對FNH的發(fā)病機制有進一步的了解。

2 臨床表現(xiàn)

FNH通常是單發(fā)的、邊界清楚的、無包膜的腫塊，病灶直徑大多為4～8 cm，只有3%的病例直徑大于10 cm，但也可能發(fā)生多發(fā)性局灶性結(jié)節(jié)增生，F(xiàn)inley等人的研究表明，約70%的FNH患者病灶為單發(fā)的局灶性結(jié)節(jié)增生；30%的患者有2～5個病灶，大于5個病灶的多發(fā)性病變非常罕見的［12，13］。絕大多數(shù)FNH病灶擁有中央纖維疤痕結(jié)構(gòu)，其中包括異常增生的動脈血管。在組織學(xué)上，F(xiàn)NH由排列在結(jié)節(jié)中的良性肝細胞組成，這些結(jié)節(jié)通常部分被源自中央疤痕的纖維隔膜所包圍。在纖維隔膜中可以觀察到不同程度的導(dǎo)管增殖和炎癥細胞。大多數(shù)FNH患者并無明顯的臨床癥狀，只有當(dāng)病灶體積過大時，可能表現(xiàn)為可觸及的腹部腫塊，當(dāng)病變直徑超過5 cm或靠近肝臟被膜時，更可能出現(xiàn)上腹部疼痛或不適等癥狀。有研究表明，約24%的FHN患者可出現(xiàn)上腹部疼痛或不適的癥狀，20%的患者有惡心、嘔吐、腹部不適等非特異性癥狀［14］。而嚴重的并發(fā)癥，例如急性出血和病灶破裂很少見。有報道稱，F(xiàn)NH患者由于血流動力學(xué)紊亂，引起閉塞性門靜脈病變或門靜脈海綿狀血管瘤，誘發(fā)門靜脈高壓，最終導(dǎo)致患者肝功能衰竭［15］。尚未有FNH惡變的報道。80%的FNH病變位于肝實質(zhì)內(nèi)，這也是FNH的典型形式，除了典型的形式外，還有幾種非典型的FNH形式，例如無中央疤痕型、有梗型等。無中央疤痕的FNH是最常見的；多見于小于3 cm的病灶。也有極少數(shù)FNH表現(xiàn)為外生性，這種FNH被稱為有梗型，它們代表了最罕見的非典型形式，有梗型FNH僅占3%。當(dāng)有梗型FNH病灶直徑足夠大時，會比肝實質(zhì)內(nèi)的FNH更易出現(xiàn)上腹痛或不適等癥狀，急性出血或病灶破裂的嚴重并發(fā)癥也更易發(fā)生，因為周圍血管或膽道更可能受到壓迫［16］。FNH患者一般不合并有脂肪性肝病、病毒性肝炎、酒精性肝硬化等肝臟基礎(chǔ)性病變，但FNH易發(fā)生于有潛在血管性肝病的患者中，例如Budd-Chiari綜合征、閉塞性門靜脈病和先天性疾病，包括遺傳性出血性毛細血管擴張癥、門靜脈發(fā)育不全等患者［17］。

3 輔助檢查

輔助檢查是幫助臨床醫(yī)生確診FNH的重要手段，F(xiàn)NH患者的血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）、γ-谷氨?；D(zhuǎn)移酶（γ-GT）、總膽固醇（TC）、總膽紅素（TBIL）、直接膽紅素（DBIL）等實驗室指標(biāo)可能正常或輕微升高，除非FNH病灶大到足以引起膽道壓迫，可能使上述實驗室指標(biāo)明顯升高。甲胎蛋白（AFP）等腫瘤指標(biāo)一般也正常，這進一步支持與局灶性結(jié)節(jié)增生相關(guān)的良性臨床過程。在一項前瞻性研究中，發(fā)現(xiàn)約3.1%的FNH患者血清AFP升高，但確切的水平尚未報道［18］。

在影像學(xué)方面，F(xiàn)NH在各種圖像上主要有血管增生，炎癥細胞浸潤等表現(xiàn)［19］，典型性FNH存在中央的星狀纖維瘢痕，而非典型性FNH影像學(xué)表現(xiàn)變化多端。①在多普勒超聲中，F(xiàn)NH的特征性表現(xiàn)為“輻輪”狀動脈征，即一個大的中央病變供血動脈，具有輻條輪狀離心血流，從中心向周邊輻射的輪輻狀外觀，病灶內(nèi)明確可見多個邊界不清的血管增生信號。②超聲造影（CEUS）已被用作快速診斷FNH的另一種方法，相比普通超聲，CEUS可以通過造影劑在動脈期、靜脈期實時描繪FNH病灶變化，這種變化遵循離心或“由內(nèi)而外”的增強模式，顯示出類似于CT和MRI的特征性增強模式，但具有實時可視化和隨時調(diào)整清晰度的動態(tài)優(yōu)勢［20］。③在CT方面，典型性FNH在增強CT上表現(xiàn)為：動脈期病灶實質(zhì)部分明顯均勻強化，而在門脈期和延遲期呈等密度或低密度，中央的星狀纖維瘢痕組織，動脈期不強化，但隨著增強時間的延長，纖維瘢痕組織的低密度區(qū)逐漸強化而呈等密度或高密度，該征象為典型性FNH的特征性CT表現(xiàn)。非典型性FHN在增強CT上可有無中央瘢痕、中央瘢痕不強化、密度不均勻、鈣化等非特異性表現(xiàn)［21，22］。④在MRI方面，對于識別FNH具有較高的診斷準(zhǔn)確性，F(xiàn)NH通常在MRI上顯示均勻的信號強度，T1加權(quán)圖像上病變?yōu)榈刃盘栔恋托盘枺赥2加權(quán)圖像上，病變?yōu)檩p微高信號至等信號，中央纖維瘢痕在T1加權(quán)圖像上呈低信號，但在T2加權(quán)圖像上信號模式多變，大多數(shù)為高信號［13，23］。⑤增強MRI：肝臟特異性MRI造影劑越來越多地用于臨床實踐，目前可用的主要是釓二甲胺和釓塞酸二鈉。注射后，這些藥物在循環(huán)系統(tǒng)中循環(huán)并擴散到肝臟實質(zhì)中，從而獲得動脈相和門靜脈相，為FNH的無創(chuàng)性診斷提供了進一步的信息。在釓塞酸二鈉增強MRI（EOBMRI）的動脈期，病灶內(nèi)可觀察到非均勻高信號的中央星狀瘢痕和病灶實質(zhì)圖像，病灶實質(zhì)在門靜脈晚期變?yōu)榈刃盘?，在延遲期圖像上保持等信號。中央星狀瘢痕在門靜脈晚期和延遲期出現(xiàn)明顯強化，從而提高了診斷的準(zhǔn)確性［24］。

隨著影像學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，通過臨床和影像學(xué)的表現(xiàn)，在大多數(shù)情況下可以對FNH進行精確診斷。然而，非典型性FNH病變可能需要不止一種成像方式來診斷。只有在少數(shù)情況下，對于通過影像學(xué)檢查難以確診的FNH，可能需要經(jīng)皮穿刺活檢協(xié)助診斷，但穿刺活檢的準(zhǔn)確率仍需提高，研究表明，相比手術(shù)后的病理診斷，F(xiàn)NH穿刺活檢的診斷準(zhǔn)確率約為74.3%［25］，但隨著病理診斷技術(shù)的發(fā)展，準(zhǔn)確率正在不斷提升。例如，Cheng等人為提升穿刺活檢的準(zhǔn)確性，開發(fā)了一種肝細胞結(jié)節(jié)人工智能模型來提升FNH穿刺活檢的準(zhǔn)確率［26］。

4 鑒別診斷

在臨床實踐中，F(xiàn)NH需和其他肝臟病變相鑒別，例如肝細胞癌（HCC）、肝內(nèi)膽管細胞癌（ICC）、肝血管瘤（HH）和肝細胞腺瘤（HCA）等。大多數(shù)肝臟疾病通過臨床表現(xiàn)和影像學(xué)即可與FNH明確鑒別，也有部分疾病與FNH在影像學(xué)方面表現(xiàn)相似，難以區(qū)分，有時需借助病理結(jié)果才能鑒別。

首先，在FNH與HCC的鑒別時需要注意幾點：①FNH和HCC的自然病程往往不同，F(xiàn)NH病灶大小通常緩慢增加、穩(wěn)定甚至減小，而HCC通常顯示病變大小逐漸增加。②與HCC患者相比，F(xiàn)NH患者的年齡明顯年輕，女性占優(yōu)勢，而HCC患者中，有更多的乙型肝炎病毒感染者與較高的甲胎蛋白（AFP）水平。③在平掃CT和常規(guī)MRI上很難區(qū)分FNH和HCC，使用增強CT或增強MRI可以提供更多的診斷線索。例如，在釓塞酸二鈉增強MRI中FNH通常在門靜脈期顯示等信號或高信號，但HCC通常顯示低信號。④中央纖維瘢痕不只是FNH的特異表現(xiàn)，疤痕樣特征也可以在纖維板層型HCC或扇型HCC中觀察到［27］。

另一方面，非典型性FNH與肝細胞腺瘤（HCA）的鑒別也值得我們注意：①HCA發(fā)生破裂或自發(fā)性出血的風(fēng)險明顯高于FNH，且不同于FNH，HCA有向肝細胞癌轉(zhuǎn)變的惡性轉(zhuǎn)化可能。②雌激素是HCA發(fā)育的主要因素，雌激素水平或口服避孕藥和HCA的發(fā)生率之間呈正相關(guān)性，而雌激素水平或口服避孕藥在FNH的發(fā)病機制中沒有直接作用［28］。在影像學(xué)方面，肝細胞腺瘤（HCA）通常表現(xiàn)為由脂肪、出血或壞死組織組成的異質(zhì)腫塊，可能具有模擬FNH中央纖維瘢痕的壞死或陳舊出血的中心區(qū)域。大多數(shù)HCA通過影像學(xué)就可以與FNH區(qū)分開來，Park等人的研究表明［29］，可通過對比兩者在釓塞酸二鈉增強MRI中病灶實質(zhì)的T1或T2信號強度差異，和中央瘢痕的信號強度差異來鑒別，這種信號強度差異在FNH中更常見，且差異值更大。

5 治療

在臨床中，大多數(shù)FNH患者無癥狀且病變保持穩(wěn)定，病變破裂、出血或惡變的風(fēng)險極低，保守治療是無癥狀FNH患者的首選治療方式。然而，對于有癥狀的患者、病灶短期內(nèi)明顯增大的患者和診斷不確定的患者，應(yīng)考慮手術(shù)治療［30］。手術(shù)適應(yīng)證需要嚴格掌握，手術(shù)指征可大致歸納為：①有上腹痛等癥狀，或伴有病灶周圍血管、膽道壓迫的患者；②病情進展迅速（病灶短時間內(nèi)增大＞3～4 cm，或每年增加＞0.5 cm）；③經(jīng)影像學(xué)檢查或穿刺活檢仍不能明確診斷的FNH；④合并有其他上腹部疾病的患者（如膽囊結(jié)石）；⑤有惡性腫瘤病史的患者。當(dāng)出現(xiàn)以上情況時，需手術(shù)干預(yù)，具體術(shù)式包括肝葉或肝段切除、不規(guī)則肝切除、瘤體摘除術(shù)等［31，32，33］?？偟恼f來，外科手術(shù)切除病灶對患者創(chuàng)傷大，對于一種良性病變需要權(quán)衡利弊，選擇最適合患者的治療方式。對于有嚴重器質(zhì)性病變不能耐受手術(shù)，或者需長期口服避孕藥或類固醇藥物治療其他疾病不能停藥的患者，可選擇射頻消融或肝動脈栓塞等介入治療，具有控制病灶增長甚至根治的效果［34］。此外，對于單發(fā)體積巨大的病灶（＞10 cm）或多發(fā)病灶的FNH，介入聯(lián)合手術(shù)的綜合治療方法是最有價值的治療選擇。Wilhelm等人的研究表明，對于巨大FNH采用外科手術(shù)治療聯(lián)合肝動脈栓塞介入治療的效果顯著，對于病灶直徑＞10 cm的FNH，在實施外科手術(shù)治療前行肝動脈栓塞治療，可使術(shù)中出血顯著減少，手術(shù)時間明顯縮短［35］。隨著近年來腹腔鏡肝切除術(shù)的發(fā)展，對于FNH這類良性病變，術(shù)后恢復(fù)快、住院時間短、并發(fā)癥發(fā)生率更低的腹腔鏡手術(shù)方式應(yīng)作為外科手術(shù)治療FNH的首選［36］。對于病灶位于特殊部位，不能進行常規(guī)肝切除的患者，吲哚菁綠（ICG）熒光成像技術(shù)能有效保證手術(shù)切除范圍和病灶的完全性切除。實驗表明，F(xiàn)NH中的肝細胞容易吸收ICG但難以排泄，而周圍的正常肝細胞可以正常代謝ICG，因此FNH容易被ICG染色并用于術(shù)中監(jiān)測。進行ICG熒光染色后手術(shù)切除病灶不僅能達到根治FNH的效果，而且能盡量多地保留正常肝組織，減少大面積肝切除引起的出血等并發(fā)癥［37］。近年來，隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，機器人手術(shù)切除也成為手術(shù)方式之一，由于FNH中缺乏真正的腫瘤包膜，很難將腫瘤邊界與肝實質(zhì)中的正常肝組織區(qū)分開來。通過達芬奇機器人系統(tǒng)成像，定位肝臟中FNH的邊界，在切除過程中實時引導(dǎo)和調(diào)整，既可以確保FNH病灶的完整切除，又能盡可能地保留正常的肝臟體積［38］。綜上所述，對于FNH等良性肝臟病變來說，要嚴格掌握手術(shù)適應(yīng)證，既要避免盲目手術(shù)，又要避免漏診、誤診。

6 總結(jié)

FNH作為一種肝臟良性病變，病變一般進展緩慢，較為穩(wěn)定，破裂出血、惡變的概率極低。典型性FNH的影像學(xué)表現(xiàn)，存在中央星形瘢痕、異常增生的血管等典型征象，非典型性FNH表現(xiàn)各異，需結(jié)合病史、實驗室檢查及綜合多種影像學(xué)檢查技術(shù)或穿刺活檢加以診斷及鑒別。FNH在治療上也應(yīng)加以區(qū)別對待，合理選擇治療方法?？傊R床醫(yī)生需重視對FNH的認識，熟悉其基本影像學(xué)特征，提高其診斷準(zhǔn)確率，權(quán)衡利弊，選擇最合適患者的治療方式，最終達到對FNH更好的診治。