蔣漢文，萬歡，付麗娜，陳飛龍，陳銳忠，鐘曉靜

脾硬化性血管瘤樣結(jié)節(jié)性轉(zhuǎn)化（sclerosing angiomatoid nodular transformation，SANT）是一種罕見的脾臟病變，至今全球報道病例約230例［1］。隨著報道的個案數(shù)增加，越來越多的病例顯示SANT可能與其他部位的腫瘤相關(guān)，暗示兩者存在從未被描述過的關(guān)聯(lián)現(xiàn)象。Falk［2］行最大宗SANT文獻(xiàn)分析顯示97名患者中，有18名伴發(fā)腫瘤性病變（約18.56%），但未能闡明SANT與腫瘤之間的關(guān)系。由于SANT在影像學(xué)中難以明確，常導(dǎo)致惡性腫瘤患者被誤診為脾臟轉(zhuǎn)移癌，從而使AJCC分期被定為第Ⅳ期，嚴(yán)重影響腫瘤患者的治療方案。為此，我們回顧分析三家單位病理科近年來診斷為伴發(fā)腫瘤的SANT病例，通過臨床資料、免疫學(xué)及病理學(xué)特征闡述腫瘤-脾SANT綜合征的致病機(jī)制，提高對此病的認(rèn)識，同時為臨床防治提供理論依據(jù)。

1 材料和方法

1.1 材料

廣州市番禺區(qū)婦幼保健院病理科、中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院病理科及廣州華銀醫(yī)學(xué)檢驗中心有限公司病理科于2020年8月至2022年5月共診斷SANT病例8例，挑選并收集伴發(fā)腫瘤病史的SANT病例，共4例（表1）。

1.2 方法

手術(shù)標(biāo)本均經(jīng)4%中性福爾馬林固定，常規(guī)脫水處理，石蠟包埋，切片厚度為3微米，經(jīng)HE染色及免疫組織化學(xué)染色（采用EnVision兩步法），對所有病例進(jìn)行及補(bǔ)做CD8、CD31、CD34、CD68、S100、SMA、Desmin、IgG4、IgG、Ki67等檢測，并補(bǔ)做EBER原位雜交。具體操作步驟均參考試劑盒說明書和全自動免疫組織化學(xué)標(biāo)準(zhǔn)化操作流程。免疫組織化學(xué)EnVision試劑盒購自羅氏診斷產(chǎn)品（上海）有限公司，CD8、CD31、CD34、CD68、S100、Actin、Desmin、Ki67抗體購自廈門通靈生物醫(yī)藥科技有限公司，IgG4、IgG等抗體購自福州邁新股份有限公司。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料

病例1：女性患者，42歲，因甲狀腺癌術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)孤立性脾臟腫物2月余入院。患者無任何癥狀和體征，臨床考慮脾臟轉(zhuǎn)移癌。腹部增強(qiáng)CT提示脾內(nèi)見一大小為45 mm×42 mm×40 mm低密度占位性病變，其內(nèi)可見一斑點(diǎn)狀高密度影。增強(qiáng)掃描動脈期強(qiáng)化不明顯（圖1），門脈期結(jié)節(jié)內(nèi)見少許條索樣強(qiáng)化，延遲期結(jié)節(jié)大部分填充，考慮轉(zhuǎn)移癌。既往史：2月前甲狀腺雙葉均診斷為乳頭狀微小癌。

圖1 CT顯示脾臟SANT增強(qiáng)掃描動脈期強(qiáng)化不明顯，腹部增強(qiáng)CT圖；圖2 SANT在脾臟內(nèi)呈類圓形的結(jié)節(jié)，切面內(nèi)見殘余的紅髓樣組織被不規(guī)則灰白色纖維組織分割，并出現(xiàn)中央纖維瘢痕。SANT邊緣與脾臟紅髓交界清晰，容易剝離，大體取材圖；圖3 SANT呈類圓形結(jié)節(jié)，容易與周圍正常的脾組織分離，HE低倍放大圖；圖4大量成熟的硬化性膠原纖維在其內(nèi)部形成分割性纖維間隔，HE中倍放大圖；圖5殘余紅髓組織被硬化性纖維膠原圍繞成島狀，其內(nèi)見擴(kuò)張的脾竇，HE高倍放大圖；圖6 CD8只能顯示竇樣腔隙型血管，與正常的脾組織相比，殘余紅髓中的脾竇間距明顯增大，EnVision法；圖7 CD31能同時顯示3種不同類型血管（竇樣腔隙型血管、毛細(xì)血管網(wǎng)、小靜脈內(nèi)血管），EnVision法；圖8 CD34只能顯示殘余紅髓中的毛細(xì)血管網(wǎng)，EnVision法；圖9 SANT殘余紅髓樣組織中（紅色三角形為擴(kuò)張的脾竇），增厚的髓索內(nèi)積累大量CD68陽性的巨噬細(xì)胞，并見延伸的偽足（右上角紅框為正常紅髓組織，巨核細(xì)胞在狹窄的髓索中排列成線狀），EnVision法

病例2：男性患者，50歲，因左側(cè)腎上腺腫物術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)脾臟腫物2年余入院，當(dāng)時腫物大小28 mm×25 mm×25 mm，無臨床癥狀和體征。本次腹部MRI增強(qiáng)提示脾內(nèi)見一大小為45 mm×34 mm×32 mm稍長T1、稍短T2信號結(jié)節(jié)影，體積較前增大。既往史：2年前左側(cè)腎上腺嗜鉻細(xì)胞瘤。

病例3：女性患者，59歲，因左側(cè)乳腺癌術(shù)前檢查發(fā)現(xiàn)孤立性脾臟腫物1年余入院?；颊邿o任何癥狀和體征，臨床考慮脾臟轉(zhuǎn)移癌。腹部增強(qiáng)CT提示脾內(nèi)見一直徑為20 mm占位性病變，考慮轉(zhuǎn)移癌。既往史：1年前左側(cè)乳腺浸潤性導(dǎo)管癌。

病例4：男性患者，56歲，因同時發(fā)現(xiàn)肝臟及脾臟占位性病變?nèi)朐骸ＥR床考慮肝細(xì)胞癌伴脾臟轉(zhuǎn)移癌。腹部影像學(xué)資料不詳，肝臟腫物術(shù)后病理診斷為肝細(xì)胞腺瘤。

2.2 巨檢

4例SANT的最大徑2.0～5.6 cm不等，均呈圓形的結(jié)節(jié)狀（圖2），切面內(nèi)見殘余的紅髓樣組織被不規(guī)則灰白色纖維組織分割，并出現(xiàn)中央纖維瘢痕。結(jié)節(jié)邊緣與脾臟紅髓交界清晰，容易剝離。

2.3 鏡檢

低倍鏡下SANT呈類圓形結(jié)節(jié)，邊界清晰，局部與周圍正常的脾組織分離（圖3）。SANT內(nèi)部見大量成熟的硬化性膠原纖維，形成分割性纖維間隔（圖4）。殘余紅髓組織（圖5）被硬化性纖維膠原圍繞成島狀，其內(nèi)散在巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及含鐵血黃素細(xì)胞。

2.4 免疫組化

①血管表達(dá)情況（圖6～8）：結(jié)節(jié)內(nèi)竇樣腔隙型血管CD8、CD31陽性，CD34陰性。毛細(xì)血管網(wǎng)CD31、CD34陽性，CD8陰性，小靜脈血管內(nèi)皮CD31陽性，CD34、CD8陰性。②巨噬細(xì)胞情況：結(jié)節(jié)內(nèi)殘余紅髓髓索內(nèi)的巨噬細(xì)胞CD68陽性（圖9）。③梭形細(xì)胞情況：Actin部分陽性，S100、Desmin陰性，Ki67約8%～10%。④漿細(xì)胞情況：散在于結(jié)節(jié)內(nèi)，IgG4/IgG陽性的漿細(xì)胞均＜40%。

2.5 原位雜交

EBER結(jié)果均為陰性。

2.6 文獻(xiàn)復(fù)習(xí)結(jié)果

檢索萬方數(shù)據(jù)庫和PubMed醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫截止2022年6月共報道的SANT約230例，其中伴發(fā)腫瘤病史的共37例，約占總病例量16.09%。挑選并復(fù)習(xí)具有詳細(xì)腫瘤病史的文獻(xiàn)［3-22］20篇，共計22例個案報道（表1），男性患者10例，女性患者12例。在22例患者中伴發(fā)1種腫瘤共16例，伴發(fā)2種及以上腫瘤共6例。具有多病例研究的文獻(xiàn)包括，Kim［18］回顧了5名患者隨訪中發(fā)現(xiàn)4名患者伴腫瘤生長，Koreishi［19］回顧的3名患者中發(fā)現(xiàn)2名患者伴惡性腫瘤生長。

表1 檢索到文獻(xiàn)中伴有腫瘤病史的SANT病例

3 討論

由于脾臟常見血管源性腫瘤，而且SANT在形態(tài)上具有不少血管成分，因此在早期SANT曾被認(rèn)為是血管源性的腫瘤。病理醫(yī)師通常誤診為竇岸細(xì)胞血管瘤、血管瘤和脾臟血管內(nèi)皮瘤等。但隨著對本病的認(rèn)識加深，Martel［23］行免疫組化證實SANT結(jié)節(jié)中存在3種不同類型的血管，于2004年將其重新命名，認(rèn)為是一種發(fā)生于脾臟紅髓的非腫瘤性增生性病變。目前，SANT的病因主要有三種學(xué)說［24］，包括：①IgG4相關(guān)硬化性疾??；②EB病毒感染；③與血管增生有關(guān)，但均不能闡述SANT常與腫瘤伴發(fā)的現(xiàn)象。由于不少文獻(xiàn)［1，18，19］提示SANT患者既往或同時伴發(fā)腫瘤，而且比例遠(yuǎn)高于普通人群，我們暫把這種現(xiàn)象命名為腫瘤-脾SANT綜合征。

3.1 免疫學(xué)

脾臟作為人體主要的免疫器官，可以對血液中的細(xì)胞及抗原成分發(fā)揮免疫作用。其白髓主要負(fù)責(zé)特異性免疫，而紅髓則主要負(fù)責(zé)非特異性免疫（吞噬衰老血細(xì)胞、病原體及異物）。當(dāng)腫瘤患者的腫瘤細(xì)胞發(fā)生壞死后，少量未被組織細(xì)胞吞噬的腫瘤性成分（細(xì)胞碎片及腫瘤性抗原）隨組織液進(jìn)入血液循環(huán)中，最后流經(jīng)脾臟，從脾竇內(nèi)濾出，由髓索中的巨噬細(xì)胞伸出偽足進(jìn)行吞噬。這個機(jī)制保持了血液的潔凈。

3.2 臨床表現(xiàn)

26例腫瘤-脾SANT綜合征患者中，男性12例，年齡中位數(shù)51歲，女性14例，年齡中位數(shù)51.5歲。患者均在腫瘤手術(shù)治療前或術(shù)后體檢時偶然發(fā)現(xiàn)脾臟占位性病變，因此相當(dāng)一部分病例被懷疑為脾轉(zhuǎn)移癌。在所有病例中，最常見的腫瘤病史包括皮膚惡性黑色素瘤（4例）、女性生殖系統(tǒng)惡性腫瘤（4例）、消化系統(tǒng)惡性腫瘤（3例）、乳腺惡性腫瘤（3例）。此類型腫瘤惡性程度較高，一般伴有明顯壞死。

3.3 影像學(xué)

SANT表現(xiàn)為邊界清晰，呈類圓形或小葉狀。Liao等［25］在CT和MRI增強(qiáng)的圖像上，描述其特征為進(jìn)行性向心強(qiáng)化、輻條輪模式、中央纖維瘢痕延遲強(qiáng)化，說明當(dāng)中央?yún)^(qū)域形成大量膠原纖維時，SANT血流供給主要從外周動脈供給。

3.4 病理學(xué)特征

本組4例SANT外觀呈類圓形，邊緣圓滑，切面可見殘余的紅髓樣組織被不規(guī)則灰白色纖維組織分割成多個不規(guī)則的島狀結(jié)節(jié)。鏡下結(jié)節(jié)內(nèi)存在大量成熟的硬化性膠原纖維在其內(nèi)部形成分割性纖維間隔，無囊性變或壞死。據(jù)李琳琳等描述［26］，SANT在鏡下還可以表現(xiàn)為纖維化不明顯，部分結(jié)節(jié)互相融合，局部結(jié)節(jié)隱約可見。而這兩種形態(tài)在間質(zhì)中均存在巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞及含鐵血黃素細(xì)胞等。光鏡形態(tài)與另外4例不伴發(fā)腫的SANT無明顯差異。SANT形成的三種不同類型血管在免疫組化CD8、CD31及CD34上顯示出不同的陽性組合，分別為：①竇樣腔隙型血管（CD31+/CD34-/CD8+），②毛細(xì)血管網(wǎng)（CD31+/CD34+/CD8-），③小靜脈血管內(nèi)皮（CD31+/CD34-/CD8-）。另外，CD68同樣提供了重要的診斷價值。在SANT殘余紅髓樣組織中，髓索內(nèi)積累較多CD68陽性的巨噬細(xì)胞（圖9），導(dǎo)致髓索增厚。巨噬細(xì)胞可見偽足形成提示SANT內(nèi)的殘余紅髓組織具有活躍功能。本組病例原位雜交EBER染色均為陰性，IgG4/IgG陽性的漿細(xì)胞＜40%，其病因與EB病毒感染或IgG4相關(guān)硬化性疾病無關(guān)。

3.5 病因及致病機(jī)制

根據(jù)免疫學(xué)、臨床表現(xiàn)、影像學(xué)及病理學(xué)特征推斷，腫瘤-脾SANT綜合征可能與脾內(nèi)血流分配異常及腫瘤細(xì)胞壞死后釋放的成分相關(guān)。由于患者脾臟內(nèi)存在導(dǎo)致血流分配異常的情況（血管發(fā)育畸形或某支脾小動脈管徑增粗等），致使局部組織在單位時間內(nèi)血管徑流量增大，血流分配相對集中。此時，腫瘤性成分隨血液從脾竇進(jìn)入髓索，被巨噬細(xì)胞吞噬清理。當(dāng)腫瘤性抗原總量超過髓索內(nèi)巨噬細(xì)胞吞噬能力時，血液中的單核細(xì)胞被固定于髓索內(nèi)的網(wǎng)狀細(xì)胞上，并分化為巨噬細(xì)胞，最終導(dǎo)致髓索厚度增加。增厚的髓索使血液濾過阻力增加，血竇內(nèi)壓力增大，血液淤積于血竇內(nèi)，形成擴(kuò)張的竇樣腔隙型血管。此時，SANT血流分配逐漸由相對集中轉(zhuǎn)變?yōu)橄鄬p少，因此增強(qiáng)CT會出現(xiàn)延遲強(qiáng)化的的效果。另外，淤積的血液會促使毛細(xì)血管網(wǎng)增生，讓血液回流至小靜脈內(nèi)。近年來，越來越多證據(jù)支持巨噬細(xì)胞能提供生長因子促使纖維母細(xì)胞增生［27］，導(dǎo)致器官纖維化。而SANT的纖維化是從內(nèi)部發(fā)生，以中央?yún)^(qū)域為核心并向外周產(chǎn)生大量成熟的膠原纖維，致使其內(nèi)部形成分割性的纖維化，并膨脹性生長，邊緣較清。由于中央?yún)^(qū)域形成大量膠原纖維，SANT中央血流減少，血流供給逐漸轉(zhuǎn)變?yōu)橥庵軇用}供給，與增強(qiáng)CT的向心強(qiáng)化及輻條輪模式對應(yīng)。而在手術(shù)切除腫瘤后，即使沒有腫瘤性成分被巨噬細(xì)胞吞噬，髓索內(nèi)的纖維母細(xì)胞也會持續(xù)性受刺激，使SANT體積繼續(xù)增大。

3.6 預(yù)后

據(jù)報道，脾臟切除后可能會出現(xiàn)爆發(fā)性感染而危及生命。而4名患者在脾臟切除術(shù)后預(yù)后良好，同時暫未發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)。但筆者認(rèn)為腫瘤-脾SANT綜合征的患者，預(yù)后仍以腫瘤的性質(zhì)及AJCC分期相關(guān)。

綜上所述，當(dāng)臨床醫(yī)師和病理醫(yī)師在診斷SANT患者或伴有脾臟占位的惡性腫瘤患者時，均需要考慮腫瘤-脾SANT綜合征的可能。隨著此綜合征提出，將有利于發(fā)現(xiàn)更多腫瘤-脾SANT綜合征病例，同時為今后深度研究提供理論性基礎(chǔ)。