時(shí)翠林 肖玉梅 曾令武 陸靜 劉佳 唐佩軍 魏巍 吳妹英

1 蘇州大學(xué)附屬傳染病醫(yī)院（蘇州市第五人民醫(yī)院）肺科，蘇州 215131；2 南京中醫(yī)藥大學(xué)常熟附屬醫(yī)院脾胃科，蘇州 215131

風(fēng)濕免疫性疾病主要是指包括類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（RA）、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎/皮肌炎和干燥綜合征等一大類以自身免疫反應(yīng)導(dǎo)致自身機(jī)體器官功能障礙為主要發(fā)病機(jī)制的疾病，主要治療手段有糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑及生物制劑等。近年研究發(fā)現(xiàn)，風(fēng)濕免疫性疾病合并結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)較高，腫瘤壞死因子-α（TNF-α)抑制劑是用于治療風(fēng)濕性疾病的首批免疫生物學(xué)藥物，其使用與結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，本文對(duì)使用TNF-α 抑制劑治療的風(fēng)濕免疫性疾病患者的風(fēng)險(xiǎn)因素、檢測(cè)、治療等最新研究進(jìn)行綜述。

一、抗TNF-α 治療致結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)增加的流行病學(xué)研究

與普通人群相比，暴露于TNF 的個(gè)體患活動(dòng)性肺結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)明顯增加。Noguera-Julian 等[1]納入使用抗TNF 免疫相關(guān)疾病的患兒19 例，發(fā)現(xiàn)從開(kāi)始抗TNF-α 治療到診斷結(jié)核病的中位間隔為13.1 （IQR：7.1～20.3） 個(gè)月，14 例為粟粒性結(jié)核，抗結(jié)核治療的中位持續(xù)時(shí)間為50（IQR：46～66）周。完成結(jié)核病治療的15 例患者中有5 例患有長(zhǎng)期后遺癥。Chung 等[2]研究發(fā)現(xiàn)RA 患者較非特異性背痛患者患結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)高2.53 倍（HR=2.53，95%CI：1.29～4.94)，TNF-α 抑制劑的使用和既往結(jié)核病史等是結(jié)核發(fā)病的危險(xiǎn)因素。在非HIV 患者中，TNF-α 抑制劑的使用與結(jié)核相關(guān)的免疫重建炎癥綜合癥有關(guān)（TB-IRIS）。Hachisu 等[3]通過(guò)回顧分析發(fā)現(xiàn)過(guò)敏史和血清高鈣血癥可能是TB-IRIS 的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。Chiu和Chen[4]的臨床薈萃分析結(jié)果提示，接受生物制劑（包括TNF-α 抑制劑和非TNF-α 抑制劑或靶向合成藥物）治療的炎性關(guān)節(jié)炎患者的細(xì)菌和分枝桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)增加，其中接受TNF-α 抑制劑治療患者分枝桿菌感染的風(fēng)險(xiǎn)最高?；诖耍?guó)于2019年發(fā)布了炎性關(guān)節(jié)炎患者使用生物制劑安全指南[5]。

全球不同地區(qū)接受TNF-α 抑制劑治療的人群中，罹患結(jié)核的風(fēng)險(xiǎn)有所不同。在低結(jié)核病發(fā)病率國(guó)家，接受抗TNF 治療個(gè)體的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)比一般人群高8～12 倍，在高結(jié)核病發(fā)病率的國(guó)家高達(dá)24～40 倍[6]。Sartori 等[7]納入全球52 項(xiàng)研究，發(fā)現(xiàn)用TNF-α 抑制劑治療風(fēng)濕病患者的結(jié)核病發(fā)病率為9.62/1 000。與北美和歐洲相比，南美和亞洲的結(jié)核病發(fā)病率更高，分別為11.75/1 000 和13.47/1 000，多數(shù)病例發(fā)生在使用后的18.05 個(gè)月，且以肺部疾病為主。Pettipher 等[8]發(fā)現(xiàn)南非地區(qū)風(fēng)濕性疾病生物制劑使用者的結(jié)核發(fā)病率為12.4/1 000，因此需要對(duì)此類人群進(jìn)行潛伏結(jié)核感染（LTBI）篩查。

二、TNF-α 抑制劑治療增加結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)的機(jī)制

TNF-α 作為一種細(xì)胞因子，在宿主抗結(jié)核分枝桿菌感染中起著重要作用，通過(guò)其在巨噬細(xì)胞活化和細(xì)胞持續(xù)招募中的作用，維持肉芽腫的結(jié)構(gòu)[9]。TNF-α 及其受體的相互作用可以激活關(guān)鍵信號(hào)通路，如核因子κB（NF-κB）通路、NF-κB 受體活化因子配體（RANKL）信號(hào)通路、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶信號(hào)通路以及促凋亡信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路等，TNF-α 抑制劑可通過(guò)阻斷上述信號(hào)通路的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)而阻止炎癥細(xì)胞聚集，從而快速緩解患者癥狀。TNF-α 抑制劑生物療法的出現(xiàn)極大地促進(jìn)了風(fēng)濕性疾病的治療，但可能會(huì)增加結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)或?qū)е陆Y(jié)核復(fù)燃，其主要機(jī)制包括：①TNF-α 抑制劑可抑制吞噬體的成熟，影響細(xì)胞凋亡、補(bǔ)體依賴性細(xì)胞毒性反應(yīng)和抗體依賴細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用等機(jī)制，抑制T 細(xì)胞的殺傷效應(yīng)；②TNF-α 抑制劑可以削弱IFN-γ 反應(yīng)，促進(jìn)IL-10 分泌；③TNF 被抗體中和、或T 細(xì)胞的耗竭，導(dǎo)致肉芽腫結(jié)構(gòu)溶解，殘存細(xì)菌復(fù)活并播散感染[10]。

三、應(yīng)用不同TNF-α 抑制劑治療的結(jié)核病患病風(fēng)險(xiǎn)不同

現(xiàn)常使用的TNF-α 抑制劑有5 種，依那西普為重組人TNF-α 二聚體受體融合蛋白，阿達(dá)木單克隆抗體、英夫利昔單克隆抗體、戈利木單克隆抗體和賽妥珠單克隆抗體為單克隆抗體?？筎NF-α 單克隆抗體與可溶性TNF-α 受體治療相比，存在較高的結(jié)核病患病風(fēng)險(xiǎn)[11-16]。美國(guó)食品和藥物管理局?jǐn)?shù)據(jù)顯示，英夫利昔單克隆抗體治療者中結(jié)核年發(fā)病率約為144/10 萬(wàn)，是依那西普（35/10 萬(wàn)）的4 倍以上[17]。法國(guó)一項(xiàng)前瞻性研究發(fā)現(xiàn)，使用TNF-α 抑制劑如英夫利昔單克隆抗體、阿達(dá)木單克隆抗體和依那西普治療的患者標(biāo)準(zhǔn)化結(jié)核病發(fā)生率與普通人群的比值分別為18.6 （95% CI：13.4～25.8）、29.3（95%CI：20.3～42.4）和1.8（95%CI：0.7～4.3）[18]。Koo 等[19]對(duì)接受了TNF-α 抑制劑的12 246 名的強(qiáng)直性脊柱炎患者進(jìn)行回顧性分析，肺結(jié)核年發(fā)生率為4.90/1 000，其中英夫利昔單克隆抗體的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)是依那西普的9.05 倍。新型抗TNF-α單克隆抗體如戈利木單克隆抗體和賽妥珠單克隆抗體的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)暫未見(jiàn)增加，但仍需長(zhǎng)期隨訪研究驗(yàn)證[20-21]。

四、使用TNF-α 抑制劑治療前的患者LTBI 篩查方法

鑒于使用TNF-α 抑制劑的患者發(fā)生結(jié)核病再激活的風(fēng)險(xiǎn)增加，在開(kāi)始TNF-α 抑制劑治療前進(jìn)行LTBI 篩查可以顯著降低結(jié)核病的發(fā)病率。西班牙風(fēng)濕病學(xué)會(huì)的研究證實(shí)，LTBI 篩查后進(jìn)行預(yù)防治療再使用生物制劑患者的活動(dòng)性結(jié)核發(fā)病率下降78%（HR=0.22，95%CI:0.03～0.88）[22]。關(guān)于LTBI 篩查方法的使用，從只推薦結(jié)核菌素試驗(yàn)（TST）或IFN-γ體外釋放試驗(yàn)（IGRA）到使用TST 和IGRA 的組合[23-25]，不同專業(yè)組織和不同國(guó)家的建議并不一致。LTBI 篩查測(cè)試的性能受到免疫介導(dǎo)的炎癥性疾病和患者免疫抑制治療的影響，在接種卡介苗（BCG）的患者中，IGRA 的特異性高于TST，在免疫抑制的患者中IGRA 比TST 的靈敏度更高[26]，患者的IGRA和TST 檢測(cè)結(jié)果的不一致性較差，從64%到89.5%不等[27-29]。Arias-Guillén 等[30]開(kāi)展了一項(xiàng)共納入393 例風(fēng)濕性疾病患者的前瞻性單中心研究，發(fā)現(xiàn)合并使用甲氨蝶呤（MTX）患者較未使用的患者TST 陽(yáng)性風(fēng)險(xiǎn)增加2 倍，而與IGRA 陽(yáng)性率無(wú)相關(guān)性，建議對(duì)接受MTX 的患者優(yōu)先使用IGRA 檢測(cè)。Lee等[31]開(kāi)展了一項(xiàng)對(duì)結(jié)核高流行地區(qū)患者使用生物療法治療期間LTBI 情況3年隨訪研究，發(fā)現(xiàn)108 例患者中IGRA 陽(yáng)轉(zhuǎn)且IGRA 持續(xù)高水平的受試者結(jié)核病再激活或發(fā)展為活動(dòng)性結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增高，因此對(duì)于此類特殊人群，需動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)檢查活動(dòng)性結(jié)核病。

五、LTBI 治療及抗TNF-α 治療過(guò)程中活動(dòng)性結(jié)核治療策略

依據(jù)我國(guó)《腫瘤壞死因子拮抗劑應(yīng)用中結(jié)核病預(yù)防與管理專家共識(shí)》[25]，若IGRAs 陽(yáng)性或（和）TST 硬結(jié)≥10 mm，無(wú)結(jié)核中毒癥狀、胸片正常的患者考慮為L(zhǎng)TBI 人群，需予以預(yù)防性抗結(jié)核治療。對(duì)于既往有或無(wú)結(jié)核病史，胸部X 線片、胸部CT 等檢查證實(shí)為陳舊性結(jié)核病但從未經(jīng)過(guò)抗結(jié)核治療的患者，使用TNF-α 抑制劑前也應(yīng)考慮預(yù)防性抗結(jié)核治療。接受預(yù)防性抗結(jié)核治療至少4 周后可開(kāi)始使用TNF-α 抑制劑，對(duì)于存在陳舊性病灶的患者或其他高風(fēng)險(xiǎn)人群優(yōu)先選擇融合蛋白類TNF-α 抑制劑。韓國(guó)的一項(xiàng)研究比較了408 例接受TNF-α 抑制劑治療的患者中不同LTBI 治療方案的完成率和不良事件，發(fā)現(xiàn)接受3 個(gè)月異煙肼-利福平治療患者的治療完成率最高（94.2%），接受9 個(gè)月異煙肼、4 個(gè)月利福平或3個(gè)月異煙肼-利福平治療患者的藥物不良反應(yīng)相似[32]。

所有接受TNF-α 抑制劑治療的患者都應(yīng)該監(jiān)測(cè)結(jié)核病的癥狀和體征，至少到停止治療后6 個(gè)月[33]。美國(guó)CDC[23]和美國(guó)風(fēng)濕病學(xué)會(huì)[34]建議對(duì)繼續(xù)接受TNF-α 抑制劑治療時(shí)結(jié)核感染風(fēng)險(xiǎn)增加的個(gè)體進(jìn)行年度結(jié)核病篩查。對(duì)于基線時(shí)TST或IGRA 為陽(yáng)性的患者，重點(diǎn)應(yīng)該是評(píng)估是否有新的暴露于結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)，并監(jiān)測(cè)活動(dòng)性結(jié)核病的臨床癥狀和表現(xiàn)。如果出現(xiàn)發(fā)熱、盜汗、乏力、食欲不振和體重下降，即使沒(méi)有肺部癥狀，也要考慮結(jié)核病。一旦懷疑有結(jié)核病的臨床診斷，就需要立即開(kāi)始抗結(jié)核治療，即使患者以前對(duì)LTBI 檢測(cè)陰性或有LTBI 治療史[35]。大多數(shù)共識(shí)建議在診斷為結(jié)核病時(shí)暫?？筎NF-α 治療，而重啟TNF-α 抑制劑治療的最佳時(shí)機(jī)尚不清楚[36-37]。使用TNF-α 抑制劑的患者是否需要延長(zhǎng)抗結(jié)核治療，目前尚不清楚。

六、結(jié)語(yǔ)

使用TNF-α 抑制劑與結(jié)核病的風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)，不同TNF-α 抑制劑相關(guān)的結(jié)核病風(fēng)險(xiǎn)差異很大，相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)最高的是阿達(dá)木單抗和英夫利昔單抗。因此應(yīng)在接受TNF-α 抑制劑治療前進(jìn)行LTBI 的篩查和治療可有效降低結(jié)核發(fā)病率，LTBI 篩查項(xiàng)目推薦結(jié)合危險(xiǎn)因素評(píng)估、TST、IGRA 三種方法。所有接受抗TNF-α 治療的患者都應(yīng)該監(jiān)測(cè)結(jié)核病的癥狀和體征，TNF-α 抑制劑治療期間合并結(jié)核病的患者需要立即開(kāi)始抗結(jié)核治療，并且暫?？筎NF-α 治療。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突