尹倩倩，潘天榮，杜益君，鐘 興

（安徽醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，安徽 合肥 230022）

Klinefelter綜合征（Klinefelter syndrome，KS）也叫先天性睪丸發(fā)育不全綜合征、先天性曲細(xì)精管發(fā)育不全綜合征等，是一種性染色體畸變的遺傳病。對(duì)此病患者進(jìn)行實(shí)驗(yàn)室檢查可見其存在原發(fā)性性腺功能減退，對(duì)其進(jìn)行血染色體檢查可見染色體異常。KS患者可出現(xiàn)糖脂代謝異常。KS與2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）同屬于內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病，但同時(shí)患這兩種疾病的患者極為少見。國內(nèi)有關(guān)KS合并T2DM的報(bào)道極少。本文主要是對(duì)6例染色體核型為47,XXY的KS合并T2DM患者的臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析。

1 資料與方法

1.1 基線資料

本文的研究對(duì)象是2018年至2020年我院內(nèi)分泌科收治的6例染色體核型為47,XXY的KS合并T2DM患者。其納入標(biāo)準(zhǔn)是：病情符合KS及T2DM的診斷標(biāo)準(zhǔn)；染色體核型為47,XXY；自愿參與本研究。其排除標(biāo)準(zhǔn)是：病歷資料缺失；中途退出本研究。

1.2 方法

對(duì)6例患者的一般情況、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果及治療情況等進(jìn)行分析，總結(jié)其臨床特點(diǎn)?；颊叩囊话闱闆r包括其主訴、初診年齡、身長（包括上部量和下部量）、體重、血壓、外生殖器（睪丸）的發(fā)育情況、病史及就診情況等。實(shí)驗(yàn)室檢查包括性激素檢查、口服葡萄糖耐量試驗(yàn)（oral glucose tolerance test，OGTT）、血染色體檢查、胰島功能檢查、腎功能檢查、血脂檢查等。

2 結(jié)果

2.1 6例患者的一般情況

本研究中6例患者均為青年男性，其初診年齡為19～31歲，身高為165～188 cm，體重為34～81 kg。其均存在第二性征不發(fā)育、雙側(cè)睪丸較同齡人偏小、睪丸發(fā)育不良等表現(xiàn)。在6例患者中，有2例患者因出現(xiàn)多尿、口干、多飲的癥狀前來就診，有1例患者因體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖水平升高前來就診，有1例患者因出現(xiàn)惡心嘔吐伴意識(shí)模糊癥狀前來就診，有1例患者因不育伴血糖水平升高前來就診，有1例患者因性腺不發(fā)育伴血糖水平升高前來就診。6例患者的一般情況詳見表1。在6例患者中，1號(hào)、2號(hào)、3號(hào)患者為初診的T2DM患者，其中1號(hào)患者因患有T2DM合并酮癥酸中毒入院，在查體時(shí)發(fā)現(xiàn)其四肢修長且比例異常，無陰毛、腋毛及胡須，完善相關(guān)檢查后明確診斷其患有KS。2號(hào)患者和3號(hào)患者因“三多一少”（多飲、多食、多尿、消瘦）癥狀入院，診斷其患有T2DM，并于我科住院調(diào)整血糖期間經(jīng)查體發(fā)現(xiàn)存在類無睪表現(xiàn)，完善相關(guān)檢查后明確診斷其患有KS。4號(hào)患者患有T2DM，長期使用胰島素聯(lián)合口服類降糖藥進(jìn)行治療（血糖控制良好），在我院門診就診時(shí)經(jīng)查體發(fā)現(xiàn)存在類無睪表現(xiàn)，收治入院后經(jīng)相關(guān)檢查明確診斷患有KS。5號(hào)患者因不育于外院就診時(shí)發(fā)現(xiàn)血糖水平異常（不育原因未明確），遂至我院內(nèi)分泌科就診，完善相關(guān)檢查后明確診斷其患有KS合并T2DM。6號(hào)患者有高血壓病史（未接受降血壓治療），在20歲時(shí)因性腺不發(fā)育來我院就診，明確診斷患有KS，并長期采用雄激素替代療法進(jìn)行治療。6年后其發(fā)現(xiàn)血糖水平升高，并被診斷患有T2DM。

表1 6例患者的一般情況

2.2 對(duì)6例患者進(jìn)行性激素檢查、OGTT、血染色體檢查及胰島功能檢查的結(jié)果

對(duì)6例患者進(jìn)行性激素檢查的結(jié)果顯示，其血清睪酮的水平均明顯降低，血清促卵泡生成素、促黃體生成素的水平均明顯升高（此為高促性腺激素性性腺功能減退癥的典型表現(xiàn)）。對(duì)6例患者進(jìn)行血染色體檢查的結(jié)果顯示，其染色體核型均為47,XXY。對(duì)6例患者進(jìn)行OGTT的結(jié)果顯示，其餐后2小時(shí)血糖的水平均明顯升高；除4號(hào)患者（其長期應(yīng)用降血糖藥物）外，其余5例患者空腹血糖和糖化血紅蛋白的水平均明顯升高。對(duì)6例患者進(jìn)行胰島功能檢查的結(jié)果顯示，其空腹C肽的水平明顯下降，餐后2小時(shí)C肽的水平較空腹C肽的水平明顯升高，胰島素抗體均呈陰性。詳見表2。

表2 對(duì)6例患者進(jìn)行性激素檢查、OGTT、血染色體檢查及胰島功能檢查的結(jié)果

2.3 對(duì)6例患者進(jìn)行腎功能檢查及血脂檢查的結(jié)果

對(duì)6例患者進(jìn)行腎功能檢查的結(jié)果顯示，其中有2例患者（1號(hào)患者和2號(hào)患者）血清尿酸的水平升高，出現(xiàn)高尿酸血癥。對(duì)6例患者進(jìn)行血脂檢查的結(jié)果顯示，其中有5例患者存在血脂異常（1號(hào)、2號(hào)、5號(hào)、6號(hào)患者血清甘油三酯的水平升高，1號(hào)、2號(hào)、5號(hào)患者血清總膽固醇的水平升高，4號(hào)、6號(hào)患者血清高密度脂蛋白膽固醇的水平下降，1號(hào)、2號(hào)、5號(hào)患者血清低密度脂蛋白膽固醇的水平升高）。詳見表3。

表3 對(duì)6例患者進(jìn)行腎功能檢查及血脂檢查的結(jié)果

2.4 對(duì)6例患者進(jìn)行治療的方法

本研究中6例患者均存在第二性征不發(fā)育的表現(xiàn)，故采用雄激素替代療法對(duì)其進(jìn)行治療，首選藥物為十一酸睪酮，在治療期間動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)其性激素指標(biāo)和肝功能指標(biāo)。根據(jù)6例患者血糖的水平采用胰島素和（或）口服類降糖藥對(duì)其進(jìn)行治療，并定期監(jiān)測(cè)其血糖的水平，根據(jù)其血糖水平及時(shí)調(diào)整治療方案。在6例患者中，有1例患者（1號(hào)患者）已生育，其余5例患者尚未生育，目前尚缺乏有效的手段解決KS合并T2DM患者生育方面的需求。

3 討論

KS于1942年由Klinefelter首先報(bào)道。該病的發(fā)病率極低，合并有T2DM的KS患者更是罕見。據(jù)報(bào)道，KS合并T2DM的發(fā)病率約為8/10萬～16/10萬[1]。KS為先天性疾病，其病因主要是生殖細(xì)胞減數(shù)分裂或受精卵有絲分裂過程中X染色體未分離[2]。KS患者的X染色體作用過強(qiáng)，致使Y染色體的作用遭到削弱，進(jìn)而導(dǎo)致其出現(xiàn)睪酮水平低下、睪丸發(fā)育不全及男性第二性征不發(fā)育等表現(xiàn)。KS的典型特征為：1）此病患者的臨床表現(xiàn)主要為睪丸發(fā)育不全、第二性征不發(fā)育，具體表現(xiàn)為睪丸體積小且質(zhì)地硬、不育、乳房發(fā)育、身材高大且比例異常及無陰毛、腋毛、胡須等。2）對(duì)此病患者進(jìn)行常規(guī)的實(shí)驗(yàn)室檢查可見其血清睪酮的水平低于正常值，血清促性腺激素的水平明顯升高，且常合并有糖脂代謝異常。3）對(duì)此病患者進(jìn)行染色體檢查最常見的染色體核型為47,XXY，其次為嵌合體核型（如46,XY/47,XXY、46,XX/47,XXY），此外還有48,XXXY、49,XXXXY染色體核型等。本研究6例患者中有5例患者（除3號(hào)患者外）完全符合KS典型的類無睪特征，結(jié)合染色體檢查的結(jié)果，明確診斷其患有染色體核型為47,XXY的KS。3號(hào)患者雖然身高中等，但其四肢比例異常、第二性征不發(fā)育，且其各項(xiàng)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)均符合KS的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故可明確診斷其患有KS。KS合并T2DM的機(jī)制目前尚未完全闡明，可能是：1）胰島素抵抗。研究表明，與單純患有KS的患者相比，KS合并T2DM患者的胰島素抵抗指數(shù)可明顯升高，由此可推測(cè)出現(xiàn)胰島素抵抗是導(dǎo)致KS患者發(fā)生糖代謝異常的主要因素。2）低睪酮作用。KS患者血清睪酮的水平會(huì)明顯降低，而低睪酮血癥是導(dǎo)致中青年男性群體罹患T2DM的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且血清睪酮水平越低的中青年男性越易患T2DM[3-5]。3）X染色體作用。KS患者多出的一條X染色體上存在一些逃脫失活的基因，這些基因可能是T2DM的致病基因[6-7]。KS雖有典型的臨床特征，但因患者本人及其家屬對(duì)此病認(rèn)識(shí)不足，常導(dǎo)致其未能及時(shí)就醫(yī)或就診科室錯(cuò)誤（青春前期男性通常以第二性征不發(fā)育就診于兒科，已婚成年男性多以性功能減退或不育就診于泌尿外科），難以早期診斷其病情并及時(shí)進(jìn)行治療。另外，一些醫(yī)務(wù)工作者對(duì)本病認(rèn)識(shí)不足，未能仔細(xì)詢問患者的病史及對(duì)其進(jìn)行查體，易造成漏診和誤診現(xiàn)象的出現(xiàn)。本研究中6例患者均為青年男性，除其中1例患者（本例患者先確診患有KS，后確診患有T2DM）外，其余5例患者均先以T2DM收治入院，后經(jīng)相關(guān)檢查才明確診斷患有KS。對(duì)于初診的青年男性T2DM患者，若對(duì)其進(jìn)行體格檢查發(fā)現(xiàn)存在睪丸發(fā)育不全、第二性征不發(fā)育等體征，對(duì)其進(jìn)行性激素檢查提示存在性腺功能減退，需高度懷疑其患有KS。

KS為先天性疾病，目前尚無有效的治療手段，多是對(duì)此病患者進(jìn)行對(duì)癥治療。KS患者常因睪丸發(fā)育不全、第二性征不發(fā)育而遭受身體及心理的雙重打擊，且其多合并有糖脂及嘌呤代謝異常，故針對(duì)此病患者應(yīng)重點(diǎn)進(jìn)行以下治療：1）促進(jìn)男性體征的發(fā)育。KS患者多存在體型異常，表現(xiàn)為睪丸發(fā)育不全、第二性征不發(fā)育，故應(yīng)對(duì)其進(jìn)行促進(jìn)男性體征發(fā)育的治療，常用的治療方案是雄激素替代療法。對(duì)于骨骺線未閉合的青春前期患者，采用雄激素替代療法對(duì)其進(jìn)行治療可能導(dǎo)致其骨骺線過早閉合，使其身高增長不理想，故通常不采用該療法對(duì)其進(jìn)行治療或待其成年后再采用該療法進(jìn)行治療。成年男性患者會(huì)出現(xiàn)性功能下降及不育的表現(xiàn)，可采用雄激素替代療法（臨床上常用的雄激素為十一酸睪酮）對(duì)其進(jìn)行治療，以促進(jìn)其男性第二性征的發(fā)育，改善其性功能。但該療法不能解決此病患者不能生育的問題。本文6例患者中除1號(hào)患者育有1子外，其余患者均無子女。另外，采用雄激素替代療法對(duì)患者進(jìn)行治療可能誘發(fā)或加重其乳房發(fā)育。此病患者若出現(xiàn)乳房發(fā)育的情況，對(duì)其進(jìn)行外科手術(shù)是唯一有效的治療方法。2）控制血糖。KS合并T2DM患者多為青年人，故在治療初期需使用胰島素控制其血糖，后期可改用口服類降糖藥對(duì)其進(jìn)行治療。在采用口服類降糖藥對(duì)KS合并T2DM患者進(jìn)行治療時(shí)，應(yīng)優(yōu)先考慮使用雙胍類降糖藥或噻唑烷二酮類降糖藥等具有改善胰島素抵抗作用的藥物。本研究中6例患者的發(fā)病年齡較輕（初診年齡為19～31歲），其中有5例患者在入院時(shí)血糖和糖化血紅蛋白的水平升高明顯，且有1例患者合并有酮癥酸中毒，故早期采用胰島素來控制其血糖，并根據(jù)其實(shí)際情況加用口服類降糖藥。6例患者在出院后，多采用胰島素聯(lián)合口服類降糖藥方案進(jìn)行治療。3）其他治療。KS患者多合并有代謝綜合征。本文6例患者中有2例患者體重超重，有5例患者存在血脂異常，有2例患者合并有高尿酸血癥，有1例患者合并有高血壓（其中1號(hào)患者體重超標(biāo)，并合并有糖尿病、高血脂異常和高尿酸血癥，為典型的代謝綜合征表現(xiàn)）。對(duì)于體重超標(biāo)的患者，需積極控制其體重。對(duì)于血脂異常的患者，需根據(jù)實(shí)際情況采用他汀類藥物或貝特類藥物對(duì)其進(jìn)行調(diào)脂治療。對(duì)于合并有高血壓的患者，應(yīng)積極地控制其血壓。

綜上所述，染色體核型為47,XXY的KS合并T2DM患者多為青年男性，其多存在第二性征不發(fā)育、睪丸發(fā)育不全等表現(xiàn)，對(duì)其進(jìn)行體格檢查、性激素檢查、血染色體檢查、OGTT等可明確診斷其病情。雄激素替代療法聯(lián)合降糖藥物是治療此病的常用方案。