邵俊國(guó)，黃秀香，葉迎賓*

(1.河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 石家莊 050011；2.河北省邯鄲市傳染病醫(yī)院檢驗(yàn)科，河北 邯鄲 056002)

甲狀腺乳頭狀癌是來(lái)源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的分化型甲狀腺癌，發(fā)病率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)[1-2]。甲狀腺乳頭狀癌的發(fā)生和機(jī)體的免疫功能下降有關(guān)，同時(shí)血清甲狀腺指標(biāo)會(huì)發(fā)生變化，出現(xiàn)相關(guān)抗體。本研究通過(guò)分析甲狀腺乳頭狀癌患者的血清甲狀腺激素指標(biāo)結(jié)果的差異，探討其相關(guān)性，報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019年4—9月河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院住院的甲狀腺乳頭狀癌患者43例(腫瘤組)，男性12例，女性31例，年齡(46.9±11.1)歲。結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤患者25例(腺瘤組)，男性3例，女性22例，年齡(51.7±16.6)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)為甲狀腺乳頭狀癌和結(jié)節(jié)性甲狀腺腫伴腺瘤患者經(jīng)本院病理及影像學(xué)確診。排除自身免疫性疾病患者、合并其他類型原發(fā)性腫瘤患者。選取在本院體檢中心正常體檢者20例(對(duì)照組)，男性10例，女性10例，年齡(54.5±12.1)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)為正常體檢的健康者。無(wú)其他免疫性疾病、急慢性感染和并發(fā)其他腫瘤患者。

本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò),所有患者知情同意并簽署知情同意書。

1.2儀器與試劑 甲狀腺激素檢測(cè)采用Beckman公司生產(chǎn)的DxI800化學(xué)發(fā)光儀檢測(cè)。甲狀腺激素試劑由貝克曼庫(kù)爾特有限公司提供。定標(biāo)液是原廠配套試劑。

1.3研究方法 采取所有患者入院時(shí)的空腹靜脈血5 mL，室溫自然凝固至少30 min，之后1 000 g離心10 min，取分離出的血清送檢，分裝儲(chǔ)存于-20 ℃,備檢。實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)甲狀腺激素，包括促甲狀腺素(thyroid-stimulating hormone,TSH)、三碘甲狀腺原氨酸(triiodothyronine,TOTT3)、甲狀腺素(thyroid hormones,TOTT4)、游離三碘甲狀腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、游離甲狀腺素(free thyroxine,FT4)、甲狀旁腺激素(parathyroid hormone,PTH)、抗甲狀腺球蛋白抗體(thyroid-globulin antibodyTG-Ab)、甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體(anti-thyroid peroxidase antibody,TPO-Ab)。所有檢測(cè)項(xiàng)目均按照實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化操作規(guī)程，室內(nèi)指控在控方可開展。將檢測(cè)后的腫瘤組和對(duì)照組的數(shù)據(jù)一并錄入備用。所有對(duì)照組空腹抽取靜脈血5 mL，室溫凝固后，所有項(xiàng)目與腫瘤組血清一同上機(jī)檢測(cè)。

1.4參考區(qū)間 TSH(0.34～5.6 mU/L)、TOTT3(1.01～2.48 nmol/L)、TOTT4(78.38～157.4 nmol/L)、FT3(3.8～6.0 pmol/L)、FT4(7.86～14.41 pmol/L)、PTH(12～88 ng/L)、TG-Ab(0～4 kU/L)、TPO-Ab(0～9.0 kU/L)。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。正態(tài)分布計(jì)量資料組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)和單因素方差分析，非正態(tài)分布計(jì)量資料比較采用Mann-WhitneyU檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，相關(guān)性分析采用非參數(shù)Spearman分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1腫瘤組和腺瘤組患者的年齡、性別和甲狀腺參數(shù)指標(biāo)構(gòu)成比較 腫瘤組和腺瘤組患者的年齡相比，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組性別、甲狀腺指標(biāo)構(gòu)成比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組中的年齡、性別和甲狀腺參數(shù)指標(biāo)的構(gòu)成比的比較

2.2三組甲狀腺指標(biāo)比較 三組TOTT3、FT4和PTH差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。腫瘤組和腺瘤組的TOTT3低于對(duì)照組；而PTH高于對(duì)照組，腺瘤組的FT4高于正常組(P<0.05)。其余各項(xiàng)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組甲狀腺指標(biāo)比較

2.3腫瘤組甲狀腺各指標(biāo)的相關(guān)性分析 腫瘤組中TSH與TOTT3、TOTT4呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.360、-0.632，P=0.018、<0.001)。TOTT4與TOTT3、FT4呈正相關(guān)性(r=0.507、0.347，P=0.001、0.023)。TG-Ab與TPO-Ab呈正相關(guān)性(r=0.576，P<0.001)。其余項(xiàng)目相互間無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。

3 討 論

近年來(lái)，甲狀腺激素指標(biāo)運(yùn)用廣泛。Zhang等[3]發(fā)現(xiàn)血清TSH水平與非酒精性脂肪肝(nonaicoholic fatty liver disease,NAFLD)的風(fēng)險(xiǎn)呈正相關(guān)，而FT3水平與NAFLD呈負(fù)相關(guān)。在甲狀腺激素中，低血清FT4是反映NAFLD晚期纖維化的唯一獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。甲狀腺特征的改變不僅可以與NAFLD的發(fā)病率增加顯著相關(guān)，而且對(duì)評(píng)估顯著的纖維化也有臨床預(yù)測(cè)價(jià)值。Wang等[4]探討膿毒癥患者血清甲狀腺激素水平與預(yù)后的相關(guān)性時(shí)發(fā)現(xiàn)，低血清甲狀腺素水平可作為膿毒癥后短期結(jié)局的預(yù)測(cè)標(biāo)志。聯(lián)合模型[FT4、T4和簡(jiǎn)化急性生理評(píng)分Ⅱ(simplified acute physiology score Ⅱ,SAPSⅡ)評(píng)分]可以在SAPSⅡ臨床評(píng)分的基礎(chǔ)上增加顯著的預(yù)測(cè)信息。

崔雄鷹等[5]回顧性分析了甲狀腺癌患者手術(shù)前后血清甲狀腺相關(guān)激素的水平和甲狀腺球蛋白及自身抗體的陽(yáng)性率,發(fā)現(xiàn)甲狀腺癌患者術(shù)后血清FT3、FT4水平均明顯低于術(shù)前,TSH水平無(wú)明顯差異；術(shù)后血清甲狀腺球蛋白陽(yáng)性率明顯高于術(shù)前,促甲狀腺素受體抗體、抗甲狀腺球蛋白抗體及抗甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體陽(yáng)性率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。本研究中，腫瘤組和腺瘤組患者的年齡差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，但是成年人的甲狀腺激素指標(biāo)的參考區(qū)間建立和年齡無(wú)關(guān)[6]，甲狀腺指標(biāo)結(jié)果相近(P>0.05)。腫瘤組和腺瘤組中的女性患者所占比例高于男性。以正常參考區(qū)間為依據(jù)，腫瘤組和腺瘤組患者的血清甲狀腺指標(biāo)的陽(yáng)性率均<15.0%，可見其在腫瘤組和腺瘤組的敏感度不高。從腫瘤組和腺瘤組血清中甲狀腺水平分析，只有TOTT3、FT4和PTH差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其余指標(biāo)差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。提示血清學(xué)甲狀腺指標(biāo)只能用于常規(guī)檢測(cè)，臨床診斷要依靠影像診斷或病理檢驗(yàn)。腫瘤組中TSH與TOTT3、TOTT4呈負(fù)相關(guān)性(r=-0.360、-0.632，P=0.018、<0.001)。提示隨著腫瘤患者血清TSH濃度的升高，而TOTT3、TOTT4的濃度呈現(xiàn)降低的趨勢(shì)。TOTT4與TOTT3、FT4呈正相關(guān)性(r=0.507、0.347，P=0.001、0.023)，提示腫瘤患者血清中的TOTT3和FT4的濃度與TOTT4濃度變化一致。

原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥是指病變發(fā)生在甲狀旁腺(腺瘤、增生、腺癌)而引起的病理性分泌過(guò)多的甲狀旁腺激素，致鈣磷代謝紊亂為特征，表現(xiàn)為多系統(tǒng)病變的一種全身性疾病[7]。本研究中，PTH在腫瘤組和腺瘤組異常值比例低于10.0%，可見PTH變化不明顯。但是血清中PTH濃度分別高于對(duì)照組。腫瘤組中的PTH和各參數(shù)無(wú)相關(guān)性。提示血清PTH隨病情的變化無(wú)明顯變化，對(duì)輔助診斷甲狀腺乳頭狀癌和腺瘤患者的意義不大。

甲狀腺球蛋白由甲狀腺上皮細(xì)胞分泌,貯存于甲狀腺濾泡。在生理狀態(tài)下,甲狀腺球蛋白的分泌受促甲狀腺素調(diào)節(jié)。病理情況下,甲狀腺球蛋白刺激機(jī)體產(chǎn)生TG-Ab。TG-Ab水平增高也可能是腫瘤發(fā)展過(guò)程中甲狀腺球蛋白的表面抗原結(jié)構(gòu)發(fā)生改變的免疫反應(yīng)產(chǎn)物[8]。女性結(jié)節(jié)患者中,TG-Ab與乳頭狀癌患病風(fēng)險(xiǎn)升高有關(guān),而橋本甲狀腺炎和血清TSH水平與乳頭狀癌無(wú)明顯相關(guān)[9]。張瀚月等[10]通過(guò)多因素Logistic回歸分析顯示，TSH增高及TG-AbTg-Ab增高是甲狀腺癌的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，說(shuō)明TSH和TG-Ab增高是甲狀腺良性結(jié)節(jié)進(jìn)一步惡變的危險(xiǎn)因素。劉鵬等[11]報(bào)道甲狀腺功能正常人群中血清TSH與Tg)比值對(duì)區(qū)分甲狀腺良惡性結(jié)節(jié)有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值,當(dāng)截?cái)嘀等?0.12 U/g時(shí),TSH/Tg比值診斷惡性甲狀腺結(jié)節(jié)的敏感度為78.20%,特異度為67.60%。本研究通過(guò)相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，在甲狀腺乳頭狀癌患者中，TG-Ab與TSH無(wú)相關(guān)性(P>0.05)。本研究中腫瘤組和腺瘤組患者血清中TG-Ab在正常區(qū)間的構(gòu)成比分別為88.4%和84.0%明顯高于異常的11.6%和16.0%，可見根據(jù)是否高于參考區(qū)間來(lái)判斷，不能說(shuō)明TG-Ab的異常和病情有關(guān)聯(lián)。通過(guò)對(duì)腫瘤組、腺瘤組和對(duì)照組中血清中的TG-Ab水平分析，相互比較，三者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，可能與病例樣本少有關(guān)。

甲狀腺過(guò)氧化物酶是含有血紅素輔基的膜結(jié)合糖蛋白,是甲狀腺微粒體的主要抗原成分,為甲狀腺激素合成過(guò)程中的關(guān)鍵酶。當(dāng)甲狀腺發(fā)生病變時(shí),甲狀腺過(guò)氧化物酶可刺激機(jī)體產(chǎn)生TPO-Ab,通過(guò)激活補(bǔ)體和抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性作用破壞甲狀腺細(xì)胞,從而發(fā)生免疫性損害[12]。TPO-Ab是診斷自身免疫性甲狀腺疾病的常用指標(biāo)[13]。TPO-Ab的異常升高是甲狀腺功能受損的早期指標(biāo)[14]。鄭款恒等[15]研究表明TPO-Ab與TG-Ab相比作為甲狀腺癌隨訪過(guò)程中診斷復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的效能差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而兩者聯(lián)合后對(duì)甲狀腺癌復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移在不降低敏感度的情況下其特異度及準(zhǔn)確度上出現(xiàn)了明顯的提高。本研究中，TPO-Ab在三組中的表現(xiàn)形式與TGAb相近，TG-Ab與TPO-Ab呈正相關(guān)性(r=0.576，P<0.001)。腫瘤組中有6例(14%)超過(guò)參考區(qū)間，腺瘤組有5例(20%)超過(guò)參考區(qū)間，僅80%的數(shù)據(jù)在參考區(qū)間內(nèi)，且血清中濃度很低，導(dǎo)致相關(guān)性分析的結(jié)果呈現(xiàn)一種數(shù)量明顯偏少，相關(guān)性不大的現(xiàn)象，可能與檢測(cè)方法的敏感度有關(guān)。

綜上所述，雖然血清甲狀腺激素指標(biāo)在甲狀腺乳頭狀癌患者的敏感度低于20.0%，但是TSH與TOTT3、TOTT4呈負(fù)相關(guān)性，TOTT4與TOTT3、FT4呈正相關(guān)性，TG-Ab與TPO-Ab呈正相關(guān)性，對(duì)輔助診斷甲狀腺乳頭狀癌有臨床意義。