方立

類風濕關節(jié)炎（RA）是一種以多關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)，可累及多系統(tǒng)的慢性自身免疫性疾病，年齡≥60 歲的患者占10%～33%[1]，這一類患者被稱為老年類風濕關節(jié)炎（EORA）。目前關于EORA治療的臨床研究報道較少，常用藥物局限于糖皮質激素或傳統(tǒng)抗風濕藥物，但上述藥物往往難以有效改善病情。有臨床證實新型的生物制劑和靶向合成藥物治療難治性RA 的有效性和安全性[2-3]。本研究選取64 例EORA 患者為研究對象，探討JAK 抑制劑（托法替布）聯(lián)合糖皮質激素治療EORA的療效和安全性，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月至2020 年10 月期間就診于浙江省舟山醫(yī)院風濕免疫科的EORA 患者64 例。依據(jù)隨機數(shù)字表法分為研究組（33 例）和對照組（31 例），兩組一般資料差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），見表1。

表1 兩組一般資料比較

納入標準：（1）年齡≥60 歲；（2）符合美國風濕病協(xié)會（ACR）2010 年類風濕關節(jié)炎分類標準；（3）首次就診時病情活動度（DAS 28）≥2.6 分；（4）入組前4 周內無抗風濕藥物或生物制劑治療史；（5）自愿參與并能很好配合實驗；（6）患者或被授權人簽署知情同意書。排除標準：（1）合并肝、腎、心、肺及造血等臟器功能衰竭或有腫瘤病史者；（2）合并系統(tǒng)性紅斑狼瘡、脊柱關節(jié)病、干燥綜合征等其他風濕免疫疾病者；（3）合并結核、乙型肝炎、獲得性免疫缺陷綜合征或其他嚴重傳染性疾病以及全身、局部的急慢性感染者；（4）有過敏體質及其他不適合入組條件者。

1.2 方法 對照組口服甲氨蝶呤片（通化茂祥制藥有限公司，國藥準字H22022674）10 mg/次，1 次/周；醋酸潑尼松片（浙江仙琚制藥股份有限公司，國藥準字H33021207）10 mg/次，1 次/d。研究組口服枸櫞酸托法替布片（Pfizer Manufacturing Deutschland GmbH，國藥準字H20181078）5 mg/次，2 次/d；糖皮質激素與對照組治療方法一致。獲得臨床緩解或達到低疾病活動度后采用遞減停藥法停用糖皮質激素，每周遞減劑量為2.5 mg，以2.5 mg/d 的劑量維持治療1 周后停藥。連續(xù)隨訪4 個月。

1.3 觀察指標 比較兩組治療前和治療2、8、16 周的疾病相關臨床指標、實驗室指標和疾病活動度情況。臨床指標包括：壓痛和腫脹關節(jié)數(shù)目。實驗室指標包括：紅細胞沉降率（ESR）、類風濕因子（RF）、C 反應蛋白（CRP）。采用DAS28量表評估疾病活動度，DAS28-ESR=[0.56×sqrt（壓痛關節(jié)數(shù)目）+0.28×sqrt（腫脹關節(jié)數(shù)目）+0.70×Ln（ESR）]+0.014×（VAS）?？偡?0 分，分數(shù)越高表示疾病活動度越高。記錄兩組治療達標時間、激素使用總量、不良反應及復發(fā)情況。

1.4 統(tǒng)計方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計軟件進行處理，計量資料以均數(shù)±標準差表示，采用t 檢驗；計數(shù)資料比較采用檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療效果比較

2.1.1 臨床癥狀改善情況 對照組和研究組經(jīng)治療后壓痛和腫脹關節(jié)數(shù)目均較治療前減少。治療前和治療2 周，兩組臨床指標均差異均無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療8、16 周，兩組壓痛和腫脹關節(jié)數(shù)目均優(yōu)于治療前（均P＜0.05），且研究組均優(yōu)于對照組（均P＜0.05）。見表2。

表2 兩組治療前后關節(jié)壓痛數(shù)及腫脹數(shù)比較 個

2.1.2 實驗室指標水平改善情況 研究組治療2 周ESR、CRP、RF 與治療前差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05），治療8、16 周3 項實驗室指標均優(yōu)于治療前（均P＜0.05）。對照組治療2、8 周3 項實驗室指標均有所改善，但差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療16 周3 項實驗室指標均優(yōu)于治療前（均P＜0.05）。研究組治療2、8、16 周ESR、CRP水平均優(yōu)于對照組（均P＜0.05），治療2、8 周RF水平優(yōu)于對照組（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組治療前后實驗室指標水平比較

2.1.3 疾病活動度改善情況 研究組治療2 周評分低于治療前，但差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）；治療8、16 周DAS 28評分均低于治療前（均P＜0.05）。對照組治療2、8 周DAS 28 評分較治療前有所降低，但差異無統(tǒng)計學意義（均P＞0.05）；治療16 周DAS 28 評分均低于治療前（均P＜0.05）。研究組治療8、16 周后DAS 28 評分均低于對照組（均P＜0.05）。見表4。

表4 兩組DSA 28 評分比較 分

2.2 兩組治療達標時間及激素使用總量比較 研究組獲得達標治療的治療時間、激素使用總量均低于對照組（均P＜0.05），見表5。

表5 兩組治療達標治療時間及激素使用總量

2.3 兩組藥物不良反應和病情復發(fā)情況比較 兩組均未出現(xiàn)白細胞減少、貧血、腎功能不全、消化道反應、嚴重感染及深靜脈血栓病例。研究組出現(xiàn)帶狀皰疹3 例，不良反應發(fā)生率為9.68%；對照組出現(xiàn)肝功能異常2 例，血小板減少1例，不良反應發(fā)生率為9.68%；兩組不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。對照組激素撤藥后的復發(fā)6例（19.355），多于研究組2 例（6.06%），差異有統(tǒng)計學意義（=6.237，P＜0.05）。

3 討論

RA 的病理過程有多種細胞因子參與和介導[4]，這些細胞因子通過滑膜細胞增殖，最終導致炎性反應及滑膜增生。細胞因子與相應受體結合后觸發(fā)的酪氨酸激酶磷酸化作用在RA的發(fā)病過程中起到關鍵作用；因此，酪氨酸激酶已成為治療RA 的重要靶點，其中JAK 激酶在RA 的病理進程中發(fā)揮著重要作用。托法替布對JAK 激酶具有靶向性，主要通過作用于JAK1、JAK3 與ATP 結合位點，抑制磷酸化，進而阻斷JAK 途徑，從基因層面有效降低sTATl 和STAT1-誘導基因的表達，抑制IL-1、IL-6、TNF-等炎性細胞因子的釋放[5]。在RA 的發(fā)病過程中，B 細胞、T 細胞、巨噬細胞及其他白細胞在促炎細胞因子、趨化因子作用下向滑膜聚集與浸潤，從而導致滑膜炎癥的發(fā)生，同時它們還通過誘導金屬基質蛋白酶產生，催化破骨細胞，導致骨和軟骨的侵蝕和破壞。托法替布的主要靶位包括樹突細胞、CD4T細胞及活化的B 細胞[6]，對多種細胞因子有抑制作用。由于上述的機制，使得托法替布在RA的治療中能快速、有效的控制病情[7-8]。

對于EORA 治療方案的選擇上，糖皮質激素可以達到快速改善關節(jié)癥狀的治療目的，但其具有骨質疏松、消化道潰瘍、感染、糖尿病及庫欣綜合征等多種不良反應。疾病獲得緩解的同時減少激素使用劑量、縮短療程，減少不良反應是決定預后的重要因素。

本研究發(fā)現(xiàn)托法替布聯(lián)合小劑量糖皮質激素對于大部分EORA 治療效果顯著，能夠快速降低病情活動度，且藥物起效速度優(yōu)于傳統(tǒng)的甲氨喋呤聯(lián)合糖皮質激素方案。在長期維持治療中，使用該方案能更快達到臨床緩解。在激素撤減過程中，使用托法替布治療的患者復發(fā)率低于使用甲氨蝶呤的患者，對于實現(xiàn)持續(xù)臨床緩解、改善預后更有裨益。在激素使用方面，托法替布的使用能有效減少激素的使用劑量和療程，間接減少激素相關不良反應，對改善預后有重要意義。安全性方面，帶狀皰疹發(fā)生率值得關注和警惕，其他常見的不良反應，如嚴重感染、腫瘤、深靜脈血栓、骨髓抑制等[8]，本研究中尚未發(fā)現(xiàn)。

隨著RA 治療目標的統(tǒng)一和細化，患者對治療方案的有效性和便利性要求提高，小分子靶向藥物和生物制劑已在臨床廣泛使用，對比其他生物制劑，口服托法替布更有優(yōu)勢，可以有效減少就醫(yī)次數(shù)和避免藥物注射。托法替布可以作為EORA 的治療選擇，而對于該藥物的長期療效及不良反應，有待于后續(xù)進一步研究來驗證。