程晉坤，沈杰，鄧科，李琪，崔巍

結(jié)直腸癌發(fā)病率居世界常見惡性腫瘤第三位，也是全球第二大癌癥死亡原因[1]。近年來我國結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率都有顯著的上升趨勢，居惡性腫瘤發(fā)病率和死亡率的前五位[2]。15%～25%的結(jié)直腸癌患者往往在確診時(shí)就合并肝轉(zhuǎn)移（CRLM），即同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移[3]。原發(fā)灶及孤立性肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除被認(rèn)為是此類患者的首選治療方法，聯(lián)合采用包括全身化療和手術(shù)在內(nèi)的綜合治療，可使此類患者5 年生存率達(dá)40%左右[4]。研究顯示血漿白蛋白和纖維蛋白原均可對腫瘤預(yù)后有較好的預(yù)測價(jià)值[5-6]。而血漿白蛋白與纖維蛋白原比值（AFR）是基于白蛋白和纖維蛋白原的組合，可能對CRLM 術(shù)后患者的預(yù)后有潛在價(jià)值。目前臨床上關(guān)于AFR 水平對于CRLM 患者預(yù)后的研究相對較少。本研究旨在探討同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者術(shù)前AFR水平與其臨床病理特征的關(guān)系及影響預(yù)后的因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015 年6 月至2020 年6 月寧波市醫(yī)療中心李惠利醫(yī)院收治的同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者92例。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）術(shù)后病理證實(shí)為原發(fā)性結(jié)直腸癌；（2）術(shù)前未接受過任何輔助治療；（3）行原發(fā)灶根治性手術(shù)切除伴或不伴同期或分期肝轉(zhuǎn)移灶局部治療；（4）經(jīng)超聲、CT、MRI 和（或）病理檢查證實(shí)伴同時(shí)性肝轉(zhuǎn)移。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）多原發(fā)或非原發(fā)結(jié)直腸癌；（2）術(shù)前行新輔助放化療；（3）合并其他器官惡性腫瘤史；（4）異時(shí)性肝轉(zhuǎn)移；（5）本身存在血液系統(tǒng)疾病或近期服用影響凝血系統(tǒng)功能藥物的患者。其中男56 例，女36 例；年齡36～82 歲；行原發(fā)灶切除+化療62 例，行原發(fā)灶切除+同期或分期肝轉(zhuǎn)移灶局部治療（手術(shù)切除或射頻消融）+化療30 例。

1.2 方法 收集術(shù)前1 周內(nèi)血漿白蛋白和纖維蛋白原指標(biāo)，并計(jì)算AFR。AFR=血漿白蛋白/纖維蛋白原。AFR 臨界值由X-tile 軟件計(jì)算，其臨界值為10.41。以AFR=10.41 為截點(diǎn)，將患者分為低AFR 組（67 例）和高AFR 組（25 例）。

1.3 觀察指標(biāo)（1）臨床特征：性別、年齡、原發(fā)灶大小、原發(fā)灶部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、腫瘤分化程度、有無神經(jīng)脈管侵犯、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、肝轉(zhuǎn)移灶最大徑、有無肝外轉(zhuǎn)移；（2）生存情況：隨訪例數(shù)、隨訪時(shí)間、總生存期（OS）。（3）影響預(yù)后的危險(xiǎn)因素：性別、年齡、術(shù)前癌胚抗原（CEA）、糖蛋白（CA）199、AFR、原發(fā)灶大小、原發(fā)灶部位、腫瘤浸潤深度、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀態(tài)、有無神經(jīng)脈管侵犯、肝轉(zhuǎn)移灶情況及治療方式。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法 采用SPSS 23.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料以M（P25，P75）表示，采用秩和檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用2檢驗(yàn)或Fisher 確切概率法。以Kaplan-Meier 法及l(fā)og-rank 檢驗(yàn)行影響患者OS的單因素分析和生存率比較。以Cox 比例風(fēng)險(xiǎn)回歸模型行影響患者OS 的多因素分析。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)前AFR 水平與患者臨床病理特征的關(guān)系 高AFR組和低AFR組年齡、腫瘤浸潤深度、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及有無肝外轉(zhuǎn)移差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表1。

表1 臨床病理特征比較 例（%）

2.2 生存情況比較 所有患者均獲得隨訪，隨訪時(shí)間為20（12，31）個(gè)月。低AFR 組和高AFR 組患者術(shù)后1、2 及3年累計(jì)生存率分別為96.6%、26.5%、0%和100.0%、48.7%、20.8%，OS 分別為18（15，25）、24（18，30）個(gè)月，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），見圖1。

圖1 低AFR 組和高AFR 組同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者生存曲線

2.3 危險(xiǎn)因素分析 單因素分析顯示淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、術(shù)前CA199水平、術(shù)前AFR水平及治療方式是影響患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。多因素分析結(jié)果顯示肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目、術(shù)前AFR 水平及治療方式是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）。見表2～3。

表2 影響同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者OS 的單因素分析 個(gè)月

3 討論

結(jié)直腸癌是世界上最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，肝臟為結(jié)直腸癌轉(zhuǎn)移最常見的靶器官，15%～25%的結(jié)直腸癌患者在確診時(shí)往往合并肝轉(zhuǎn)移[7]，且大多數(shù)患者死于CRLM。肝切除術(shù)被認(rèn)為是改善CRLM 患者預(yù)后的重要治療手段，目前手術(shù)指征僅要求肝轉(zhuǎn)移灶可達(dá)到R0 切除，且能夠保留足夠的肝臟功能。據(jù)報(bào)道，孤立性肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除后的5 年生存率可高達(dá)71% [8]。研究顯示，行原發(fā)灶切除合并肝轉(zhuǎn)移灶局部治療，包括同期或分期肝轉(zhuǎn)移灶手術(shù)切除或行射頻消融的患者，較單純行原發(fā)灶切除的患者術(shù)后生存時(shí)間明顯延長，且為影響患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此對于具備可切除指征的肝轉(zhuǎn)移瘤，原發(fā)灶合并轉(zhuǎn)移瘤切除是改善患者術(shù)后預(yù)后的最佳選擇。由于結(jié)直腸癌的發(fā)病較隱匿，早期診斷率低，大多數(shù)患者在確診時(shí)已經(jīng)處于晚期。因此，需要能夠預(yù)測早期結(jié)直腸癌病變的有效腫瘤標(biāo)志物，可以對腫瘤病變進(jìn)行早期干預(yù)，較早識別合并復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的高?；颊摺?/p>

惡性腫瘤患者體內(nèi)的凝血-纖溶系統(tǒng)平衡狀態(tài)往往被打破，多使機(jī)體處于高凝狀態(tài)，而這種高凝狀態(tài)可能在腫瘤的生長、侵襲和轉(zhuǎn)移過程中起重要作用[9]。因此纖維蛋白原除了是凝血系統(tǒng)的重要組成部分也是腫瘤進(jìn)展的重要參與者，被認(rèn)為是反映全身炎癥的重要標(biāo)志物，在腫瘤的增殖、轉(zhuǎn)移和黏附中發(fā)揮重要作用[10]。一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，治療前血漿纖維蛋白原水平升高與多種消化道腫瘤患者的預(yù)后不良顯著相關(guān)，因此可作為判斷消化系統(tǒng)腫瘤預(yù)后的有效指標(biāo)[11]。有研究顯示，血漿纖維蛋白原與結(jié)直腸癌的發(fā)生發(fā)展也具備一定的相關(guān)性，術(shù)前纖維蛋白原水平是非轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者預(yù)后不良的獨(dú)立影響因素[12]。

表3 影響同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者OS 的多因素分析

白蛋白是人體血漿中含量最高的蛋白質(zhì)，是評估全身營養(yǎng)狀況的常見指標(biāo)和參與全身炎癥反應(yīng)的重要因素[13]。惡性腫瘤尤其是高齡的患者往往伴有血漿白蛋白水平的降低，引起免疫功能低下，進(jìn)一步增加機(jī)體感染風(fēng)險(xiǎn)并促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖。有研究顯示，惡性腫瘤患者治療前血漿白蛋白水平對其預(yù)后有重要意義，因此認(rèn)為白蛋白水平可用于臨床上更好進(jìn)行癌癥患者的風(fēng)險(xiǎn)評估[6]。本院對術(shù)前3 個(gè)月內(nèi)體質(zhì)量下降10%以上或血清白蛋白＜35 g/L 的患者，推薦行術(shù)前腸內(nèi)和（或）腸外營養(yǎng)支持，以改善患者的免疫功能，提高對手術(shù)的耐受性，以減少術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

AFR 是基于白蛋白和纖維蛋白原的組合，同時(shí)結(jié)合了患者的凝血和營養(yǎng)兩方面因素，提高評估炎癥狀態(tài)的敏感性，可能對腫瘤患者的預(yù)后有潛在價(jià)值。Wang 等[14]研究顯示血漿纖維蛋白原/白蛋白比值（FAR）可以在某種程度上反映CRLM 患者的腫瘤進(jìn)展和轉(zhuǎn)移，高FAR患者的生存率顯著低于FAR 較低的患者，且術(shù)前FAR水平是接受肝切除術(shù)后患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測因子。研究顯示，F(xiàn)AR是影響肝癌根治性切除術(shù)后患者預(yù)后的有效因素，其比值升高與肝癌患者較低的存活率和較高的復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)顯著相關(guān)[15]。同時(shí)，AFR 在卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等惡性腫瘤的早期診斷和預(yù)后中的價(jià)值也得到驗(yàn)證，其降低常常會導(dǎo)致患者預(yù)后不佳[16-17]。本研究通過分析發(fā)現(xiàn)術(shù)前AFR 水平與患者年齡、腫瘤浸潤深度、肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及有無肝外轉(zhuǎn)移顯著相關(guān)。在生存方面，低AFR 患者較高AFR 患者術(shù)后生存期短、預(yù)后更差，且多因素分析顯示術(shù)前AFR 水平為患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

綜上所述，肝轉(zhuǎn)移灶數(shù)目及治療方式影響同時(shí)性結(jié)直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后，術(shù)前AFR水平對肝轉(zhuǎn)移患者的預(yù)后具有較好的預(yù)測價(jià)值，以手術(shù)為主的綜合治療對改善患者預(yù)后具有重要意義。