蔡金芳，王國(guó)臣，黃惠芬，陳 榮

(?？谑兄嗅t(yī)醫(yī)院，海南 ?？?570216)

咳嗽變異性哮喘(Cough variant asthma，CVA)是臨床常見病癥之一，又被稱為咳嗽性哮喘、隱匿性哮喘等，屬于特殊類型哮喘的一種，以慢性、持續(xù)性咳嗽為主要表現(xiàn)[1]。CVA病因復(fù)雜，發(fā)病機(jī)制尚未得到完全明確，普遍認(rèn)為神經(jīng)肽異常增多、氣道高反應(yīng)性、氣道炎癥等均與該疾病發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)[2]。目前，臨床多采用藥物方案治療CVA，以支氣管擴(kuò)張劑、白三烯受體拮抗劑及糖皮質(zhì)激素等藥物最為常用，可于短時(shí)間內(nèi)改善患者咳嗽癥狀，但無法控制氣道慢性炎癥，且不良反應(yīng)較多，復(fù)發(fā)率高[3-4]。中醫(yī)認(rèn)為，CVA屬于“咳嗽”“百日咳”等范疇，以風(fēng)寒襲肺證最為常見，病機(jī)在于肺氣上逆、邪犯于肺，治療應(yīng)以理氣化痰、疏風(fēng)宣肺為關(guān)鍵[5]。宣肺平喘湯是針對(duì)CVA(風(fēng)寒襲肺證)的經(jīng)典方劑，結(jié)合本病特點(diǎn)及病機(jī)，本研究在中藥湯劑內(nèi)服基礎(chǔ)上結(jié)合膀胱經(jīng)姜療取得一定成效，現(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取我院于2018年1月至2020年1月收治的96例風(fēng)寒襲肺證CVA老年患者為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分組，各48例。對(duì)照組男26例，女22例；年齡61～75歲，平均(65.78±3.45)歲；病程5個(gè)月至3年，平均(1.79±0.45)年；合并癥：高血壓20例，高血糖18例，高血脂10例。觀察組男25例，女23例，年齡60～74歲，平均(65.49±3.48)歲；病程6個(gè)月至3年，平均(1.85±0.39)年；合并癥：高血壓19例，高血糖17例，高血脂12例。兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)根據(jù)《咳嗽中醫(yī)診療專家共識(shí)意見(2011版)》[6]中有關(guān)風(fēng)寒襲肺證CVA相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。主癥：咳嗽。次癥：咳白痰、胸悶、口干不渴、咽癢、流清涕或遇冷加重、舌質(zhì)淡紅、苔白、脈象浮緊或弦滑。西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照中華醫(yī)學(xué)會(huì)呼吸病學(xué)分會(huì)哮喘學(xué)組《咳嗽的診斷與治療指南》(2009版)[7]中CVA相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)。病例納入標(biāo)準(zhǔn)：①根據(jù)患者臨床癥狀及實(shí)驗(yàn)指標(biāo)，經(jīng)主治醫(yī)生確診為CVA，且符合中、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；②辨證均為風(fēng)寒襲肺證；③年齡均≥60歲；④無藥物禁忌證；⑤臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①其他因素如過敏性咳嗽、支氣管炎所致咳嗽者；②妊娠期、哺乳期或合并合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全者：③合并惡性腫瘤者或精神疾病者；④近一個(gè)月使用糖皮質(zhì)激素、抗組胺藥、β2受體激動(dòng)劑、白三烯受體調(diào)節(jié)劑藥物治療者；⑤中途退出者。另本研究符合《赫爾辛基宣言》原則，患者及家屬知情同意下進(jìn)行。

1.2 治療方法 所有患者入院后，均給予降糖、降壓、調(diào)脂、維持電解質(zhì)平衡、抗感染等對(duì)癥處理。

1.2.1 對(duì)照組：在常規(guī)治療基礎(chǔ)上，對(duì)照組行西藥治療，布地奈德粉吸入劑(國(guó)藥準(zhǔn)字H20213286)吸入給藥，劑量為1吸/次，2次/d；孟魯司特鈉片(國(guó)藥準(zhǔn)字J20130047)口服給藥，劑量為10 mg/次，1次/d，于睡前服用。連續(xù)治療2個(gè)月。

1.2.2 觀察組：在對(duì)照組基礎(chǔ)上加用宣肺平喘湯加減聯(lián)合膀胱經(jīng)姜療：①宣肺平喘湯：苦杏仁9 g，麻黃8 g，細(xì)辛、白芍、五味子、法半夏、枳殼、桔梗及炙甘草各6 g。咽癢者，加蟬蛻6 g，麥冬9 g；流清涕者，加蒼耳子6 g，防風(fēng)9 g；咳重者，加款冬花、白前各6 g；以上藥物1劑/d，水煎取汁300 ml，分早、中、晚3次飯后服用。②膀胱經(jīng)姜療：指導(dǎo)患者采取俯臥體位，將背部完全露出，操作者站立于患者右側(cè)，取1把水牛角刮痧板，從左至右，從上至下，將痧油涂刮于患者背部，后行刮痧，直至背部皮膚呈微紅；取20～30 ml姜汁，將其涂抹于患者整個(gè)背部；將20～30 g鮮姜蓉放置于患者于背部?jī)蓚?cè)足太陽膀胱經(jīng)循環(huán)處；利用保鮮膜將患者整個(gè)背部覆蓋，保留時(shí)間為15～20 min；最后將保鮮膜、姜蓉取下；連續(xù)治療2個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 咳嗽癥狀積分：參照《咳嗽的診斷與治療指南》(2009版)[7]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)制定咳嗽癥狀積分，包括夜間咳嗽癥狀積分、日間咳嗽癥狀積分2個(gè)維度，其中夜間咳嗽癥狀積分，0分：無咳嗽；1分：入睡前偶有咳嗽或出現(xiàn)短暫咳嗽；2分：咳嗽對(duì)夜間睡眠產(chǎn)生輕度影響；3分：咳嗽對(duì)夜間睡眠產(chǎn)生嚴(yán)重影響。日間咳嗽癥狀積分，0分：無咳嗽；1分：偶可出現(xiàn)短暫咳嗽；2分：咳嗽較為頻繁，對(duì)日?；顒?dòng)產(chǎn)生輕度影響；3分：咳嗽較為頻繁，對(duì)日常活動(dòng)產(chǎn)生嚴(yán)重影響。

1.3.2 肺功能：兩組患者治療前及治療后應(yīng)用醫(yī)用肺功能儀測(cè)定患者用力肺活量(Forced vital capacity，F(xiàn)VC)、一秒用力呼氣容積(Forced expiratory volume in one second，F(xiàn)EV1)，并計(jì)算FEV1/FVC。

1.3.3 炎癥因子：治療前及治療后空腹抽取5 ml靜脈血，30 min內(nèi)對(duì)血液標(biāo)本進(jìn)行離心處理，設(shè)備選用KS50R型離心機(jī)，由鹽城凱特實(shí)驗(yàn)儀器設(shè)備有限公司提供，后取上清液保存于-80 ℃環(huán)境中待檢；以免疫比濁法測(cè)定血清白細(xì)胞介素-17(Interleukin-17，IL-17)、超敏C反應(yīng)蛋白(High sensitivity C-reactive protein，hs-CRP)及白細(xì)胞介素-23(Interleukin-23，IL-23)水平。

1.3.4 免疫功能：采用流式細(xì)胞儀(廠家：BDBioscience公司；型號(hào)：BDFACSCalibur)測(cè)定血清CD3+、CD4+、CD8+水平，并計(jì)算CD4+/CD8+。

1.3.5 不良反應(yīng)：所有患者均獲1個(gè)月隨訪，記錄惡心、嘔吐、腹痛、皮疹發(fā)生情況。

1.4 療效標(biāo)準(zhǔn) 參照《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)(2012版)》[8]中療效標(biāo)準(zhǔn)，以治療前后患者癥狀體征變化為依據(jù)，評(píng)估患者臨床療效；咳嗽、咽癢等癥狀均完全消失，風(fēng)寒襲肺證各項(xiàng)指標(biāo)癥狀積分下降≥95%為痊愈；咳嗽、咽癢等癥狀均基本消失，風(fēng)寒襲肺證各項(xiàng)指標(biāo)癥狀積分下降<95%，而≥70%為顯效；咳嗽、咽癢等癥狀明顯改善，風(fēng)寒襲肺證各項(xiàng)指標(biāo)癥狀積分下降<70%，而≥30%為有效；咳嗽、咽癢等癥狀未見改善甚至加重，風(fēng)寒襲肺證各項(xiàng)指標(biāo)癥狀積分下降<30%為無效。總有效率=(痊愈+顯效+有效)例數(shù)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 兩組治療效果比較 見表1。治療后觀察組總有效率95.83%高于對(duì)照組77.08%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表1 兩組治療效果比較[例(%)]

2.2 兩組治療前后咳嗽癥狀積分比較 見表2。兩組治療前日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；治療后，觀察組日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分均低于對(duì)照組(P<0.05)。

表2 兩組治療前后咳嗽癥狀積分比較(分)

2.3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)比較 見表3。治療前，兩組FVC、FEV1及FEV1/FVC水平比較均無統(tǒng)計(jì)差異(P>0.05)；治療后，觀察組FVC、FEV1及FEV1/FVC水平均高于對(duì)照組(P<0.05)。

表3 兩組治療前后肺功能指標(biāo)水平比較

2.4 兩組治療前后炎癥因子水平比較 見表4。兩組治療前hs-CRP、IL-17及IL-23水平比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后hs-CRP、IL-17及IL-23水平均更低，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

表4 兩組治療前后炎癥因子水平比較

2.5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較 見表5。兩組治療前CD3+、CD4+、CD8+及CD4+/CD8+水平比較，均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)；與對(duì)照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均更高，CD8+水平更低(P<0.05)。

表5 兩組治療前后免疫功能指標(biāo)水平比較

2.6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 治療及隨訪期間，觀察組惡心1例，腹痛1例，不良反應(yīng)發(fā)生率4.17%，對(duì)照組惡心2例，腹痛2例，皮疹3例，不良反應(yīng)發(fā)生率27.08%，兩組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

3 討 論

CVA患者若無及時(shí)、有效治療，其咳嗽癥狀會(huì)遷延難愈，甚至可發(fā)展為典型哮喘[9]。臨床已有大量有關(guān)于CVA發(fā)病機(jī)制的研究，但仍未十分明確，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為其與典型哮喘相類似，持續(xù)性氣道炎癥反應(yīng)、氣道高反應(yīng)性等均被認(rèn)為是CVA最為主要的一種病理改變[10-11]。白三烯是引起哮喘的一種重要炎性介質(zhì)，可對(duì)黏液分泌產(chǎn)生刺激作用，同時(shí)可促進(jìn)氣道平滑肌收縮，進(jìn)而誘發(fā)CVA[12]。孟魯司特鈉是臨床常用選擇性白三烯受體拮抗劑的一種，可對(duì)白三烯受體產(chǎn)生抑制作用，以達(dá)到減輕氣道炎癥反應(yīng)的目的[13]。西醫(yī)用藥布地奈德吸入聯(lián)合孟魯司特鈉是治療CVA的一線藥物方案，但治療時(shí)間長(zhǎng)且費(fèi)用高，不良反應(yīng)明顯，預(yù)后改善不佳，具有一定局限性。

CVA在中醫(yī)被歸納于“咳嗽”“痙咳”及“哮證”等范疇，病因病機(jī)在于內(nèi)傷或外感六淫所致，由于肺脾腎三臟不足，外加寒溫失調(diào)、過量食用生冷食物等誘發(fā)，使得氣機(jī)不利、痰隨氣動(dòng)等，肺之宣降失常，導(dǎo)致咳嗽難以治愈，治療應(yīng)當(dāng)以抗敏解痙、宣肺平喘等為關(guān)鍵之處[14]。風(fēng)為百病之長(zhǎng)，常兼夾他邪為病，形成風(fēng)寒、風(fēng)濕、風(fēng)熱等證，而CVA之咳嗽的風(fēng)邪多為風(fēng)寒相兼。CVA可辨證為內(nèi)傷、外感兩大類，有學(xué)者根據(jù)其患者臨床癥狀表現(xiàn)辨證分為風(fēng)寒襲肺、肝火犯肺、肺陰虧耗等證型[15]，其中以風(fēng)寒襲肺證最為常見，其基本病機(jī)在于內(nèi)伏痰濕，外感風(fēng)寒，治療應(yīng)以止咳化痰、宣肺平喘為主。宣肺平喘湯出自《是齋百一選方》卷五，以宣肺平喘、止咳化痰等為組方原則[16]，方藥中麻黃、杏仁共為君藥，可宣肺平喘、活血化瘀；細(xì)辛、五味子、白芍及法半夏共為臣藥，協(xié)同君藥起到止咳化痰、宣降肺氣功效；桔梗、枳殼共為佐藥，共同起到開宣肺氣、升降氣機(jī)及燥濕化痰功效；炙甘草為使藥，具有調(diào)和諸藥作用，可起到祛痰止咳、補(bǔ)脾益氣功效。此外，針對(duì)咽癢者，加入麥冬、蟬蛻，可起到止咳平喘、祛痰排膿作用；針對(duì)流清涕者，加入防風(fēng)、蒼耳子，可起到破氣消積、和胃降逆作用；針對(duì)咳重者，加入款冬花、白前，可起到開宣肺氣、化痰除痞、止咳平喘功效。諸藥合用，共奏止咳化痰、降氣平喘、宣降肺氣之功效，以促進(jìn)患者肺功能改善，并減輕咳嗽癥狀程度。此外，足太陽膀胱經(jīng)主一身之表，與督脈呈平行狀態(tài)，機(jī)體內(nèi)五臟六腑之經(jīng)氣均輸注于此，外感病六經(jīng)傳變，必將首先對(duì)其造成侵犯，而督脈對(duì)人體陽氣具有一定調(diào)節(jié)作用[17]。由此，以風(fēng)邪為先導(dǎo)的各種外感疾病，如CVA等，多為足太陽膀胱經(jīng)先受邪。膀胱經(jīng)姜療所使用生姜，味道辛熱，可對(duì)血液循環(huán)產(chǎn)生促進(jìn)作用，具有祛除鼻塞、辛溫解表及宣肺散寒功效。其次，鮮姜蓉可對(duì)人體穴位產(chǎn)生直接刺激，以起到溫經(jīng)通絡(luò)、調(diào)和氣血及祛風(fēng)散寒功效。同時(shí)對(duì)患者背部刮痧后，可促使皮膚溫度升高，再將姜汁、姜蓉等涂抹于背部，并使用保鮮膜覆蓋，可促使姜汁迅速滲入至皮膚，以提高皮膚對(duì)藥物吸收率，以起到快速發(fā)揮藥效的作用[18]。宣肺平喘湯聯(lián)合膀胱經(jīng)姜療，可起到協(xié)同作用，共同發(fā)揮祛風(fēng)散寒、宣肺平喘及止咳化痰功效。本研究結(jié)果顯示，觀察組治療總有效率更高，日間咳嗽積分、夜間咳嗽積分均更低，且治療后觀察組FVC、FEV1及FEV1/FVC水平均高于對(duì)照組，提示宣肺平喘湯加減聯(lián)合膀胱經(jīng)姜療，可有效增強(qiáng)臨床療效，改善患者肺功能，減輕咳嗽嚴(yán)重程度。宣肺平喘湯各成分均無毒性，用藥后不會(huì)對(duì)機(jī)體產(chǎn)生毒性作用，且可調(diào)和西藥，達(dá)到減少不良反應(yīng)的目的。結(jié)果顯示觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，說明該治療方案安全性尚可。

研究證實(shí)[19]，免疫因素是CVA風(fēng)寒襲肺證的主要發(fā)病機(jī)制之一，在該疾病發(fā)生、發(fā)展過程中，T細(xì)胞均發(fā)揮著重要作用。一旦T淋巴細(xì)胞亞群發(fā)生紊亂，CD4+水平呈明顯下降趨勢(shì)，而CD8+水平明顯升高，使得CD4+/CD8+比值出現(xiàn)失調(diào)，而相較于健康人群，CVA患者免疫功能明顯降低。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組治療后CD3+、CD4+及CD4+/CD8+水平均更高，CD8+水平更低，提示宣肺平喘湯聯(lián)合膀胱經(jīng)姜療治療可有效提高CVA患者免疫功能。對(duì)于老年CVA患者來說，慢性炎癥狀態(tài)是機(jī)體重要的一種病理過程，血液中所含有的IL-17，可對(duì)氣道細(xì)胞纖維化產(chǎn)生促進(jìn)作用，并對(duì)纖維細(xì)胞產(chǎn)生直接刺激，以促使其分泌大量纖維因子，加重氣道重構(gòu)，并抑制細(xì)胞外基質(zhì)分解過程。IL-23是Th17的調(diào)控因子之一，可對(duì)IL-17表達(dá)產(chǎn)生促進(jìn)作用，以誘導(dǎo)多種促炎癥反應(yīng)因子合成及分泌，以加速CVA患者疾病進(jìn)展。hs-CRP屬于急性反應(yīng)蛋白的一種，可對(duì)機(jī)體組織炎癥嚴(yán)重程度具有直接反映作用。報(bào)道顯示[20]，相較于健康人群，CVA患者血清IL-17、IL-23及hs-CRP水平均明顯更高，提示機(jī)體存在一定程度炎癥反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組比較，觀察組治療后hs-CRP、IL-17及IL-23水平均更低，提示宣肺平喘湯聯(lián)合膀胱經(jīng)姜療治療可減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)，以減緩疾病進(jìn)程。進(jìn)一步分析原因，宣肺平喘湯中麻黃、五味子及炙甘草等藥物，均具有開宣肺氣、和胃降逆、止咳化痰功效，而膀胱經(jīng)姜療可發(fā)揮加速血液循環(huán)作用，并起到溫經(jīng)通絡(luò)作用，可對(duì)炎癥因子清除、代謝等產(chǎn)生促進(jìn)作用，以減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。