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        基于MAPK/ERK 通路探討清熱化瘀湯對子宮內(nèi)膜異位癥的作用機制?

        2022-01-21 02:03:08李賀月
        西部中醫(yī)藥 2021年8期
        關(guān)鍵詞:血清

        何 玨,李賀月,徐 妍

        上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院,上海 200137

        子宮內(nèi)膜異位癥(endometriosis,EMs)是婦科常見病和多發(fā)病,呈進行性和慢性活動性改變,育齡期女性的發(fā)病率約為10%~15%,且發(fā)病率逐年升高,呈年輕化趨勢[1-3]。EMs 往往具有惡性腫瘤的特征,會出現(xiàn)轉(zhuǎn)移,侵襲,不論采用藥物或者手術(shù)治療,其5年復(fù)發(fā)率均高達(dá)40%以上,給患者帶來嚴(yán)重困擾。在對其機制的研究中認(rèn)為原激活蛋白激酶(mitogen activated protein kinase,MAPK)/細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶(extracellular signal regulated kinase,ERK)信號通路在EMs 的血管形成具有重要作用[4]。中醫(yī)藥治療該病臨床療效顯著。本研究通過觀察清熱化瘀方治療子宮內(nèi)膜異位癥的療效及對MAPK/ERK 通路的影響,以期為中醫(yī)藥治療EMs提供臨床參考,現(xiàn)報道如下:

        1 資料與方法

        1.1 臨床資料選擇2017年1月至2018年12月在上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬第七人民醫(yī)院婦科診治的EMs 患者122 例,將其隨機分為觀察組和對照組,每組61 例。觀察組平均年齡(32.46±6.34)歲;平均病程(5.38±1.19)年;R-AFs分期:Ⅱ期18例,Ⅲ期31例,Ⅳ期12例。對照組平均年齡(31.98±5.18)歲;平均病程(5.75±2.09)年;R-AFs 分期:Ⅱ期20 例,Ⅲ期31 例,Ⅳ期10 例。兩組臨床資料比較,差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

        1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)納入:1)符合EMs 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)[2]且屬“氣滯血瘀”證[3]者;2)經(jīng)B 超、CT、腹腔鏡或者病理確診為EMs 者;3)經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過,且簽署知情同意書者。

        1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)排除:1)合并有子宮腺肌病、子宮肌瘤、高泌乳素血癥和甲狀腺功能異常者;2)合并有心、肝、腎等重要臟器功能不全者;3)精神性疾病和智力缺陷者;4)妊娠和哺乳期婦女;5)6個月內(nèi)使用激素類藥物進行治療者;6)對本研究藥物過敏者。

        1.4 治療方法對照組服用米非司酮(湖北葛店人福藥業(yè)有限責(zé)任公司,國藥準(zhǔn)字H20033551,規(guī)格:25 mg/片),每次12.5 mg,每日1次。觀察組同時服用清熱化瘀方。藥物組成:紅藤30 g,蒲公英15 g,川楝子9 g,牡丹皮9 g,生蒲黃15 g,赤芍15 g,沒藥6 g,三棱9 g,莪術(shù)9 g,柴胡9 g,延胡索9 g,劉寄奴15 g。每日1 劑,水煎分服。兩組均連續(xù)服用3個月。

        1.5 觀察指標(biāo)

        1.5.1 臨床療效[4]臨床痊愈:癥狀和體征基本消失,不孕患者懷孕。顯效:癥狀和體征明顯改善,盆腔包塊縮小1 cm以上,不孕患者受孕。有效:癥狀和體征有所好轉(zhuǎn),盆腔包塊縮小不足1 cm,不孕者未受孕。無效:臨床癥狀無明顯改善,甚至加重,盆腔包塊未縮小或者增大,不孕者未受孕。

        1.5.2 中醫(yī)證候、痛經(jīng)、月經(jīng)量評分,盆腔包塊體積及子宮血流動力學(xué)指標(biāo)1)中醫(yī)證候評分[5]:從無~重,依次計0~3 分,總分即為中醫(yī)證候評分。2)痛經(jīng)評分:月經(jīng)前后腹痛明顯為0.5 分,腹痛難忍1 分;面色蒼白0.5 分,站立不安1 分,冷汗淋漓1分,休克2分,臥床休息1分,四肢發(fā)冷1分。一般的止痛藥物無效為0.5 分,疼痛能短暫緩解者1 分,肛門墜脹為1 分,腰部疼痛為1 分,惡心嘔吐為1 分。分值越高說明疼痛越明顯。3)月經(jīng)量評分:月經(jīng)量>150 mL以上為3分,101~150 mL為2分,80~100 mL為1分,<80 mL為0分。4)盆腔包塊體積及子宮血流動力學(xué)指標(biāo):測定盆腔包塊體積、子宮動脈及其分支搏動指數(shù)(pulsatility index,PI),阻力指數(shù)(resistance index,RI)和收縮末期最大血流速度(systole,S)/舒張期最大血流速度(diastolic phase,D)。

        1.5.3 血清指標(biāo)采用酶聯(lián)免疫吸附法測定MAPK、ERK、血管內(nèi)皮生長因子(vascularendothelial growth factor,VEGF),促卵泡成熟激素(follicle stimulating hormone,F(xiàn)SH)、黃體生成激素(luteinizing hormone,LH)、雌二醇(estradiol,E2)和孕酮(progesterone,P)水平。

        1.6 統(tǒng)計學(xué)方法所有數(shù)據(jù)采用SPSS 15.0進行統(tǒng)計分析,計量資料以±s表示,采用t檢驗,計數(shù)資料以率表示,采用χ2檢驗,檢驗水準(zhǔn)α=0.05。

        2 結(jié)果

        2.1 臨床療效觀察組臨床痊愈21 例,顯效20例,有效16例,無效4例,總有效率93.44%(57/61);對照組臨床痊愈11 例,顯效14 例,有效23 例,無效13 例,總有效率78.69%(48/61)。兩組臨床療效比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

        2.2 中醫(yī)證候、痛經(jīng)、月經(jīng)量評分及盆腔包塊體積中醫(yī)證候、痛經(jīng)、月經(jīng)量評分及盆腔包塊體積治療前后組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療后組間比較,差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。

        表1 兩組治療前后中醫(yī)證候、痛經(jīng)、月經(jīng)量評分及盆腔包塊體積比較(±s)

        表1 兩組治療前后中醫(yī)證候、痛經(jīng)、月經(jīng)量評分及盆腔包塊體積比較(±s)

        注:*表示與同組治療前比較,P<0.05;△表示與對照組治療后比較,P<0.05

        組別觀察組對照組例數(shù)61 61中醫(yī)證候評分(分)治療前18.46±5.16 18.21±4.67治療后8.91±3.64*△13.75±2.68*痛經(jīng)評分(分)治療前10.56±2.16 10.19±1.78治療后5.27±1.15*△7.16±0.83*月經(jīng)量評分(分)治療前2.34±0.32 2.42±0.28治療后1.18±0.45*△1.53±0.63*盆腔包塊體積(mm3)治療前3.24±1.13 3.18±1.08治療后1.53±0.43*△2.16±0.98*

        2.3 子宮血流動力學(xué)指標(biāo)PI、RI 和S/D 水平治療前后組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療后組間比較,差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

        表2 兩組治療前后子宮血流動力學(xué)比較(±s)

        表2 兩組治療前后子宮血流動力學(xué)比較(±s)

        注:*表示與同組治療前比較,P<0.05;△表示與對照組治療后比較,P<0.05

        組別觀察組對照組例數(shù)61 61 PI治療前2.64±0.28 2.59±0.37治療后1.76±0.26*△2.13±0.18*RI治療前0.93±0.18 0.91±0.17治療后0.72±0.09*△0.83±0.12*S/D治療前3.28±0.43 3.31±0.62治療后2.13±0.34*△2.47±0.41*

        2.4 血清FSH、LH、E2和P水平血清FSH、LH、E2、P水平治療前后組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療后組間比較,差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

        表3 兩組治療前后血清FSH、LH、E2和P水平的變化(±s)

        表3 兩組治療前后血清FSH、LH、E2和P水平的變化(±s)

        注:*表示與同組治療前比較,P<0.05;△表示與對照組治療后比較,P<0.05

        組別觀察組對照組例數(shù)61 61 FSH(IU/L)治療前6.28±1.23 6.31±1.42治療后4.68±1.07*△5.22±1.16*LH(IU/L)治療前6.72±0.95 6.81±0.87治療后4.43±0.76*△4.86±0.81*E2(pmol/L)治療前163.47±24.75 165.38±21.78治療后116.35±17.46*△146.72±18.67*P(nmol/L)治療前0.86±0.27 0.83±0.24治療后0.48±0.12*△0.67±0.23*

        2.5 血清MAPK、ERK 及VEGF 水平血清MAPK、ERK 和VEGF 水平治療前后組內(nèi)比較,差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05),治療后組間比較,差異也有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

        表4 兩組治療前后血清MAPK、ERK和VEGF水平的變化(±s)

        表4 兩組治療前后血清MAPK、ERK和VEGF水平的變化(±s)

        注:*表示與同組治療前比較,P<0.05;△表示與對照組治療后比較,P<0.05

        組別觀察組對照組例數(shù)61 61 MAPK(μg/mL)治療前6.75±1.35 6.81±1.24治療后3.46±0.83*△4.38±1.06*ERK(μg/mL)治療前2.28±0.38 2.21±0.41治療后0.86±0.13*△1.43±0.24*VEGF(ng/mL)治療前31.16±4.25 31.82±3.89治療后6.84±1.82*△11.37±2.11*

        3 討論

        EMS 患者子宮內(nèi)膜腺體系統(tǒng)和間質(zhì)細(xì)胞在宮腔外生長,并具有子宮內(nèi)膜細(xì)胞的一般功能。盆腔粘連是導(dǎo)致盆腔疼痛的重要原因,粘連導(dǎo)致盆腔器官活動受限,當(dāng)機體機械性牽拉,組織張力增高和局部組織缺氧時,易導(dǎo)致腹腔疼痛。腹腔的微環(huán)境改變和大量的炎癥性細(xì)胞因子的釋放,則易引起慢性無菌性炎癥反應(yīng),導(dǎo)致盆腔纖維化和粘連形成[6]。

        EMS 是婦科常見病,該病屬中醫(yī)學(xué)“痛經(jīng)”“不孕癥”“癥瘕”范疇,其病理特點是血行不暢,脈道壅塞,或積于脈內(nèi),或溢于脈外。《醫(yī)林改錯》記載:“凡肚腹疼痛,總不移動,是血瘀”。EMs 反復(fù)難愈,瘀血久羈,必化熱生火,瘀熱互結(jié),更斂氣血,積熱阻滯沖任胞宮脈絡(luò),不通則痛;迫血妄行,熱擾沖任,胞宮泄溢失職,離經(jīng)而行,經(jīng)血不循常道,故見月經(jīng)量多或淋瀝不盡;胞脈不暢,沖任受損,兩精不能相合,則不能攝精成孕。

        清熱化瘀湯中蒲公英具有清熱散結(jié)之效;紅藤具有活血散瘀、祛風(fēng)通絡(luò)等功效;生蒲黃具有化瘀止血之效;川楝子具有行氣止痛之效;赤芍和牡丹皮具有活血祛瘀、清熱涼血、調(diào)經(jīng)止痛等功效;沒藥可散血祛瘀、活血止痛;三棱、莪術(shù)、川楝子可破血散瘀、行氣止痛;柴胡、延胡索可理氣止痛;劉寄奴可斂瘡消腫。諸藥具有破血通經(jīng)、理氣止痛、清熱散結(jié)和活血化瘀之功效。

        在治療方面,米非司酮是孕激素受體的拮抗劑,可降低孕激素水平,下調(diào)機體內(nèi)雌二醇和孕酮的水平,現(xiàn)有研究證實米非司酮能夠明顯降低機體的激素水平,溶解卵巢黃體,降低孕激素和雌激素含量,進而導(dǎo)致子宮內(nèi)膜萎縮[7-8]。

        本研究結(jié)果顯示,清熱化瘀湯聯(lián)合米非司酮治療EMs 其療效明顯優(yōu)于單純米非司酮,并且發(fā)現(xiàn)在在降低中醫(yī)證候、痛經(jīng)、月經(jīng)量評分和縮小盆腔包塊方面均優(yōu)于對照組,說明清熱化瘀湯能夠明顯提高療效,從而達(dá)到降低中醫(yī)證候、痛經(jīng)和月經(jīng)量評分的目的,同時B 超發(fā)現(xiàn)盆腔包塊直徑明顯小于對照組,說明清熱化瘀湯具有消癥瘕散瘀的作用。本研究結(jié)果表明,清熱化瘀湯聯(lián)合米非司酮能夠明顯降低機體血清FSH、LH、E2和P 水平,從而達(dá)到治療的目的。此外,本研究結(jié)果還表明,清熱化瘀湯能夠降低PI、RI和S/D水平,說明清熱化瘀湯具有改善子宮動脈血液供應(yīng)的作用。其提高療效的機理與清熱化瘀湯組成有關(guān)[9-11]:紅藤主要成分是鞣質(zhì)、三萜皂苷內(nèi)和糖苷類等成分,有抗炎、抗感染、防粘連、鎮(zhèn)靜、抗過敏和抗氧化作用;延胡索主要含有生物堿成分,具有抗炎、抗感染、抑制機體應(yīng)激反應(yīng),對內(nèi)分泌系統(tǒng)具有調(diào)節(jié)作用;蒲公英主要含有黃酮類和倍半萜內(nèi)酯類等成分,具有抗菌、抗炎、抗氧化、保肝利膽等作用;川楝子主要含三藐類化合物,具有抗炎、抗菌、利膽和中樞抑制作用;牡丹皮主要成分為酚類和酚苷類等,具有抗炎、抗菌、調(diào)節(jié)心血管系統(tǒng)和提高免疫力的作用;生蒲黃主要成分為甾類和黃酮類等成分組成,具有明顯抗血小板聚集、止痛、抗動脈粥樣硬化的作用,對心血管系統(tǒng)也具有保護作用;赤芍主要含單萜類成分,具有抗感染、抗炎、抗氧化、保護神經(jīng)的作用,對心臟功能也具有保護作用;沒藥主要由揮發(fā)油、樹脂等成分組成,具有抗炎、鎮(zhèn)痛、降脂、降糖作用和抗動脈粥樣硬化作用;莪術(shù)主要含有揮發(fā)油等成分,具有降低血液黏度、抗血栓、抗炎、抗感染等作用;柴胡具有抗炎、抗病毒、降脂、保肝、鎮(zhèn)靜和免疫調(diào)節(jié)等作用。據(jù)此,清熱化瘀湯具有調(diào)節(jié)子宮肌收縮、抗炎、抗氧化、止痛、抗凝血作用,此外對性激素具有調(diào)節(jié)作用。

        MAPK 是絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的家族成員之一,可將細(xì)胞外的刺激傳遞到細(xì)胞內(nèi),機體對應(yīng)激做出必要的應(yīng)答,是常見真核細(xì)胞中的主要激酶傳導(dǎo)通路[12]。當(dāng)刺激信號傳遞到細(xì)胞內(nèi),受到細(xì)胞因子和細(xì)胞外壓力,MAPK 激活ERK,后者進入細(xì)胞核后,誘導(dǎo)相關(guān)基因的表達(dá),最終促進細(xì)胞的增殖[13]。本研究結(jié)果表明,與單純米非司酮治療比較,清熱化瘀湯聯(lián)合米非司酮能夠明顯降低EMs 患者血清MAPK 和ERK 水平,明顯抑制MAPK 和ERK 水平,從而抑制信號通路的傳導(dǎo),抑制組織異常增生的細(xì)胞在盆腔中的種植、生長和黏附。VEGF 與受體結(jié)合后,能夠促進組織新生血管的生成,為子宮內(nèi)膜異位提供血液供應(yīng),提供養(yǎng)分,促進EMs 增殖、分化和侵襲。MAPK 通路對VEGF 的調(diào)節(jié)及對EMs 調(diào)節(jié)的作用[14]體現(xiàn)在:MAPK 通路通過活化轉(zhuǎn)錄因子,上調(diào)子宮內(nèi)膜細(xì)胞中VEGF 的表達(dá),還可以通過刺激COX-2 的表達(dá),促進局部EMs血管生成;MAPK 通路被激活后,應(yīng)激活化蛋白激酶與VEGF 結(jié)合,提高了VEGF 基因表達(dá)的穩(wěn)定性;VEGF啟動子上具有應(yīng)激蛋白-1和核因子-κB的多個識別位點,后者受到MAPK 通路的調(diào)節(jié);VEGF 與受體結(jié)合后,直接啟動MAPK 通路刺激新生血管的形成。本研究結(jié)果表明,與單純米非司酮治療比較,清熱化瘀湯聯(lián)合米非司酮能夠明顯降低EMs患者的血清VEGF 水平,說明清熱化瘀湯能夠調(diào)節(jié)MAPK 通路從而達(dá)到抑制EMs的作用。文獻(xiàn)報道[15]桂枝茯苓丸主要通過抑制MAPK 通路、抑制子宮內(nèi)膜的異常增殖和細(xì)胞分裂周期,從而抑制EMs 的增殖和分化。

        綜上所述,清熱化瘀湯治療EMs 療效顯著,可以緩解痛經(jīng)癥狀,改善子宮血液循環(huán),糾正激素紊亂,其機理與抑制MAPK/ERK通路的活性有關(guān)。

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