梁新梅,龔勝男,黎軍宏,吳金桂,陳 煒△,茍 堯
1 廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001;2 廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院
失眠是臨床常見(jiàn)病和多發(fā)病,以經(jīng)常不能獲得正常睡眠為特征,主要表現(xiàn)為睡眠時(shí)間、深度不足,以睡困難,或寐而不酣,時(shí)寐時(shí)醒,或醒后不能入睡,甚至徹夜不寐為臨床癥狀[1]。根據(jù)《2015年中國(guó)睡眠質(zhì)量白皮書(shū)》調(diào)查顯示,有52% 的國(guó)民經(jīng)歷過(guò)失眠,在92%的睡眠障礙人群中,失眠占29%。失眠屬于中醫(yī)“不寐”范疇,歷代醫(yī)家將失眠的病機(jī)歸納為陰虛陽(yáng)盛,陰陽(yáng)失交,對(duì)于陽(yáng)虛導(dǎo)致的失眠卻鮮為人重視,并且存在一定的爭(zhēng)議,直到現(xiàn)代,醫(yī)學(xué)界對(duì)陽(yáng)虛失眠尚無(wú)統(tǒng)一規(guī)范的證型。但古今醫(yī)家對(duì)陽(yáng)虛失眠的探索有著豐富的理論研究和臨證經(jīng)驗(yàn)。戴原禮在《證治要訣·虛損門(mén)》中云:“年高人陽(yáng)衰而不寐?!比~天士在《臨證指南醫(yī)案》中指出:“凡衛(wèi)氣入陰則靜,靜則寐,正以陽(yáng)有所歸,故神安而寐”,且其在《醫(yī)效秘傳·不得眠》中也指出:“心藏神,大汗后則陽(yáng)氣虛,故不眠。”均指出陽(yáng)虛可導(dǎo)致失眠。在一項(xiàng)對(duì)1200 名亞健康失眠患者體質(zhì)的調(diào)查[2]中發(fā)現(xiàn),陽(yáng)虛質(zhì)占32.6%,僅次于氣虛質(zhì)(38.9%),居第二位。目前治療失眠主要以苯二氮卓類(lèi)和非苯二氮卓類(lèi)西藥為主,但均有不同程度的不良反應(yīng)。臨床上運(yùn)用中藥從陽(yáng)虛論治失眠有不少隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)(randomized controlled clinical trials,RCTs)的研究,但缺乏相關(guān)系統(tǒng)評(píng)價(jià),本次Meta 分析對(duì)中藥從陽(yáng)虛論治失眠RCTs 進(jìn)行評(píng)價(jià),旨在為中醫(yī)藥治療陽(yáng)虛失眠的臨床療效和安全性提供相關(guān)循證醫(yī)學(xué)依據(jù),并進(jìn)一步推廣中醫(yī)藥治療失眠的臨床價(jià)值。
1.1 文獻(xiàn)檢索計(jì)算機(jī)檢索中國(guó)知網(wǎng)(China national knowledge infrastructure,CNKI)、萬(wàn)方(Wanfang Data)、維普(VIP Data)、PubMed、Embase 五個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù),檢索時(shí)限均從建庫(kù)至2018 年9 月,中文檢索詞為“失眠”“失眠癥”“不寐”“不眠”“不臥”“不得眠”“不得臥”“目不瞑”“陽(yáng)虛”“陽(yáng)虛型”“陽(yáng)氣虛”“虛寒”“溫陽(yáng)”“溫陽(yáng)法”“溫潛”“溫通”“溫補(bǔ)”“溫補(bǔ)腎陽(yáng)”“益氣溫陽(yáng)”“溫陽(yáng)安神”“溫振陽(yáng)氣”“溫腎潛陽(yáng)”“隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”等,英文檢索詞為“insomnia”“traditional Chinese medicine”“Yang deficiency syndrome”,英文檢索詞均找出相關(guān)近義詞、同義詞,中英文采取主題詞聯(lián)合自由詞進(jìn)行多次預(yù)檢索后確定檢索策略。
1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)1)研究類(lèi)型:RCTs,無(wú)論是否實(shí)施盲法、分配隱藏、報(bào)告退出和失訪現(xiàn)象,文種限定為中英文;2)研究對(duì)象:符合國(guó)內(nèi)外公認(rèn)的失眠診斷標(biāo)準(zhǔn);陽(yáng)虛證候標(biāo)準(zhǔn)參照國(guó)內(nèi)公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn),如《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》等;患者年齡、性別、病情輕重、療程等不限,組間基線資料具有良好一致性;3)干預(yù)及對(duì)照措施:觀察組為從陽(yáng)虛論治中藥方劑,對(duì)照組為單純西藥治療;4)結(jié)局指標(biāo):臨床有療效率、相關(guān)睡眠質(zhì)量評(píng)估量表、中醫(yī)證候評(píng)分及不良反應(yīng)等。
1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)1)干預(yù)措施為口服中藥以外的治療方法(如聯(lián)合西藥、針灸等外治),對(duì)照措施為安慰劑或不單純?yōu)槲魉幹委熣撸?)中醫(yī)證候明顯兼夾其他證型、失眠伴有其他嚴(yán)重器質(zhì)性疾病者;3)綜述、驗(yàn)案、理論研究及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)等非臨床研究。
1.4 文獻(xiàn)評(píng)價(jià)根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn),由兩名研究人員獨(dú)立進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,提取文獻(xiàn)資料,包括一般資料、干預(yù)和對(duì)照措施、觀察療程,結(jié)局指標(biāo)和結(jié)果資料等,當(dāng)存在意見(jiàn)分歧時(shí),由第三者參與討論并進(jìn)行評(píng)判。
納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)參照Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)推薦的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)“偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估”工具對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)。評(píng)價(jià)內(nèi)容包括是否采取隨機(jī)分配方法、是否進(jìn)行分配隱藏、是否采用盲法、數(shù)據(jù)是否完整、有無(wú)選擇性報(bào)告偏倚和其他偏倚等7個(gè)評(píng)價(jià)條目。
1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法采用Cochrane 協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.3 軟件進(jìn)行Meta 分析,對(duì)于二分類(lèi)資料用比值比(odds ratio,OR)評(píng)價(jià),連續(xù)性變量用加權(quán)均數(shù)差(weighted mean difference,WMD)合并統(tǒng)計(jì)量,兩者均以95% 可信區(qū)間(Confidence Interval,CI)表示,并對(duì)納入研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn),若P≤0.1 或I2>50%,則表示存在異質(zhì)性,分析異質(zhì)性來(lái)源,采用亞組分析或敏感性分析,若無(wú)法解釋異質(zhì)性來(lái)源,則采用隨機(jī)效應(yīng)模型(random effect model,RE),若異質(zhì)性較為明顯或數(shù)據(jù)不足以合并,則放棄meta 分析,采取定性描述。若P>0.01,I2<50%,則表示多個(gè)研究具有同質(zhì)性,則采用固定效應(yīng)模型(fixed effect model,F(xiàn)E)。按α=0.05 水平繪制森林圖。為檢驗(yàn)結(jié)論是否穩(wěn)定可靠,可采取隨機(jī)效應(yīng)模型代替固定效應(yīng)模型方法或進(jìn)行敏感性分析。如納入研究在10個(gè)以上則根據(jù)漏斗圖是否對(duì)稱(chēng),分析是否存在發(fā)表偏倚。
2.1 檢索結(jié)果根據(jù)檢索策略方案對(duì)5 個(gè)數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行檢索,檢索出611 篇文獻(xiàn),通過(guò)參考文獻(xiàn)等檢索獲得2 篇,共613 篇。通過(guò)導(dǎo)入Endnote X7軟件管理進(jìn)行文獻(xiàn)篩選,通過(guò)剔除重復(fù)及閱讀摘要后排除文獻(xiàn)591 篇,根據(jù)納入標(biāo)準(zhǔn)最終納入11項(xiàng)研究[3-13],共936 例患者,其中觀察組472 例,對(duì)照組464例。文獻(xiàn)篩選流程,見(jiàn)圖1。
圖1 文獻(xiàn)檢索流程
2.2 文獻(xiàn)特征納入的研究中均提及基線資料相似,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。觀察組干預(yù)措施均為從陽(yáng)虛論治的中藥方劑,對(duì)照組為單純西藥治療,如艾司唑侖、安定片、阿普唑侖、右佐匹克隆等。結(jié)局指標(biāo):1)有效率(11 篇研究均有報(bào)道,其中8篇[3-5,7-9,12-13]參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》,1 篇[11]參照楊菊賢編《睡眠診斷的障礙和治療》,1 篇[6]利用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)評(píng)分(pittsburgh sleep quality index score,PSQI)減分率評(píng)估,1 篇[10]“選用國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的睡眠效率值”制定);2)PSQI 量表;2)中醫(yī)證候積分;4)不良反應(yīng)。文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。
表1 納入文獻(xiàn)的基本特征
2.3 質(zhì)量評(píng)價(jià)納入的11 篇文獻(xiàn)均未提及盲法及分配方案隱藏的實(shí)施情況,有7 篇研究[3-4,6,9-10,12-13]采用隨機(jī)數(shù)字表法進(jìn)行分 配,有4篇[5,7-8,11]報(bào)道隨機(jī)分配但未描述具體隨機(jī)方法,所有研究均無(wú)不完整數(shù)據(jù),并且納入的11 項(xiàng)研究均不清楚是否存在選擇性報(bào)告結(jié)果,均不清楚是否存在其他偏倚。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)結(jié)果,見(jiàn)圖2。
圖2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)
2.4 Meta分析結(jié)果
2.4.1 臨床療效Meta 分析11 項(xiàng)研究均報(bào)道了從陽(yáng)虛論治失眠的臨床療效,各研究結(jié)果之間具有同質(zhì)性(P=0.11,I2=36%),故采用固定效應(yīng)模型。Meta分析結(jié)果顯示觀察組相對(duì)于對(duì)照組臨床療效差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[OR=1.63,95%CI(1.08,2.46),P=0.02]。見(jiàn)圖3。為評(píng)價(jià)臨床特點(diǎn)是否對(duì)臨床療效有影響,將服中藥療程作為亞組進(jìn)行Meta 分析。結(jié)果顯示當(dāng)療程為14 天時(shí),觀察組相對(duì)于對(duì)照組療效具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義差異(P<0.05)。而療程為28天和30天時(shí),兩組療效相當(dāng)(P>0.05)。見(jiàn)圖4。
圖3 兩組臨床療效的Meta分析森林圖
圖4 中藥療程亞組臨床療效的Mate分析森林圖
2.4.2 睡眠質(zhì)量Meta分析有7個(gè)研究[3-4,6-7,10,12-13]報(bào)道了中藥從陽(yáng)虛論治失眠的睡眠質(zhì)量,均采用了PSQI 量表進(jìn)行評(píng)估,總體上PSQI 評(píng)分觀察組與對(duì)照組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.000 2);異質(zhì)性分析顯示P=0.004,I2=68%,顯示各項(xiàng)研究之間異質(zhì)性顯著,分析其異質(zhì)性來(lái)源,考慮到所入研究的療程存在較大差異,采用短療程(<30 天)和長(zhǎng)療程(≥30 天)分為亞組進(jìn)行分析。結(jié)果顯示短療程亞組(P=0.001,I2=78%),仍存在較大異質(zhì)性,用隨機(jī)效應(yīng)模型合并效應(yīng)量(WMD=-1.49,95%CI(-2.36,-0.63),P=0.0007),差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而長(zhǎng)療程亞組異質(zhì)性顯著降低(P=0.72,I2=0%),合并統(tǒng)計(jì)量結(jié)果為(WMD=-0.71,95%CI(-1.53,0.11),P=0.09),顯示差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。結(jié)果中藥從陽(yáng)虛論治失眠相對(duì)于西藥治療在PSQI 評(píng)分方面在短療程上效果更好,而在長(zhǎng)療程上兩組療效相當(dāng)。亞組分析后發(fā)現(xiàn)仍存在異質(zhì)性,精讀全文后發(fā)現(xiàn)所納入研究基線情況相似,故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。見(jiàn)圖5。
圖5 兩組PSQI評(píng)分的Meta分析森林圖
2.4.3 中醫(yī)證候Meta 分析有5 個(gè)研究[3-4,7,12-13]對(duì)陽(yáng)虛論治失眠進(jìn)行了中醫(yī)證候評(píng)分,Meta 分析結(jié)果顯示各研究間存在異質(zhì)性(P=0.000 8,I2=79%),分析其異質(zhì)性來(lái)源,讀全文后發(fā)現(xiàn)賈波[12]在中醫(yī)證候評(píng)分方法方面較為簡(jiǎn)單,考慮其可能為異質(zhì)性來(lái)源,將該研究從中剔除后異質(zhì)性顯著降低(P=0.92,I2=0%),應(yīng)用固定效應(yīng)模型分析,結(jié)果具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(WMD=-4.21,95%CI(-5.05,-3.37),P<0.00001),表明在改善中醫(yī)證候方面觀察組優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖6。
圖6 兩組中醫(yī)證候評(píng)分的Meta分析森林圖
2.4.4 不良反應(yīng)Meta分析11個(gè)研究中,4個(gè)研究[4,6-7,10]報(bào)道兩組均未發(fā)生不良反應(yīng)。1項(xiàng)研究[8]未報(bào)道相關(guān)不良反應(yīng)事件。6項(xiàng)研究[3,5,9,11-13]反應(yīng)了兩組的不良反應(yīng)發(fā)生情況。其發(fā)生的不良反應(yīng)發(fā)生率較高為頭昏、頭暈及乏力,其次為嗜睡、多汗、口干(以上多見(jiàn)于對(duì)照組)。偶見(jiàn)心悸、咽痛、口麻及腹瀉(多見(jiàn)于治療組)。其中不良反應(yīng)觀察組共有8 例,對(duì)照組共有52 例。兩組不良反應(yīng)癥狀均較輕,予觀察或停藥后消失??梢?jiàn)中藥治療相對(duì)于西藥其不良反應(yīng)少,具有安全性更高的特點(diǎn)。
2.5 偏倚分析分別以納入文獻(xiàn)的臨床總有效率OR 值為橫坐標(biāo),SE(log[OR])為縱坐標(biāo)繪制漏斗圖分析發(fā)表偏倚,漏斗圖顯示兩側(cè)不完全對(duì)稱(chēng),提示存在一定的發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖7。
圖7 臨床療效的漏斗圖分析
2.6 敏感性分析本研究采取逐項(xiàng)剔除每個(gè)研究的方法進(jìn)行敏感性分析,并重新合并效應(yīng)值,結(jié)果與未剔除前比較,顯示有7 個(gè)研究[3,5-6,8-9,12-13]分別剔除后,各研究間輕度提高了異質(zhì)性(P≤0.1),有4個(gè)研究[7-8,11-12]剔除后各研究間合并效應(yīng)量后兩組臨床有效率比較,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。敏感性分析結(jié)果顯示各個(gè)研究對(duì)總體研究結(jié)果敏感性較高,表明得出的結(jié)論缺乏相對(duì)穩(wěn)定、可靠性。
3.1 研究結(jié)果納入的11 項(xiàng)研究皆從陽(yáng)虛論治失眠的單純中藥治療,經(jīng)過(guò)Meta 分析結(jié)果顯示,單純中藥治療陽(yáng)虛型失眠療效優(yōu)于西藥治療,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.02)。在亞組分析中顯示療程為14天時(shí)療效優(yōu)于西藥,療程大于28天時(shí)其療效與西藥相當(dāng)。在PSQI評(píng)分方面顯示短療程(<30天),觀察組與對(duì)照組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.0007),而長(zhǎng)療程則兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.09)。在分亞組過(guò)程中發(fā)現(xiàn)存在異質(zhì)性,考慮其基線資料具有相似性,可能與各個(gè)研究的干預(yù)措施、對(duì)照選擇的不同有關(guān)。另外在中醫(yī)證候評(píng)分方面觀察組與對(duì)照組比較,差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01),且不良反應(yīng)發(fā)生率低。
3.2 研究局限性通過(guò)此次系統(tǒng)評(píng)價(jià)和Meta 分析發(fā)現(xiàn),中藥從陽(yáng)虛論治失眠臨床研究尚存在許多不足之處:1)從方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)方面可看出,11項(xiàng)納入研究方法學(xué)質(zhì)量總體較差,僅有7 個(gè)研究提及具體隨機(jī)分配方法,所有研究均未報(bào)道是否對(duì)研究者、患者及結(jié)果測(cè)量者進(jìn)行盲法分組和入組分配隱藏方案,可能會(huì)造成實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚和選擇性偏倚等。均未提及是否存在失訪和退出,均未提及是否進(jìn)行意向性分析,這些都有可能影響結(jié)果的真實(shí)性。2)在進(jìn)行敏感性分析中,結(jié)果顯示有多項(xiàng)研究敏感性高,提示結(jié)論的的穩(wěn)定性和可靠性較差,這與總體研究的方法學(xué)質(zhì)量低下、樣本量較小、療效指標(biāo)、測(cè)量方法不一致、干預(yù)和對(duì)照措施不同等相關(guān),也可能是造成異質(zhì)性來(lái)源的原因。3)漏斗圖分析中顯示兩側(cè)不對(duì)稱(chēng),提示存在發(fā)表偏倚,應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)對(duì)灰色文獻(xiàn)的檢索,并期待更多高質(zhì)量的隨機(jī)對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究的開(kāi)展,以盡量減少發(fā)表偏倚對(duì)研究的影響。
3.3 研究意義失眠是一種主觀體驗(yàn),偶發(fā)性失眠或短期失眠患者可通過(guò)積極尋找并解決誘發(fā)因素來(lái)治愈[14]。反復(fù)失眠患者因各種因素尤其是心理因素而致慢性失眠,臨床中助眠藥物種類(lèi)繁多,但極少能治愈,且易形成不同程度的依賴(lài)性和日間功能損害。中醫(yī)藥遵循“整體觀念”“辨證論治”原則治療失眠。歷代醫(yī)學(xué)家治療失眠多從陰虛陽(yáng)盛著手,后代醫(yī)家談及失眠大多都有陰虛熱盛的慣性思維?!饵S帝內(nèi)經(jīng)》[15]中提到“陽(yáng)氣者,煩勞者張”,說(shuō)明煩勞過(guò)度易損耗陽(yáng)氣,社會(huì)生活節(jié)奏快,競(jìng)爭(zhēng)壓力大,超負(fù)荷工作、熬夜等都會(huì)導(dǎo)致陽(yáng)氣耗損,虛陽(yáng)上浮不能潛藏,貪涼飲冷、衣著暴露、濫用抗生素皆會(huì)導(dǎo)致寒盛傷陽(yáng),故而陽(yáng)虛體質(zhì)的患者也較為多見(jiàn)。后扶陽(yáng)學(xué)派逐步發(fā)展成熟,越來(lái)越多的人重視到陽(yáng)氣對(duì)人身立命的重要性。鄭欽安在《醫(yī)法圓通》[15]中指出:“不臥一證,因內(nèi)傷而致者,由素秉陽(yáng)氣虛,因腎陽(yáng)衰而不能啟真水上升以交于心……”現(xiàn)代生活和工作模式與睡眠質(zhì)量息息相關(guān),故而中藥從陽(yáng)虛立論治療失眠具有現(xiàn)實(shí)意義。祝家梁[16]認(rèn)為四逆湯合鎮(zhèn)潛、填精之品能達(dá)到溫腎陽(yáng)而啟腎水的作用,因此能夠治療陽(yáng)虛失眠。從所納入的文獻(xiàn)中可看出,桂枝甘草龍骨牡蠣湯對(duì)治療陽(yáng)虛失眠效果較好,其立法選方可從“內(nèi)陽(yáng)外陰”本體結(jié)構(gòu)[17]理論解釋?zhuān)鹬τ幸?yáng)出陰,宣通上焦陽(yáng)氣,祛除陰邪之效,合甘草辛甘化陽(yáng),甘草尚有補(bǔ)土伏火之效,龍骨、牡蠣秘精斂神,收斂浮陽(yáng)。諸藥合用可交通內(nèi)外,使患者陽(yáng)氣溫充,浮陽(yáng)能斂,使得人體處于陰平陽(yáng)秘狀態(tài),疾病自愈。此次檢索過(guò)程中,從陽(yáng)虛論治失眠的文獻(xiàn)的確不少,但多數(shù)為個(gè)人經(jīng)驗(yàn)總結(jié),借鑒意義不大。今后當(dāng)多開(kāi)展大樣本、多中心的隨機(jī)對(duì)照研究,使中藥治療陽(yáng)虛失眠更具有說(shuō)服力。
中藥治療陽(yáng)虛失眠已積累了較為深厚的理論基礎(chǔ),它從辨證論治出發(fā),制定個(gè)體化的治療方案,臨床療效好,為越來(lái)越多的人所接受,有臨床推廣價(jià)值。鑒于本次Meta 分析納入研究數(shù)量少,且方法學(xué)質(zhì)量較低,多為樣本量少的小RCTs 研究,使臨床研究結(jié)果可重復(fù)性差,缺乏一定的說(shuō)服力。故將來(lái)的研究中尚需考慮以下幾點(diǎn):首先,選取樣本量時(shí),需事先進(jìn)行估算,盡可能做到科學(xué)嚴(yán)謹(jǐn)?shù)剡x取樣本量;其次,盡可能采取完全隨機(jī)化方法,描述清楚具體隨機(jī)化方案,并且盡可能實(shí)施分配隱藏,以減少選擇性偏倚;第三,根據(jù)實(shí)際情況采用盲法,以減少實(shí)施偏倚;第四,對(duì)于退出和失訪患者,使用意向性分析(intention analysis,ITT),詳細(xì)記錄相關(guān)情況,使研究結(jié)果更加真實(shí)可靠;最后,對(duì)于主觀性較強(qiáng)的量表評(píng)分,盡量統(tǒng)一規(guī)范化,臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)和結(jié)局指標(biāo)的測(cè)量采用國(guó)際公認(rèn)標(biāo)準(zhǔn),減少主觀因素對(duì)結(jié)果的影響。