李 嘉,李軍擴,雷瑞雪,張 萍

(安陽市腫瘤醫(yī)院病理科，河南 安陽 455000)

乳腺纖維瘤病樣化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma,FLMC)是一種低級別的梭形細胞化生性癌，以溫和的梭形細胞為特點，形態(tài)與纖維瘤病非常相似，極易誤診為良性梭形細胞病變或低度惡性間葉源性腫瘤。2012版WHO乳腺腫瘤分類［1］中將其單獨列出，旨在提醒廣大病理醫(yī)師對該疾病的重視，避免漏診或誤診，給患者造成嚴重后果。本組收集安陽腫瘤醫(yī)院2012年1月至2019年12月收治的2例FLMC患者臨床資料，并結合文獻進一步復習。

1 資料與方法

1.1 一般資料入組2012年1月至2019年12月安陽市腫瘤醫(yī)院收治的2例乳腺FLMC患者，臨床資料完整。例1，女性，72歲，發(fā)現(xiàn)右乳腫物5 d，?？茩z查：右乳外上象限可觸及一大小3 cm×2 cm腫物，質韌，無壓痛，形態(tài)不規(guī)則，活動度差，邊界不清。彩超示右乳9點位置可見不規(guī)則實性結節(jié)，邊界不清，內部呈低回聲，分布欠均勻；彩色多普勒：結節(jié)內見點狀血流信號；乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)結果:4類。乳腺X線示外上象限高密度腫物影，邊緣模糊，乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)結果: 4類。例2，女性，64歲，發(fā)現(xiàn)左乳外上腫物1個月，?？茩z查：左乳外上象限觸及一3 cm×2 cm質硬腫物，形態(tài)不規(guī)則，邊界不清，活動度可，無壓痛。彩超示左乳外上象限混合性結節(jié)，邊界尚清，形態(tài)規(guī)整，內見片狀無回聲區(qū)；彩色多普勒：邊緣及內部豐富穿支樣血流信號；乳腺影像報告和數(shù)據(jù)系統(tǒng)結果: 4C。計算機斷層掃描示左乳外上軟組織結節(jié)影，邊緣清晰，密度欠均勻。2例均行粗針穿刺活檢，例1活檢診斷考慮梭形細胞病變，組織少，無法進一步明確。于是行術中快速冷凍檢查。冷凍報告考慮為梭形細胞癌，具體待常規(guī)石蠟切片。隨后患者將常規(guī)切片送至天津腫瘤醫(yī)院進一步會診明確后，行乳腺癌改良根治術，術后未做其他治療。例2活檢診斷傾向低級別纖維瘤病樣化生性癌，后行術中冷凍,冷凍報告經(jīng)過多位高年資醫(yī)師集體討論，并結合活檢切片，診斷為符合浸潤性癌，遂行乳腺癌改良根治術。術后EC-T方案(表柔比星+環(huán)磷酰胺)4個周期序貫多西他賽4個周期化療。2例隨訪11和42個月，均健在，無復發(fā)及轉移。

1.2 方法手術切除標本經(jīng)質量分數(shù)4%中性甲醛固定，常規(guī)脫水, 石蠟包埋，4 μm厚切片，HE染色，光鏡觀察。免疫組化采用S-P法進行染色，所用抗體包括雌激素受體(estrogen receptor，ER)、孕激素受體(progesterone receptor，PR)、人表皮生長因子受體-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、特異性大囊腫病液體蛋白-15(gross cystic disease fluid protein-15,GCDFP-15)、細胞角蛋白(cytokeratin，CK)、CK-H、CK5/6、P63、CK18、CD10、Vimentin、CK7、上皮性鈣黏蛋白(E-cadherin，E-cad)、CD34、Ki-67，均購于福州邁新生物技術開發(fā)有限公司，操作步驟和抗原修復按說明書進行。

1.3 結果判定所有免疫組化指標均以棕黃色著色為陽性。ER、PR、P63、Ki-67定位于細胞核，GCDFP-15、CK、CK-H、CK5/6、CK18、CD10、Vimentin、CK7、CD34定位于細胞質，HER-2、E-Cad定位于細胞膜。

2 結果

2.1 巨檢結果大體腫物均無包膜，形態(tài)欠規(guī)整，邊界例1欠清，例2較清。切面灰白色，實性，質硬韌，其中例2可見囊腔，腫物直徑分別為3 cm和3.5 cm。

2.2 鏡檢結果低倍鏡下腫物邊界不清，呈浸潤性生長，侵犯周圍脂肪組織。腫瘤主要由梭形細胞組成，梭形瘤細胞呈交叉束狀及旋渦狀排列，細胞密度不均，部分區(qū)域較為稀疏，部分區(qū)域細胞豐富。間質伴有膠原變性及黏液變性，并見少到中等量炎細胞浸潤。瘤細胞形態(tài)較溫和，部分細胞核輕度異型，呈長梭、短梭及卵圓形，可見小核仁，細胞豐富區(qū)可見少量核分裂相，約2～3個/10個高倍鏡視野，腫瘤內無明顯壞死，例2可見微小鈣化。梭形細胞間可見不規(guī)則的上皮樣細胞巢，細胞質豐富嗜酸，呈條索狀或片狀分布，與梭形細胞有移行，部分區(qū)域可形成假血管瘤樣腔隙?？梢娫顮铟[化及少量異型腺體，區(qū)域見有囊腫形成。2例腫瘤內均未見確切導管原位癌成分，例1見有少量導管內乳頭狀瘤及硬化性腺病區(qū)域。見圖1。

2.3 免疫組化結果瘤細胞ER、PR、HER-2、GCDFP-15為(-)，廣譜CK、CK-H、CK5/6、P63(大部分+)，CK18(弱+)，CD10、Vimentin(彌漫+)，CK7、E-Cad(-)、CD34(-)，Ki-67(+，10%～15%)。見圖2。

2.4 病理診斷結果乳腺FLMC，淋巴結內均未見腫瘤轉移，分別為0/24、0/14。

3 討論

3.1 臨床特征乳腺FLMC是一種罕見的低級別梭形細胞化生性癌，不足全部乳腺癌的0.5%，由Gobbi［2］于1999年首次報道30例，并命名為纖維瘤病樣化生性腫瘤。年齡40～85歲，平均64歲，大多見于絕經(jīng)后老年婦女，臨床上多表現(xiàn)為可觸及的無痛性腫塊，少數(shù)伴有腫脹及壓痛，偶見乳頭凹陷。左、右乳均可發(fā)生，以左乳稍多見，好發(fā)于外上象限［3］。腫物通常為單發(fā)，有個別多發(fā)及雙側受累報道［4］。本組2例均為單發(fā)，例1位于右乳外上象限，例2位于左乳外上象限。影像通常缺乏特異性，與一般乳腺癌不易區(qū)分。

3.2 診斷乳腺FLMC大體多為灰白色腫物，直徑1～7 cm［5］，平均2.9 cm,邊界相對清楚，腫物多為實性，質地較硬或韌，部分病例可見囊性變［6］，很少有出血及壞死。FLMC作為一個獨立的病理學亞型，鏡下具有嚴格的診斷標準［7］：腫瘤由>95%的溫和梭形細胞構成，呈指突樣浸潤周圍乳腺組織；瘤細胞可有輕-中度異型；浸潤性上皮成分不超過腫瘤的5%，且不位于腫瘤周邊。本組2例均符合上述診斷標準。腫瘤組織中可見簇狀、條索狀或成片的短梭形及上皮樣細胞，與長梭形細胞互相移行，常伴有鱗化。而反應性或間葉性腫瘤一般無此特點，因此可以作為一個重要鑒別依據(jù)。腫瘤內?？梢姷綄Ч茉话?、導管內乳頭狀瘤或硬化性腺病成分。本組2例均未見到導管原位癌成分，其中例1可見到少量導管內乳頭狀瘤及硬化性腺病區(qū)域，2例均見有灶狀鱗化。在粗針穿刺活檢診斷中，因為標本信息量少，F(xiàn)LMC與反應性病變、良性或低度惡性間葉源性腫瘤形態(tài)有重合，對于鏡下見到的形態(tài)溫和的梭形細胞病變，往往難以明確分類，所以診斷要慎重，并要結合臨床病史，以防漏診或誤診［8］。本組2例穿刺活檢中例1見到梭形細胞增生的背景及少量上皮樣分化細胞巢，異型不明顯，未見到確切腫瘤成分，未能診斷。例2在梭形細胞背景中見到少量輕度異型腺體及上皮樣細胞條索，經(jīng)過免疫組化證實梭形細胞及上皮樣細胞表達上皮標記，做出了傾向纖維瘤病樣化生性癌的診斷。而術中冷凍切片的診斷，由于取材有限，往往取不到典型病變，又缺乏免疫組化的支持，切不可貿然診斷，應盡可能等常規(guī)切片。FLMC免疫組化ER、PR、HER-2、Desmin、CD34及低相對分子質量角蛋白通常陰性，表達廣譜CK和CK5/6、CK14等高相對分子質量角蛋白及CD10、SMA、Vimentin等肌上皮標記，特征性表達P63。這種腫瘤具有基底樣上皮或肌上皮表型，因此有研究認為該腫瘤可能起源于肌上皮，但仍需進一步證實［9］。由于少部分病例為單純的梭形細胞病變，上皮樣成分不明顯，所以診斷時應當使用一組角蛋白抗體來證明其上皮的分化，有時可能僅是局灶表達［10］。Ki-67指數(shù)通常較低，國外文獻報道小于5%［11］，國內文獻指數(shù)偏高，本組2例Ki-67指數(shù)為10%至15%。

圖1 乳腺FLMC組織HE染色結果

A：梭形細胞束狀排列，間質膠原變性(×100)；B：間質中見有淋巴細胞浸潤(×100)；C:梭形細胞間可見上皮樣細胞巢，胞漿嗜酸(×200)；D：短梭形細胞圍成假血管瘤樣腔隙伴間質黏液變性(×200)；E：梭形細胞背景中見灶狀鱗化(×200)；F：梭形細胞中見有輕度異型腺體(×200)

圖2 瘤細胞免疫組化染色結果(S-P，×200)

3.3 鑒別診斷乳腺FLMC因為形態(tài)特殊性，需要與多種梭形細胞病變鑒別。1)纖維瘤?。阂环N起源于纖維母或肌纖維母細胞，無轉移潛能的局部浸潤性病變。臨床多表現(xiàn)為單發(fā)無痛性腫塊，大體腫物邊界不清，組織學形態(tài)與FLMC相似，但缺乏灶狀上皮樣細胞巢，免疫組化細胞核特征性表達β-catenin,不表達高相對分子質量角蛋白；2)肌纖維母細胞瘤：大體界限清楚，無包膜，鏡下梭形及卵圓形細胞呈束狀雜亂排列，形態(tài)多樣，有多種亞型，多數(shù)病例含有不同程度脂肪成分，一些病例可細胞豐富有異型，出現(xiàn)上皮樣及蛻膜樣細胞，間質黏液變性及纖維化。腫瘤內通常無乳腺導管及小葉結構。免疫組化彌漫表達CD34、Desmin，不同程度表達SMA、CD10，可表達激素受體；3)結節(jié)性筋膜炎：發(fā)生于乳腺罕見，一般發(fā)生在乳腺皮膚下方，偶爾累及乳腺實質。生長迅速，伴觸痛或疼痛，可自發(fā)消退，局部復發(fā)少見。鏡下短束狀纖維母細胞席紋狀排列，核分裂相多見。間質黏液變，可見炎細胞浸潤及紅細胞外滲。免疫組化表達SMA，不表達CK；4)假血管瘤樣間質增生：多發(fā)生于絕經(jīng)前女性，大體界限清楚，鏡下由肌纖維母細胞增生形成的良性病變，互相吻合形成裂隙樣假血管腔，不破壞乳腺實質，免疫組化表達Vimentin、CD34、Desmin、PR，不表達CK和P63；5)伴間葉過度生長的葉狀腫瘤：大體界限清楚，梭形細胞成分一般不表達上皮、肌上皮標記，表達CD34、Bcl-2、Vimentin；6)炎性肌纖維母細胞瘤：發(fā)生于乳腺罕見，為境界清楚無痛性實性腫物，鏡下是由肌纖維母細胞性梭形細胞組成的低度惡性腫瘤，伴顯著炎細胞浸潤，主要為漿細胞。免疫組化表達SMA、可部分表達CK、Desmin及ALK，P63通常陰性；7)損傷和反應性改變［12］：有乳腺外傷或手術史，病變較局限，呈片狀，界限一般不清。鏡下表現(xiàn)為纖維母-肌纖維母細胞增生，常有巨噬細胞、淋巴細胞及泡沫組織細胞浸潤，可見出血壞死及含鐵血黃素。免疫組化梭形細胞表達Vimentin、SMA，而CK、P63陰性。

3.4 治療及預后乳腺FLMC通常為三陰性乳腺癌，且表達基底樣角蛋白，分子分型多為基底細胞樣亞型，一部分可歸入上皮和間質轉化claudin-low亞型［13］。FLMC的生物學行為主要表現(xiàn)為局部侵襲和復發(fā)，一般不發(fā)生淋巴結轉移，偶可遠處轉移［11］，預后要好于其他亞型的化生性乳腺癌。治療方法目前尚未統(tǒng)一，以手術切除為主，一般采取保乳手術或乳腺單純切除，但要保證切緣干凈［14］。因淋巴結轉移率低，可不必常規(guī)清掃淋巴結，可取前哨淋巴結活檢。術后放化療作用尚不明確。有學者主張局部病灶擴大切除加腋窩淋巴結清掃及輔助放療［15］。本組2例均行乳腺癌改良根治術，腋窩淋巴結內未發(fā)現(xiàn)轉移。術后1例未做其他治療，1例行EC-T方案化療8個周期。截止目前，分別隨訪11和42個月，狀況良好，無復發(fā)及轉移。但因病例數(shù)較少且隨訪時間較短，仍需密切關注及積累更多樣本以觀察其生物學行為。