李紅羽，夏英，韋四喜，杜洪，袁婷，金泳，黃海，***

(1.貴州醫(yī)科大學 醫(yī)學檢驗學院，貴州 貴陽 550004；2.貴州中醫(yī)藥大學第一附屬醫(yī)院 檢驗科，貴州 貴陽 550001；3.貴州醫(yī)科大學附屬醫(yī)院 臨床檢驗中心，貴州 貴陽 550004)

胃癌(gastric cancer，GC)是臨床常見的惡性腫瘤，全球的發(fā)病率及死亡率分別位居惡性腫瘤第5位及第3位[1]。有研究顯示，超過80%的GC患者在診斷時已被確診為進展期GC[2]。目前，GC根治術仍是GC有效的治療方式，基于D2擴大淋巴結切除術(the extended lymphadenectomy，D2)的GC根治術作為進展期GC的主要外科治療手段，可提高患者生存率[3-4]。早期GC根治術后5年生存率可達90%左右[5]，但Ⅲ期GC患者術后生存率及預后因素尚不明確。因此，本研究選取181例Ⅲ期GC患者的臨床病理資料，探討影響Ⅲ期GC患者根治術后的復發(fā)轉移危險因素及預后影響因素。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2014年1月—2020年11月胃腸外科收治的經(jīng)手術、術后病理確診的Ⅲ期GC患者為研究對象，要求符合：(1)術前經(jīng)胃鏡、病理組織學檢查明確診斷GC；(2)術前經(jīng)上腹部電子計算機斷層掃描(computed tomography，CT)或增強CT等檢查明確無遠處器官轉移且腫瘤未侵犯胰腺、肝臟、脾臟及結腸等臨近臟器；(3)均行GCD2根治術；(4)術后病理診斷符合Tumor-Node-Metastasis(TNM)分期為Ⅲ期的GC患者；(5)臨床資料及數(shù)據(jù)完整；(6)無術前放化療。排除標準：(1)殘GC；(2)合并結直腸癌等其他惡性腫瘤；(3)胃間質瘤；(4)臨床及隨訪資料缺失；(5)合并血液系統(tǒng)疾病、慢性肝病等基礎慢性疾病患者。共納入Ⅲ期GC患者181例，男性117例(65%)、女性64例(35%)，年齡33～88歲、平均(61.51±11.42)歲。

1.2 研究方法

1.2.1一般臨床資料 收集Ⅲ期GC患者一般臨床資料，性別、年齡、TNM分期、病理N分期、腫瘤部位等。

1.2.2臨床指標檢測 分別于D2根治術前1周、術后明確診斷轉移時采集Ⅲ期GC患者空腹靜脈全血3～5 mL，采用邁瑞6800血球分析儀(深圳邁瑞生物醫(yī)療電子股份有限公司)檢測全血樣本中的白細胞(white blood cells，WBC)、紅細胞(red blood cells，RBC)、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelets，PLT)；外周靜脈全血以3 000 r/min低溫離心10 min，取上層血清采用羅氏Cobas c702全自動生化分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]檢測血清總蛋白(total protein，TP)和白蛋白(albumin，ALB)；采用羅氏 Cobas e602發(fā)光免疫分析儀[羅氏診斷產(chǎn)品(上海)有限公司]檢測血清甲胎蛋白(alpha-fetoprotein，AFP)、癌胚抗原(carcinoembryonic antigen，CEA)、糖類抗原125(carbohydrate antigen 125，CA125)、糖類抗原199(carbohydrate antigen 199，CA199)、糖類抗原153(carbohydrate antigen 153，CA153)、糖類抗原242(carbohydrate antigen 242，CA242)。

1.2.3隨訪信息 隨訪方法包括Ⅲ期GC患者門診定期復查、電話隨訪及住院電子病例系統(tǒng)查閱等，內容包括復發(fā)轉移與否[根據(jù)胃鏡檢查、腹水脫落細胞檢查、影像學檢查(腹部增強CT或全身PET-CT)或開腹探查病理結果做出臨床診斷]、復發(fā)轉移部位和時間、生存狀態(tài)和時間(手術時間至死亡或截止隨訪時間)；隨訪截止日期為2020年12月31日，隨訪時間范圍2～80個月。

1.3 統(tǒng)計學分析

2 結果

2.1 復發(fā)轉移部位和復發(fā)轉移時間

181例行GC根治術的Ⅲ期GC患者于術后不同時間出現(xiàn)復發(fā)轉移者30例(復發(fā)率16.57%)，根據(jù)轉移部位分為局部復發(fā)4例、腹膜種植6例及遠處轉移20例；局部復發(fā)包括吻合口3例、腹膜后淋巴結復發(fā)1例，腹膜轉移包括腹膜腹腔轉移4例、盆腔轉移2例，遠處轉移20例(肝臟9例、肺臟1例、胰腺4例、腎上腺3例及骨3例)；患者復發(fā)時間結果表明，Ⅲ期GC患者于術后0～12個月內的復發(fā)病例占50%，術后13～24個月復發(fā)占40%，24個月內復發(fā)比例占90%。見表1。

表1 Ⅲ期GC患者術后復發(fā)轉移部位和時間[n(%)]

2.2 復發(fā)轉移的危險因素分析

根據(jù)術后是否出現(xiàn)復發(fā)轉移，181例Ⅲ期GC患者分為復發(fā)轉移組(n=30)與無復發(fā)轉移組(n=151)，結果顯示，兩組患者術前血清TP、ALB水平比較，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表2)；復發(fā)轉移組Ⅲ期GC患者轉移后血清CEA、CA125及CA199水平均高于轉移前，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。見表3。

表2 復發(fā)轉移組和無復發(fā)轉移組Ⅲ期GC患者術前的血液生化指標

表3 復發(fā)轉移組Ⅲ期GC患者轉移前、后血清CEA、CA125及CA199水平[M(P25,P75)]

2.3 Ⅲ期GC術后生存預后因素分析

Cox單因素分析結果顯示，GCTNM分期(P=0.041)、病理N分期(P=0.033)、術后腫瘤復發(fā)轉移(P<0.001)、術前血清CA125(P=0.002)、CA199(P=0.045)水平是影響Ⅲ期GC患者術后生存的危險因素；而患者性別、年齡、腫瘤部位、術前血清CA242、AFP、CEA水平不是影響Ⅲ期GC術后生存的危險因素(P>0.05)。多因素Cox分析結果則表明，術前血清CA125水平、術后腫瘤復發(fā)轉移是Ⅲ期GC患者術后生存的獨立危險因素(P<0.05)，其中，術后出現(xiàn)復發(fā)轉移患者的死亡風險是未復發(fā)轉移患者的2.613倍(95%CI為 1.576～4.333)，患者術前血清CA125高水平(>35 kU/L)的死亡風險是較低水平患者(≤35 kU/L)的3.508倍(95%CI為 1.548～7.950)。見表4。

表4 Ⅲ期GC患者預后因素的Cox單因素及多因素分析

2.4 GC患者預后生存率

K-M生存曲線分析結果顯示，Ⅲ期GC患者術后1年、2年及3年總體生存率分別為74%、52%及 42%；進一步分析結果表明TNM分期晚、術后復發(fā)轉移、術前血清CA125高水平GC患者與1年、2年及3年生存率相關(P<0.05或P<0.01)；術前血清CA125高水平(CA125>35 kU/L)和低水平(CA125≤35 kU/L)Ⅲ期GC患者的中位生存時間分別是6個月和34個月(P=0.001)，術后復發(fā)轉移和無復發(fā)轉移Ⅲ期GC患者的中位生存時間分別為16個月和36個月(P<0.001)。見表5和圖1。

表5 Ⅲ期GC術后患者臨床特征與生存率

注：A為術后復發(fā)轉移與否，B為術前CA125水平。

3 討論

早期GC發(fā)病隱匿，我國以進展期GC多見，雖然近年來GC死亡率呈下降趨勢，但GC年齡標準化5年生存率僅為27.4%[6-7]。本研究探討了Ⅲ期GC患者根治術后的復發(fā)轉移特征及預后危險因素，結果表明，部分Ⅲ期GC患者于術后不同時間出現(xiàn)復發(fā)轉移，復發(fā)轉移率為16.57%，且以遠處轉移為主；90%的Ⅲ期GC患者多見于術后2年內復發(fā)，術后第1、2年復發(fā)率分別為50%和40%。關于GC術后復發(fā)轉移時間的研究，Takahashi等[8]研究表明D2根治術后行S1單一輔助化療的Ⅱ、Ⅲ期GC患者中，術后3年內復發(fā)率為80%，術后無腫瘤復發(fā)的生存時間僅19.5個月；Kim等[9]研究顯示，Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期GC患者術后中位復發(fā)時間依次為23.5、13及12個月，提示不同GC分期患者之間術后復發(fā)時間存在差異，且Ⅲ期GC患者術后復發(fā)率達73.6%；徐曉燕等[10]研究表明GC根治術后2年內復發(fā)率為61.7%，平均復發(fā)時間為24.3個月。因此，GC根治術后2年是Ⅲ期GC復發(fā)轉移的危險時期，應重視該時期GC復發(fā)轉移的相關檢查監(jiān)測及治療。

為進一步探討影響Ⅲ期GC患者術后出現(xiàn)復發(fā)轉移的危險因素，本研究通過比較Ⅲ期GC根治術后3年內出現(xiàn)復發(fā)轉移與無復發(fā)轉移患者的術前血液生化指標，結果顯示術后復發(fā)轉移患者的術前血清ALB、TP低于無復發(fā)轉移組；這提示術前血清低TP、ALB水平是Ⅲ期GC術后復發(fā)轉移的潛在危險因素。已有研究報道，術前低ALB水平可增加患者死亡風險、即術前白蛋白水平降低的GC患者預后較差[11-12]。血清總蛋白、白蛋白水平通常是被用于評估機體營養(yǎng)狀態(tài)的指標，有研究證實，營養(yǎng)狀態(tài)與全胃切除GC患者預后相關，低營養(yǎng)狀態(tài)與預后不良相關[13]；同樣基于術前白蛋白水平及外周血淋巴細胞計數(shù)的營養(yǎng)預后指數(shù)的相關研究顯示，低營養(yǎng)指數(shù)是GC術后并發(fā)癥的獨立危險因素，且具有更低的生存率[14-15]；術前及術后1、3、6及12個月營養(yǎng)不良是GC生存預后的不良因素[16-17]。本研究比較Ⅲ期GC患者轉移前、后血液生化指標的變化趨勢，結果顯示復發(fā)轉移組患者血清CEA、CA125及CA199較無復發(fā)轉移組明顯升高，提示血清CEA、CA125及CA199可作為GC術后復發(fā)轉移的監(jiān)測指標，這也與以往的研究結果相一致[18-19]。此外，增強CT是作為監(jiān)測GC復發(fā)轉移的有效工具，敏感性可達85%以上[20]。

本研究Cox多因素分析結果表明，術前血清CA125高水平、術后復發(fā)轉移是影響Ⅲ期GC術后生存的獨立危險因素。有研究提示引起GC根治術后復發(fā)轉移的因素與病理T分期、N分期、有無伴隨疾病及腫瘤部位等相關[21]；CA125和CA199是GC腹膜轉移的獨立危險因素，與GC的復發(fā)轉移及預后相關[22-25]。手術可以提高GC患者生存率，本研究結果顯示Ⅲ期GC術后1、2及3年的總生存率依次為74%、52%及42%，提示GCTNM分期、N分期、術后復發(fā)轉移影響Ⅲ期GC患者術后生存率；以的研究也表明GC淋巴結浸潤、轉移等是GC預后的不良因素，GC患者術后1、3及5年的生存率分別為82.5%、58.7%及52.6%[26]；Mokadem等[21]研究則表明淋巴結陽性、少于15個淋巴結切除等是GC復發(fā)轉移的危險因素；眾多研究均表明N分期即淋巴轉移是GC術后復發(fā)轉移的獨立危險因素，且術后復發(fā)時間為(24±18)個月[27-28]。因此，這些研究結果提示應加強對Ⅲ期GC患者術后復發(fā)的監(jiān)測管理，特別是在術后2年內對淋巴結陽性GC患者的復發(fā)轉移監(jiān)測。雖然手術是改善GC患者預后的有效治療方式，但術后出現(xiàn)復發(fā)轉移仍然是威脅GC患者生命健康的危險因素；GC患者手術后的高復發(fā)和轉移導致GC患者總生存率的下降，仍然是當今醫(yī)學所面臨的重大挑戰(zhàn)。研究GC患者術后復發(fā)轉移的疾病特點可以指導GC術后復發(fā)轉移的有效監(jiān)測，有利于GC術后疾病管理。

綜上，GC是一種高度異質性疾病，不同人群、不同地域的GC發(fā)病特點也不盡一致，這也導致GC預后研究結果的差異，相關研究仍需不斷完善。中國臨床腫瘤學會根據(jù)國內外循證醫(yī)學發(fā)現(xiàn)，正逐漸形成中國GC診療指南，以求為更全面地認識我國GC疾病特點、改善我國GC患者預后現(xiàn)狀。