肖偉，張宏偉，黃丹，陳匡榮，陳澤莉，張莉

(資陽(yáng)市第一人民醫(yī)院 腫瘤科，四川 資陽(yáng) 641300)

原發(fā)性肝細(xì)胞肝癌(hepatocellular carcinoma，HCC)是起源于肝細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病率和死亡率較高，在我國(guó)腫瘤發(fā)病率和腫瘤致死病因中分別居于第4位和第3位[1]。多數(shù)HCC 患者就診時(shí)已失去手術(shù)機(jī)會(huì)，經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞(transarterial chemoembolization，TACE)則是無(wú)法行外科手術(shù)切除的HCC患者的首選治療方法，能夠盡可能延長(zhǎng)患者生存時(shí)間、改善生存質(zhì)量[2]HCC患者經(jīng)TACE治療后仍存在進(jìn)展或復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)，因此，早期準(zhǔn)確評(píng)價(jià)術(shù)后腫瘤殘存及其血供情況、客觀評(píng)估TACE的療效，對(duì)及時(shí)采取進(jìn)一步治療措施、提高患者中遠(yuǎn)期生存率具有重要意義[3]。目前磁共振成像(magnetic resonance image，MRI)已逐漸替代CT成為T(mén)ACE治療HCC療效評(píng)估的影像學(xué)檢查方法，但常規(guī)MRI檢查主要依據(jù)腫瘤形態(tài)學(xué)變化情況評(píng)價(jià)療效[4]；而功能性MRI技術(shù)能夠從功能學(xué)角度先于腫瘤形態(tài)學(xué)改變判斷療效，其中擴(kuò)散加權(quán)成像(diffused-weighted imaging，DWI)可通過(guò)判斷病變組織擴(kuò)散程度評(píng)價(jià)療效，其較好的評(píng)估效能已經(jīng)臨床證實(shí)[5]。近年有研究指出體素內(nèi)不相干運(yùn)動(dòng)擴(kuò)散加權(quán)成像(intra-voxel incoherernt motion diffused-weighted imaging，IVIM-DWI)能夠通過(guò)定量參數(shù)分別評(píng)價(jià)組織的擴(kuò)散系數(shù)及組織微血管灌注，對(duì)腫瘤治療反應(yīng)進(jìn)行判斷，評(píng)估效能優(yōu)于DWI，但目前該技術(shù)應(yīng)用主要集中于肝臟腫瘤的良惡性判斷，用于療效評(píng)估的研究則較少[6-7]。本研究分析IVIM-DWI評(píng)估HCC患者TACE治療后效果的應(yīng)用價(jià)值，報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象

選擇2019年1月—2021年1月收治的HCC患者120例。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《原發(fā)性肝癌診療規(guī)范(2017年版)》[8]診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)病理學(xué)檢查確診；(2)參照《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療(TACE)臨床實(shí)踐指南》[9]內(nèi)容，符合TACE治療適應(yīng)證；(3)無(wú)MRI檢查禁忌癥，治療前后均可配合研究進(jìn)行MRI檢查；(4)對(duì)研究知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤;(2)無(wú)法配合研究進(jìn)行隨訪;(3)過(guò)敏體質(zhì);(4)存在嚴(yán)重呼吸道疾病;(5)有精神病史。

1.2 方法

1.2.1MRI檢查 檢查儀器為荷蘭Philips公司的Achieve1.5T MR掃描儀。檢查時(shí)間：TACE治療前1～3 d、TACE治療后7～10 d各檢查1次。檢查前，患者常規(guī)禁食，并接受呼吸訓(xùn)練指導(dǎo)。掃描序列為屏氣橫軸位T1WI雙回波序列，橫軸位T2WI脂肪抑制序列，呼吸觸發(fā)橫軸面IVIM-DWI。掃描參數(shù)：(1)TE 2.9 ms，TR 250 ms，矩陣288×192，F(xiàn)OV 34～38 cm，層厚/層間距6.0/0.6 mm，掃描16～22 s；(2)TE 100～130 ms，TR 6 000～7 000 ms，矩陣288×224，F(xiàn)OV 34～38 cm，層厚/層間距6.0/0.6 mm，掃描層數(shù)20～24；(3)TE 60.8 ms，TR 3 529 ms，矩陣128×160，F(xiàn)OV 28 cm×34 cm～32 cm×40 cm，層厚/層間距5.0/0.5 mm，b值選擇0、10、20、50、100、150、200 s/mm2(采集2次)和400、600、800、1 000、1 200 s/mm2(采集3次)。

1.2.2IVIM-DWI圖像處理 將IVIM-DWI數(shù)據(jù)均導(dǎo)入PHILIPS-ACHIEVA自帶的工作站進(jìn)行處理，采用單指數(shù)模型處理生成標(biāo)準(zhǔn)表觀擴(kuò)散系數(shù)(apparent diffusion coefficient，ADC)圖、計(jì)算ADC值；再采用雙指數(shù)模型計(jì)算，分別得到慢速表觀擴(kuò)散系數(shù)(slow apparent diffusion coefficient，D)、快速表觀擴(kuò)散系數(shù)(fast apparent diffusion coefficient，D*)及快速擴(kuò)散成分所占比例(fraction of fast apparent diffusioncoefficient，f)；結(jié)合T2WI脂肪抑制圖像勾畫(huà)病灶內(nèi)含實(shí)性成分最多的最大層面，盡量避開(kāi)病變含有出血區(qū)的層面；手動(dòng)繪制感興趣區(qū)，同一病灶的所有數(shù)據(jù)均重復(fù)測(cè)量3次，取平均值。

1.2.3TACE治療和療效評(píng)估 參照《中國(guó)肝細(xì)胞癌經(jīng)動(dòng)脈化療栓塞治療(TACE)臨床實(shí)踐指南》[9]內(nèi)容給予患者TACE治療，治療藥物包括注射用鹽酸吡柔比星、注射用奧沙利鉑、注射用洛鉑、碘化油注射液、明膠海綿顆粒栓塞劑及栓塞微球。治療后根據(jù)HCC療效評(píng)估改良的實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[10]評(píng)價(jià)療效，分為穩(wěn)定組(完全緩解、部分緩解、疾病穩(wěn)定)和進(jìn)展組(疾病進(jìn)展)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1 患者基線資料及TACE治療結(jié)果

120例患者中男68例、女52例，36～75歲、平均(52.92±10.47)，Child-Pugh肝功能分級(jí)為A級(jí)82例、B級(jí)38例，腫瘤直徑3～10 cm、平均(5.62±2.17)cm，病理分級(jí)為Ⅰ級(jí)56例、Ⅱ級(jí)37例、Ⅲ級(jí)27例，乙肝病史116例、丙肝病史4例，86例患者甲胎蛋白指標(biāo)均明顯升高。經(jīng)TACE治療后，穩(wěn)定組患者72例、進(jìn)展組患者48例，兩組患者性別、年齡、腫瘤直徑、乙肝和丙肝病史比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，病理分級(jí)分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 穩(wěn)定組和進(jìn)展組HCC患者一般資料比較[n(%)]

2.2 TACE治療前后IVIM參數(shù)變化

TACE治療后，HCC患者ADC、D值水平高于治療前，D*、f值低于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。穩(wěn)定組患者治療前的ADC、D值高于進(jìn)展組，治療前后的D*和治療后的f值低于進(jìn)展組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 HCC患者TACE治療前后IVIM參數(shù)變化

表3 TACE治療前后穩(wěn)定組和進(jìn)展組IVIM參數(shù)變化

2.3 IVIM參數(shù)評(píng)估TACE療效的效能

TACE治療HCC療效評(píng)估中，治療前ADC、D*值和治療后D*、f值評(píng)估TACE治療HCC療效的曲線下面積分別為0.701、0.759、0.609、0.644，而治療前聯(lián)合和治療后聯(lián)合評(píng)估的曲線下面積為0.809、0.667，治療前聯(lián)合評(píng)估效能最好。見(jiàn)表4和圖1。

表4 IVIM參數(shù)評(píng)估TACE對(duì)HCC療效的效能

圖1 IVIM參數(shù)評(píng)估TACE療效的ROC曲線

3 討論

HCC是富含血管的惡性腫瘤，有豐富的側(cè)支循環(huán)及腫瘤多中心起源。HCC患者可通過(guò)TACE治療延長(zhǎng)生存期，早期了解TACE治療后殘存腫瘤組織及病灶周?chē)茉偕闆r是避免腫瘤復(fù)發(fā)、轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。但既往臨床對(duì)其療效評(píng)價(jià)主要集中與腫瘤形態(tài)學(xué)方面的觀察，而因TACE治療后早期未出現(xiàn)形態(tài)學(xué)改變時(shí)，在細(xì)胞密度和腫瘤血流灌注方面已經(jīng)發(fā)生變化，故形態(tài)學(xué)評(píng)價(jià)無(wú)法了解腫瘤功能和活體形態(tài)，難以通過(guò)檢測(cè)微血管密度對(duì)機(jī)體微循環(huán)功能等功能學(xué)方面的信息進(jìn)行療效評(píng)價(jià)[11-12]。而隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，IVIM-DWI技術(shù)以DWI為理論基礎(chǔ)，能夠從功能學(xué)角度對(duì)病變組織的擴(kuò)散程度進(jìn)行評(píng)價(jià)，目前用于癌癥診斷中已顯示了良好效能，或可成為HCC患者TACE治療后早期療效評(píng)價(jià)的有效評(píng)估工具，但相關(guān)研究較少[13-14]。

DWI理論中，毛細(xì)血管網(wǎng)中的血流灌注能夠增加DWI信號(hào)衰減，出現(xiàn)假擴(kuò)散信號(hào)，使DWI反映的細(xì)胞生物學(xué)信息受到限制。IVIM-DWI則將組織內(nèi)水分子的無(wú)規(guī)則運(yùn)動(dòng)和毛細(xì)血管內(nèi)的血流灌注分離開(kāi)，即將組織的真性擴(kuò)散和假性擴(kuò)散分離開(kāi)，分別評(píng)估組織的擴(kuò)散情況和灌注情況，在腫瘤病灶中能夠可以反應(yīng)細(xì)胞組織密度和腫瘤血供狀態(tài)，從而為臨床診治提供定量信息[15]。IVIM-DWI基于單指數(shù)模型可獲得ADC值，ADC值在腫瘤早期診斷、療效評(píng)價(jià)及預(yù)后預(yù)測(cè)總均具有良好應(yīng)用價(jià)值，但其并不單純反應(yīng)組織水分子擴(kuò)散，還受到毛細(xì)血管網(wǎng)血流灌注效應(yīng)的影響，因此存在一定局限性[16]。IVIM-DWI基于雙指數(shù)模型則可獲得D、D*和f值三個(gè)定量參數(shù)，其中，D值代表單純的擴(kuò)散效應(yīng)，其去除了灌注效應(yīng)的影響，相較于ADC值更能準(zhǔn)確反映組織內(nèi)水分子的擴(kuò)散；D*值能夠體現(xiàn)毛細(xì)血管流速；f值能反映血管生成速度；D*值和f值從毛細(xì)血管網(wǎng)的流速和毛細(xì)血管容積占比情況分別描述毛細(xì)血管網(wǎng)的微循環(huán)灌注信息，因此二者具有相同的變化趨勢(shì)[17-18]。既往研究指出，HCC患者機(jī)體出現(xiàn)腫瘤組織后，細(xì)胞密度增加，核質(zhì)比增加，水分子擴(kuò)散受限，毛細(xì)血管血液運(yùn)動(dòng)發(fā)生異常，存在微循環(huán)功能障礙，表現(xiàn)為ADC、D值明顯下降，D*值和f值明顯增高[19]。而本研究中，患者經(jīng)TACE治療后，ADC、D值升高而D*值和f值降低，表明TACE治療后患者腫瘤病灶水分子擴(kuò)散受限、微循環(huán)功能障礙的情況得到緩解，病灶得到一定控制，IVIM參數(shù)變化反映TACE治療后腫瘤組織處于缺血缺氧狀態(tài)，局部高濃度的細(xì)胞毒作用在殺滅腫瘤細(xì)胞時(shí)增加了腫瘤細(xì)胞的通透性，使大量細(xì)胞內(nèi)液流出，細(xì)胞外水分子自由度提高、擴(kuò)散運(yùn)動(dòng)增強(qiáng)，故ADC值、D值升高而D*值和f值降低。進(jìn)一步分析進(jìn)展組和穩(wěn)定組患者參數(shù)差異發(fā)現(xiàn)，相較于進(jìn)展組患者，穩(wěn)定組患者治療前的ADC、D值更高、治療前后D*值和治療后的f值更低，說(shuō)明術(shù)后病情穩(wěn)定患者，其治療前后細(xì)胞密度和腫瘤血流灌注狀況均優(yōu)于進(jìn)展患者，這提示術(shù)前細(xì)胞密度。ROC曲線分析發(fā)現(xiàn)，治療前ADC、D*值和治療后D*、f值均能夠較好評(píng)估TACE治療HCC療效，但治療前ADC、治療后D*評(píng)估療效的特異度均較低，而治療前參數(shù)聯(lián)合評(píng)估、治療后參數(shù)聯(lián)合評(píng)估效能均優(yōu)于對(duì)應(yīng)單一指標(biāo)，且以治療前聯(lián)合評(píng)估效能最佳，這表明HCC患者在TACE治療前后均可進(jìn)行IVIM-DWI檢查，對(duì)療效進(jìn)行預(yù)測(cè)和客觀評(píng)價(jià)。但本研究評(píng)估效能結(jié)果與朱正等[20]研究結(jié)果存在一定差異，可能與患者個(gè)體差異及ROI選擇不同有關(guān)。

綜上所述，HCC患者在TACE治療前后均可進(jìn)行IVIM-DWI檢查，利用IVIM參數(shù)進(jìn)行療效預(yù)測(cè)和療效評(píng)價(jià)，為后續(xù)治療提供指導(dǎo)。但本研究未涉及超早期指標(biāo)的檢測(cè)及相關(guān)參數(shù)變化值得分析，有待在后續(xù)研究中加以分析。