于洋，鄭玉婷，張麗麗，高子竣，林軍

生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心，北京 100029

當(dāng)前，我國(guó)化學(xué)工業(yè)規(guī)模大于歐盟和美國(guó)總和，化學(xué)物質(zhì)的環(huán)境釋放是對(duì)生態(tài)環(huán)境安全的重大挑戰(zhàn)。從數(shù)以萬(wàn)計(jì)的化學(xué)物質(zhì)中識(shí)別出那些高風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)物質(zhì)并加以管控，成為世界各國(guó)不得不面臨的問(wèn)題。風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估是化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的核心，然而數(shù)據(jù)缺失使得這項(xiàng)工作舉步維艱[1]。進(jìn)入21世紀(jì)，發(fā)達(dá)國(guó)家及國(guó)際性組織機(jī)構(gòu)開(kāi)始重視和發(fā)展計(jì)算毒理學(xué)技術(shù)，開(kāi)發(fā)了各種用于預(yù)測(cè)化學(xué)物質(zhì)危害屬性和暴露參數(shù)的模型工具，以解決化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理工作面臨的數(shù)據(jù)缺失的瓶頸問(wèn)題[2-4]。我國(guó)從20世紀(jì)90年代開(kāi)始，逐漸有專家學(xué)者在計(jì)算毒理領(lǐng)域開(kāi)展科學(xué)研究，但大多限于構(gòu)建預(yù)測(cè)模型，極少數(shù)將模型集成為應(yīng)用軟件。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)少部分單位在科技項(xiàng)目的支持下，嘗試開(kāi)展計(jì)算毒理學(xué)研究，并逐步應(yīng)用于化學(xué)物質(zhì)的環(huán)境管理。

2020年，我國(guó)生態(tài)環(huán)境部修訂并正式發(fā)布了《新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理登記辦法》(生態(tài)環(huán)境部令第12號(hào))，在新化學(xué)物質(zhì)申報(bào)登記時(shí)，可以使用計(jì)算毒理學(xué)模型預(yù)測(cè)部分毒理學(xué)參數(shù)[5]。這是我國(guó)首次在立法中明確了計(jì)算毒理學(xué)數(shù)據(jù)在化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理工作中的法律地位，肯定了計(jì)算預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)的重要性。2021年，為了應(yīng)對(duì)新時(shí)代化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理面臨的新形勢(shì)，生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心審時(shí)度勢(shì)地進(jìn)行了機(jī)構(gòu)改革，在二級(jí)機(jī)構(gòu)化學(xué)品管理技術(shù)部基礎(chǔ)上，成立了三級(jí)機(jī)構(gòu)計(jì)算毒理學(xué)研究室，為新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理登記，現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)高通量危害篩查、風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估，以及有毒有害污染物名錄編制等工作提供全面可持續(xù)的計(jì)算毒理學(xué)技術(shù)支撐。計(jì)算毒理學(xué)技術(shù)有諸多優(yōu)勢(shì)，能夠快速預(yù)測(cè)化學(xué)物質(zhì)的相關(guān)屬性，在短時(shí)間內(nèi)從數(shù)以萬(wàn)計(jì)的化學(xué)物質(zhì)中快速識(shí)別出可能對(duì)生態(tài)環(huán)境及人體健康產(chǎn)生風(fēng)險(xiǎn)的化學(xué)物質(zhì)，為科學(xué)制定化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理政策、完善污染物排放標(biāo)準(zhǔn)體系、編制化學(xué)物質(zhì)管控名錄和有毒有害環(huán)境污染物名錄、健全化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理制度等提供長(zhǎng)期穩(wěn)定的技術(shù)保障。

計(jì)算毒理學(xué)模型正逐漸成為我國(guó)化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的重要工具之一，然而，我國(guó)尚未建立面向化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估體系。面對(duì)國(guó)內(nèi)外大量計(jì)算毒理學(xué)模型不斷涌現(xiàn)的現(xiàn)實(shí)，我們需要更專業(yè)的模型評(píng)估技術(shù)，識(shí)別出能為我國(guó)化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理決策提供可靠數(shù)據(jù)支撐的模型。因此，建立計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估體系至關(guān)重要。

1 我國(guó)發(fā)展和評(píng)估計(jì)算毒理學(xué)模型的必要性(The need to develop and evaluate computational toxicological models in China)

1.1 化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)信息數(shù)據(jù)嚴(yán)重缺失，已成為我國(guó)化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的制約瓶頸

截至2020年6月，美國(guó)化學(xué)文摘社收錄的有機(jī)和無(wú)機(jī)化學(xué)物質(zhì)已超過(guò)1.5億種。截至2020年11月17日，我國(guó)《中國(guó)現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)名錄》(含第2批公示)共收錄化學(xué)物質(zhì)46 673種，其中有化學(xué)文摘號(hào)(CAS)的物質(zhì)為38 690種[6]?；瘜W(xué)物質(zhì)重點(diǎn)關(guān)注的20余個(gè)篩查指標(biāo)中，全部有危害數(shù)據(jù)的化學(xué)物質(zhì)僅千余個(gè)。

為滿足化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的需求，需要盡可能多地獲取化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)數(shù)據(jù)。獲取數(shù)據(jù)的傳統(tǒng)方法為實(shí)驗(yàn)測(cè)定，但是越來(lái)越多的商用化學(xué)品每秒都在產(chǎn)生，傳統(tǒng)實(shí)驗(yàn)方法獲取化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理所需數(shù)據(jù)，面臨著成本高、耗時(shí)長(zhǎng)、違反動(dòng)物實(shí)驗(yàn)倫理的“3R原則”等限制，無(wú)法實(shí)現(xiàn)對(duì)目前商用的數(shù)萬(wàn)種化學(xué)品的全部測(cè)定，急需通過(guò)計(jì)算毒理學(xué)模型工具彌補(bǔ)數(shù)據(jù)缺失。

1.2 管理部門對(duì)有毒有害化學(xué)物質(zhì)的認(rèn)知和管控不足

防范環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)，依靠化學(xué)物質(zhì)危害及暴露信息。由于我國(guó)化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的危害及暴露信息相對(duì)缺失，使得管理部門對(duì)有毒有害化學(xué)物質(zhì)的認(rèn)知和管控不足，導(dǎo)致了大量有毒有害化學(xué)物質(zhì)在我國(guó)生產(chǎn)、使用和排放不受限制。例如：發(fā)達(dá)國(guó)家已淘汰或限制的部分有毒有害化學(xué)物質(zhì)在我國(guó)仍有規(guī)?；a(chǎn)和使用。歐美等發(fā)達(dá)國(guó)家管控的具有持久性、生物累積性和毒性的物質(zhì)，具有致癌性、潛在具有內(nèi)分泌干擾性的物質(zhì)在我國(guó)仍有生產(chǎn)使用。

我國(guó)《中國(guó)現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)名錄》[6]收錄的化學(xué)物質(zhì)被我國(guó)安全、衛(wèi)生等部門掌握的數(shù)據(jù)則更加有限。我國(guó)現(xiàn)行化學(xué)污染物環(huán)境管理標(biāo)準(zhǔn)體系所管控的化學(xué)污染物僅涉及100余種，其中我國(guó)現(xiàn)行大氣污染物相關(guān)管控標(biāo)準(zhǔn)涉及的特征污染物95種，現(xiàn)行水污染物相關(guān)管控標(biāo)準(zhǔn)涉及的有機(jī)物102種。加上我國(guó)中小企業(yè)生產(chǎn)技術(shù)與工藝水平參差不齊、有毒有害物質(zhì)排入環(huán)境的現(xiàn)象較為普遍，我國(guó)正在淪為高風(fēng)險(xiǎn)化學(xué)物質(zhì)的“世界工廠”。

1.3 發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)始實(shí)施綠色貿(mào)易壁壘和信息封鎖，令我國(guó)化學(xué)物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和環(huán)境管理舉步維艱

歐盟的REACH法規(guī)等西方國(guó)家化學(xué)品管理法規(guī)倡導(dǎo)使用非動(dòng)物測(cè)試方法獲取化學(xué)品安全信息，如使用定量構(gòu)效關(guān)系(QSAR)等計(jì)算毒理技術(shù)[7]。西方發(fā)達(dá)國(guó)家發(fā)展的計(jì)算毒理技術(shù)已對(duì)我國(guó)的化學(xué)品出口形成綠色貿(mào)易壁壘。同時(shí)，我國(guó)化學(xué)物質(zhì)基礎(chǔ)信息數(shù)據(jù)庫(kù)尚未建立，篩選我國(guó)有毒有害化學(xué)物質(zhì)、開(kāi)展化學(xué)物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估、構(gòu)建計(jì)算預(yù)測(cè)模型等的數(shù)據(jù)源，很大程度依賴于國(guó)外公開(kāi)的權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)及模型工具。但是，部分發(fā)達(dá)國(guó)家可能已經(jīng)開(kāi)始對(duì)應(yīng)用廣泛的計(jì)算毒理與暴露預(yù)測(cè)技術(shù)及權(quán)威數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行了封鎖，很多網(wǎng)站國(guó)內(nèi)已無(wú)法訪問(wèn)，化學(xué)物質(zhì)相關(guān)危害信息面臨無(wú)法獲得的困境。例如美國(guó)關(guān)閉了預(yù)測(cè)化學(xué)物質(zhì)持久性、生物蓄積性和毒性(PBT)屬性的PBT profile模型工具、美國(guó)化學(xué)文摘社CAS號(hào)滾動(dòng)更新信息和EPI suite后臺(tái)信息等重要工具及網(wǎng)站。

2 我國(guó)計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估的管理需求分析(Management requirements analysis of computational toxicological model evaluation in China)

2.1 滿足新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理登記工作中的預(yù)測(cè)需求

在新化學(xué)物質(zhì)申報(bào)登記時(shí)，(1)針對(duì)“90天反復(fù)染毒毒性”、“生殖/發(fā)育毒性”等毒性終點(diǎn)，需要應(yīng)用經(jīng)過(guò)模型評(píng)估后的計(jì)算毒理模型滿足預(yù)測(cè)需求；(2)由于化學(xué)物質(zhì)的毒性作用模式較為復(fù)雜，能夠預(yù)測(cè)“90天反復(fù)染毒毒性”、“生殖/發(fā)育毒性”的技術(shù)方法不多，且現(xiàn)有模型軟件預(yù)測(cè)的物質(zhì)種類與精度也相對(duì)局限，需要收集相關(guān)模型軟件并開(kāi)展模型評(píng)估；(3)企業(yè)提交新化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理登記材料時(shí)可能會(huì)上報(bào)模型預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理部門需要對(duì)提交上來(lái)的預(yù)測(cè)報(bào)告進(jìn)行模型預(yù)測(cè)報(bào)告的技術(shù)審核，并對(duì)模型的科學(xué)性和可靠性進(jìn)行評(píng)估[8]。

2.2 滿足現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)高通量危害篩查時(shí)的數(shù)據(jù)需求

開(kāi)展現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)高通量危害篩查時(shí)，在數(shù)據(jù)缺失的情況下，需要應(yīng)用經(jīng)過(guò)模型評(píng)估后的計(jì)算毒理模型軟件，預(yù)測(cè)篩查所需數(shù)據(jù)，如理化指標(biāo)、健康毒理指標(biāo)、生態(tài)毒理指標(biāo)和環(huán)境行為等指標(biāo)，填補(bǔ)相關(guān)指標(biāo)的空白。

2.3 滿足化學(xué)物質(zhì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估所需數(shù)據(jù)和場(chǎng)景需求

開(kāi)展化學(xué)物質(zhì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估時(shí)，對(duì)于現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)危害數(shù)據(jù)缺失的問(wèn)題，需要應(yīng)用通過(guò)模型評(píng)估的計(jì)算毒理學(xué)模型軟件預(yù)測(cè)其危害信息；對(duì)于新化學(xué)物質(zhì)暴露數(shù)據(jù)缺失的問(wèn)題，需要應(yīng)用通過(guò)模型評(píng)估的計(jì)算毒理學(xué)模型軟件開(kāi)展環(huán)境暴露預(yù)測(cè)，為環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估提供數(shù)據(jù)支撐。

2.4 滿足計(jì)算毒理學(xué)技術(shù)在化學(xué)品環(huán)境管理應(yīng)用的客觀需求

目前，我國(guó)高校與科研機(jī)構(gòu)主要側(cè)重于學(xué)術(shù)研究層面的計(jì)算毒理學(xué)模型(方程式)研究，大部分模型沒(méi)有軟件化，且并未完全針對(duì)化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理的需求構(gòu)建，現(xiàn)有模型是否可以直接應(yīng)用于我國(guó)化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理需要進(jìn)一步評(píng)估和確認(rèn)。

3 發(fā)達(dá)國(guó)家計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估經(jīng)驗(yàn)(Experience in evaluating computational toxicological models in developed countries)

3.1 計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估的歷史根源

20世紀(jì)90年代，發(fā)達(dá)國(guó)家開(kāi)始了預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)互認(rèn)和(Q)SAR模型評(píng)估的國(guó)際合作。1981年和1982年，國(guó)際經(jīng)濟(jì)合作與發(fā)展組織(OECD)建立“數(shù)據(jù)互認(rèn)”和“新化學(xué)物質(zhì)上市前最低數(shù)據(jù)要求(MPD)”制度。根據(jù)這2個(gè)制度，歐盟制定/修改了相關(guān)法規(guī)，如修訂了67/548/EEC指令。經(jīng)過(guò)8年實(shí)施，歐盟收到了數(shù)百份新化學(xué)物質(zhì)通報(bào)。然而，美國(guó)《有毒物質(zhì)控制法》(TSCA)并沒(méi)有強(qiáng)制要求化學(xué)品制造商/進(jìn)口商在新化學(xué)物質(zhì)上市前開(kāi)展測(cè)試并提供數(shù)據(jù)。為了應(yīng)對(duì)試驗(yàn)數(shù)據(jù)缺乏的問(wèn)題，美國(guó)環(huán)境保護(hù)局(US EPA)將目光投向了新興的計(jì)算毒理學(xué)預(yù)測(cè)技術(shù)，即采用(Q)SAR模型來(lái)預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)，然后使用預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)來(lái)輔助開(kāi)展這些新化學(xué)物質(zhì)的預(yù)先危害/風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。

在這樣的背景下，如何實(shí)現(xiàn)數(shù)據(jù)互認(rèn)成了發(fā)達(dá)國(guó)家關(guān)注的問(wèn)題。因此，1989年10月，OECD召開(kāi)了“新化學(xué)物質(zhì)通報(bào)計(jì)劃(Notification Schemes for New Chemicals)”研討會(huì)。在這次會(huì)議上，歐盟理事會(huì)提出要評(píng)估US EPA使用的(Q)SAR模型的預(yù)測(cè)能力。評(píng)估方法是使用計(jì)算毒理學(xué)模型大規(guī)模預(yù)測(cè)試驗(yàn)數(shù)據(jù)齊全的化學(xué)物質(zhì)，然后比較預(yù)測(cè)結(jié)果和試驗(yàn)結(jié)果的差異。會(huì)后，美國(guó)和歐盟聯(lián)合啟動(dòng)了一項(xiàng)名為“結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系/最低上市前數(shù)據(jù)集(Structure Activity Relationship/Minimum Premarketing Dataset, SAR/MPD)”的研究項(xiàng)目(1991—1993)，用于開(kāi)展模型預(yù)測(cè)能力評(píng)估。模型預(yù)測(cè)終點(diǎn)包括沸點(diǎn)、蒸氣壓、水溶解度、分配系數(shù)、生物降解率、水解、土壤吸附系數(shù)和光降解等物理化學(xué)、環(huán)境行為參數(shù)，水生生物毒性效應(yīng)參數(shù)，以及急性毒性、皮膚刺激性、眼刺激性、呼吸道刺激性、皮膚致敏性、重復(fù)劑量毒性、致突變性等健康毒理學(xué)效應(yīng)參數(shù)。研究期間，歐盟提供了175個(gè)新化學(xué)物質(zhì)的測(cè)試數(shù)據(jù)，雙方用這些數(shù)據(jù)與模型預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)進(jìn)行了比對(duì)。研究發(fā)現(xiàn)，部分模型能夠獲取較好的預(yù)測(cè)效果，但也有部分模型不能獲得令人滿意的結(jié)果?？傮w而言，美國(guó)所使用的部分計(jì)算毒理學(xué)模型具有可靠性和有效性。因此，該項(xiàng)目結(jié)果增加了雙方對(duì)計(jì)算毒理學(xué)技術(shù)在管理上使用的信心，也促使雙方啟動(dòng)了其他項(xiàng)目進(jìn)一步評(píng)估模型預(yù)測(cè)能力。例如，除了采用新化學(xué)物質(zhì)數(shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證和評(píng)估，雙方在1993年啟動(dòng)了一個(gè)新的評(píng)估項(xiàng)目，采用現(xiàn)有化學(xué)物質(zhì)(如高產(chǎn)量物質(zhì))的試驗(yàn)數(shù)據(jù)來(lái)評(píng)估模型的預(yù)測(cè)能力[9]。

3.2 美國(guó)經(jīng)驗(yàn)

美國(guó)是較早開(kāi)展計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估的國(guó)家之一。2016年6月22日，F(xiàn)rank R. Lautenberg Chemical Safety for the 21st Century Act (H.R.2576)法案正式生效[10]，對(duì)已有40多年歷史的TSCA進(jìn)行了修訂。在新修訂的TSCA法規(guī)第3部分“化學(xué)物質(zhì)和混合物測(cè)試”中，增加了h節(jié)“減少脊椎動(dòng)物測(cè)試”部分，該節(jié)規(guī)定“在決定進(jìn)行脊椎動(dòng)物測(cè)試前應(yīng)充分考慮現(xiàn)有可獲取的信息，如計(jì)算毒理學(xué)等”。早在2009年，US EPA便率先提出模型生命周期的概念，并發(fā)布實(shí)施了《環(huán)境模型開(kāi)發(fā)、評(píng)估、應(yīng)用指南》[11]《最佳模型實(shí)踐：模型開(kāi)發(fā)》[12]《最佳模型實(shí)踐：模型評(píng)估》[13]《最佳模型實(shí)踐：模型應(yīng)用》[14]《最佳模型實(shí)踐：模型生命周期》[15]等系列指南或文件，極大提升了美國(guó)計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估能力和水平。

3.2.1 模型評(píng)估目標(biāo)與對(duì)象

模型評(píng)估是模型生命周期的重要環(huán)節(jié)之一[13]。模型評(píng)估可以有效地應(yīng)用于整個(gè)模型開(kāi)發(fā)、驗(yàn)證和應(yīng)用，重點(diǎn)解決4個(gè)核心問(wèn)題：(1)模型開(kāi)發(fā)過(guò)程是否基于科學(xué)原則；(2)模型開(kāi)展過(guò)程中使用數(shù)據(jù)的數(shù)量和質(zhì)量如何保障；(3)模型與現(xiàn)實(shí)情境的相似度；(4)模型如何執(zhí)行指定的任務(wù)，同時(shí)滿足化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理目標(biāo)?？梢?jiàn)，美國(guó)模型評(píng)估的實(shí)質(zhì)目標(biāo)就是為了保證模型的質(zhì)量。

當(dāng)一些模型評(píng)估需要關(guān)聯(lián)多個(gè)模型，例如一個(gè)模型的輸出被用作另一個(gè)模型的輸入數(shù)據(jù)。當(dāng)使用關(guān)聯(lián)模型時(shí)，應(yīng)該在模型開(kāi)發(fā)和評(píng)估過(guò)程的每個(gè)階段評(píng)估每個(gè)關(guān)聯(lián)模型，以及集成模型的整個(gè)系統(tǒng)。

外部環(huán)境會(huì)影響模型評(píng)估的嚴(yán)謹(jǐn)性。例如，當(dāng)建模過(guò)程存在爭(zhēng)議時(shí)，更詳細(xì)的模型評(píng)估可能是必要的。在這些情況下，建模人員必須記錄模型評(píng)估過(guò)程的結(jié)果，并準(zhǔn)備回答可能出現(xiàn)的模型相關(guān)問(wèn)題。

3.2.2 同行評(píng)議

同行評(píng)審程序是US EPA評(píng)估和審查計(jì)算毒理學(xué)模型的主要機(jī)制[13]。這個(gè)環(huán)節(jié)可以發(fā)現(xiàn)模型的技術(shù)問(wèn)題、疏忽或未解決的問(wèn)題等。同行評(píng)審有2個(gè)方面內(nèi)容：(1)評(píng)估模型假設(shè)、方法和結(jié)論是否建立在科學(xué)原則基礎(chǔ)上；(2)檢查一個(gè)模型在科學(xué)上的適宜性，并告知化學(xué)物質(zhì)管理者。同行評(píng)審過(guò)程應(yīng)該在質(zhì)量保證計(jì)劃(QAPP)中得到很好的記錄。

一個(gè)執(zhí)行良好的質(zhì)量保證(QA)計(jì)劃有助于模型評(píng)估工作的開(kāi)展。數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估是QA計(jì)劃不可或缺的組成部分。模型開(kāi)發(fā)涉及到的所有關(guān)鍵階段使用的參數(shù)和模型驗(yàn)證所使用的支持?jǐn)?shù)據(jù)均應(yīng)進(jìn)行質(zhì)量評(píng)估。雖然數(shù)據(jù)中的一些變化是不可避免的，但數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估有助于將數(shù)據(jù)的不確定性最小化。

3.2.3 不確定性分析

計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估中的不確定性分析是至關(guān)重要的[13]。當(dāng)開(kāi)發(fā)和使用一個(gè)模型時(shí)，建模者和化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理者應(yīng)該考慮在一個(gè)特定模型應(yīng)用程序的環(huán)境中，什么程度的不確定性是可以接受的。在該體系中影響模型質(zhì)量的不確定度分為以下3類：(1)模型框架的不確定性；(2)模型輸入的不確定性；(3)模型領(lǐng)域的不確定性。為了充分了解和掌握上述3類不確定性，US EPA采用了模型確證、敏感性分析和不確定度分析3種分析方法評(píng)估不確定性。

3.2.3.1 模型確證

模型確證與模型驗(yàn)證經(jīng)常被混淆，不同的學(xué)科賦予這些術(shù)語(yǔ)不同的含義。由于從模型中得出的預(yù)測(cè)永遠(yuǎn)不可能完全準(zhǔn)確，也不可能完全符合現(xiàn)實(shí)。一些研究人員斷言，沒(méi)有一個(gè)模型是真正“驗(yàn)證過(guò)的”。經(jīng)過(guò)驗(yàn)證的模型是指那些已經(jīng)被證明與特定的實(shí)際數(shù)據(jù)集相對(duì)應(yīng)的模型。因此，US EPA使用了“確證(corroboration)”這個(gè)術(shù)語(yǔ)[11-15]，并將重點(diǎn)放在模型評(píng)估的過(guò)程和技術(shù)上，而不是模型驗(yàn)證?！膀?yàn)證”通常是應(yīng)用于評(píng)估過(guò)程的另一個(gè)術(shù)語(yǔ)，通常是指模型開(kāi)發(fā)部分中定義的模型代碼和方程式的驗(yàn)證。

模型確證的作用是評(píng)估模型與現(xiàn)實(shí)相符的程度，可以是定性的(理論的)或定量的。這些方法的嚴(yán)格程度取決于模型應(yīng)用程序的類型和目的。定量確證使用統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)來(lái)估計(jì)模型預(yù)測(cè)結(jié)果與實(shí)測(cè)值的匹配程度。定性確證可能包括專家評(píng)議，以獲得對(duì)數(shù)據(jù)不足情況下系統(tǒng)行為的可信度。

定量方法是評(píng)估模型的穩(wěn)健性，其穩(wěn)健性是指模型在其設(shè)計(jì)所針對(duì)的全部環(huán)境條件下同樣表現(xiàn)良好的能力。這些評(píng)估依賴于統(tǒng)計(jì)學(xué)方法來(lái)計(jì)算模型預(yù)測(cè)結(jié)果和實(shí)測(cè)值之間的各種擬合度。例如，建模效率(ME)是一種直接將模型預(yù)測(cè)與實(shí)測(cè)數(shù)據(jù)聯(lián)系起來(lái)的無(wú)量綱統(tǒng)計(jì)量；均方根誤差(RMSE)是一種對(duì)異常值敏感，但能準(zhǔn)確描述建模數(shù)據(jù)與測(cè)量數(shù)據(jù)之間關(guān)系的方法。

定性方法，更多依賴于專家判斷法，可以為模型開(kāi)發(fā)者和化學(xué)物質(zhì)管理者提供關(guān)于數(shù)據(jù)不足情況下模型預(yù)測(cè)行為的信心。利用現(xiàn)有的專家知識(shí)，通過(guò)共識(shí)和一致性來(lái)實(shí)現(xiàn)定性確證。

3.2.3.2 敏感性分析與不確定性分析

敏感性分析(SA)和不確定性分析(UA)是模型評(píng)估的兩大重要組成部分。SA被定義為計(jì)算輸入值或假設(shè)(包括邊界和模型函數(shù)形式)的變化對(duì)輸出的影響。UA則是研究知識(shí)的缺乏或潛在誤差對(duì)模型輸出的影響。雖然敏感性和不確定性分析密切相關(guān)，但敏感性是基于模型“變量”的算法，而不確定性是基于模型的參數(shù)。敏感性分析評(píng)估模型對(duì)特定參數(shù)的“敏感性”，而不確定性分析評(píng)估與參數(shù)值相關(guān)的“不確定性”。這2種類型的分析對(duì)于化學(xué)物質(zhì)管理者提升模型預(yù)測(cè)結(jié)果的置信度至關(guān)重要。

SA的目的可以是雙重的。首先，SA計(jì)算模型輸入變化對(duì)輸出的影響。其次，SA可以用來(lái)研究模型輸出中的不確定性如何系統(tǒng)地分配到模型輸入中的不同不確定性源。SA方法有很多，所選擇的方法取決于所作的假設(shè)和分析所需的信息量。根據(jù)模型的基本假設(shè)，最好是用簡(jiǎn)單的方法開(kāi)始SA，首先識(shí)別最敏感的輸入，然后對(duì)這些輸入應(yīng)用更密集的方法。

UA在整個(gè)建模過(guò)程中都是固有的，而減少應(yīng)用程序的不確定性才是UA的首要任務(wù)。通過(guò)對(duì)相關(guān)的不確定因素進(jìn)行適當(dāng)?shù)牧炕蜏贤ǎＰ腿匀豢梢猿蔀樘峁┗瘜W(xué)物質(zhì)環(huán)境管理決策信息的有價(jià)值的工具。結(jié)合SA進(jìn)行UA時(shí)，化學(xué)物質(zhì)管理者可以更加了解模型結(jié)果的可信度。

3.2.4 事后評(píng)估模式

由于時(shí)間的復(fù)雜性、限制、資源的稀缺和缺乏科學(xué)的解釋，依托模型預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)的化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理決策往往基于不完整的信息和不完美的模型。此外，即使模型開(kāi)發(fā)人員努力使用現(xiàn)有的最佳科學(xué)方法建模，科學(xué)知識(shí)和理解也在不斷進(jìn)步?？紤]到這一事實(shí)，化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理者應(yīng)該在迭代的環(huán)境中使用模型預(yù)測(cè)結(jié)果，不斷改進(jìn)的過(guò)程中不斷細(xì)化模型，以演示基于模型的決策的可靠性。這一過(guò)程包括進(jìn)行模型后評(píng)估，達(dá)到評(píng)估和改進(jìn)模型以及驗(yàn)證其為管理決策提供有價(jià)值預(yù)測(cè)能力的目的。模型后評(píng)估與模型確證也存在本質(zhì)區(qū)別，模型確證是證明模型與過(guò)去現(xiàn)實(shí)系統(tǒng)行為的匹配程度，而模型后評(píng)估是評(píng)估模型預(yù)測(cè)未來(lái)的能力。

由于資源限制，對(duì)所有模型進(jìn)行事后評(píng)估是不可行的，但是對(duì)常用模型進(jìn)行有針對(duì)性的后評(píng)估可能會(huì)為改進(jìn)模型框架和模型參數(shù)提供有價(jià)值的信息。

3.3 OECD經(jīng)驗(yàn)

3.3.1 “塞圖巴爾原則”的提出

早在2002年，國(guó)際化學(xué)品協(xié)會(huì)理事會(huì)(ICCA)和歐洲化學(xué)品工業(yè)理事會(huì)(CEFIC)在葡萄牙塞圖巴爾召開(kāi)會(huì)議[16]，并提出評(píng)估(Q)SAR模型有效性的6項(xiàng)原則，史稱“塞圖巴爾原則”。2002年11月，化學(xué)品委員會(huì)與化學(xué)品、農(nóng)藥和生物技術(shù)工作小組，舉行了第34次聯(lián)席會(huì)議，為提高對(duì)(Q)SAR的監(jiān)管接受程度，成立了(Q)SAR專家組，專家組成員由OECD成員國(guó)提名。2003年，OECD開(kāi)始推行(Q)SAR相關(guān)項(xiàng)目，并由(Q)SAR專家組負(fù)責(zé)執(zhí)行這些項(xiàng)目。開(kāi)展這些項(xiàng)目的目的是推動(dòng)在化學(xué)品環(huán)境管理過(guò)程中使用(Q)SAR技術(shù)開(kāi)展評(píng)估。同時(shí)，OECD還制訂了一套原則，用以評(píng)估(Q)SAR的發(fā)展?fàn)顩r，并確認(rèn)其效力。

3.3.2 OECD (Q)SAR模型驗(yàn)證原則的確立

OECD (Q)SAR模型驗(yàn)證規(guī)則實(shí)際是對(duì)“塞圖巴爾”原則的繼承和發(fā)展。(Q)SAR專家組將“塞圖巴爾原則”重新定義為確定的終點(diǎn)(原則1)、明確的運(yùn)算方法(原則2)、定義應(yīng)用域(原則3)、適當(dāng)驗(yàn)證模型擬合優(yōu)度、穩(wěn)健性和預(yù)測(cè)能力(原則4)、如果可能，進(jìn)行機(jī)理解釋(原則5)。這些原則被作為OECD的(Q)SAR模型原則提交聯(lián)席會(huì)議。與會(huì)者一致認(rèn)為，原則4中的內(nèi)部和外部驗(yàn)證對(duì)(Q)SAR的整個(gè)驗(yàn)證過(guò)程都很重要。不過(guò)，(Q)SAR專家組會(huì)議就原則4進(jìn)行了廣泛的討論，但未達(dá)成共識(shí)。部分專家要求將這一原則改寫(xiě)為2項(xiàng)單獨(dú)的原則，與“塞圖巴爾原則”的最初定義保持一致，理由是目前的方法沒(méi)有充分強(qiáng)調(diào)外部驗(yàn)證。另一些專家認(rèn)為，應(yīng)簡(jiǎn)化“塞圖巴爾原則”，單一原則更適合于成員國(guó)在監(jiān)管方面的靈活性。

2004年，OECD成員國(guó)就確認(rèn)(Q)SAR模型用于化學(xué)品監(jiān)管的評(píng)估原則達(dá)成一致，發(fā)布了《OECD (Q)SAR驗(yàn)證原則》(OECD Principles for the Validation of (Q)SAR)，即(Q)SAR模型需遵循的5項(xiàng)原則[3]。在此基礎(chǔ)上，2007年OECD發(fā)布《(Q)SAR模型驗(yàn)證指導(dǎo)文件》(Guidance Document on the Validation of (Quantitative)Structure-Activity Relationships [(Q)SAR] Models)[17]。這些文件的發(fā)布為OECD成員國(guó)管理及評(píng)估(Q)SAR模型的提供了基礎(chǔ)，有助于指導(dǎo)計(jì)算毒理學(xué)模型的評(píng)估和科學(xué)應(yīng)用。

3.3.3 OECD在(Q)SAR模型評(píng)估方面的貢獻(xiàn)

OECD在(Q)SAR項(xiàng)目研究方面取得諸多成果，包括OECD (Q)SAR工具箱、(Q)SAR工具箱的常見(jiàn)問(wèn)題解答、OECD系列指導(dǎo)文件和報(bào)告(21份)、工具箱中模型捐贈(zèng)者信息以及(Q)SAR工具箱的論壇等[18]。此外，為審核模型是否滿足OECD (Q)SAR模型的構(gòu)建原則提供指導(dǎo)，(Q)SAR專家組完善了(Q)SAR模型審核對(duì)照表，涉及了5個(gè)大類，22項(xiàng)問(wèn)題，通過(guò)這些問(wèn)題可以判斷模型是否滿足OECD的5項(xiàng)原則。

3.4 歐盟經(jīng)驗(yàn)

根據(jù)REACH法規(guī)附件11，如果滿足某些條件，可以通過(guò)使用非試驗(yàn)方法，如(定量)結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系((Q)SAR)來(lái)替代標(biāo)準(zhǔn)試驗(yàn)[7]。聯(lián)合研究中心(Joint Research Centre, JRC)是歐洲委員會(huì)的科學(xué)和知識(shí)服務(wù)機(jī)構(gòu)，總部設(shè)在布魯塞爾。JRC建立了QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù)，負(fù)責(zé)組織開(kāi)展QSAR模型的評(píng)估，規(guī)定應(yīng)根據(jù)OECD標(biāo)準(zhǔn)來(lái)描述和記錄QSAR模型。根據(jù)OECD原則，JRC和歐盟成員國(guó)制定了QSAR模型報(bào)告格式(QMRF)，作為總結(jié)和報(bào)告QSAR模型關(guān)鍵信息的統(tǒng)一模板。

JRC QSAR數(shù)據(jù)庫(kù)提供關(guān)于QSAR模型有效性的信息，可用于識(shí)別有效的QSAR并用于化學(xué)品監(jiān)管。該數(shù)據(jù)庫(kù)是一個(gè)可自由訪問(wèn)的web應(yīng)用程序，它允許用戶提交、發(fā)布和搜索QMRF。QSAR模型的開(kāi)發(fā)人員和用戶可以使用QMRF向?qū)Ｓ绵]箱提交有關(guān)QSAR的信息。

3.4.1 JRC QSAR模型評(píng)審程序

2017年，JRC發(fā)布《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù) 用戶支持和教程》《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù) SDF-結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)格式 如何從SMILES中創(chuàng)造》《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù) 作者和編輯指南》《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù) 審稿人指南和協(xié)議模板》[1,9,19]，這一系列指導(dǎo)文件規(guī)定了模型開(kāi)發(fā)者如何提交模型相關(guān)有效信息，JRC組織評(píng)審專家對(duì)模型相關(guān)信息進(jìn)行評(píng)估，以及JRC在官網(wǎng)上發(fā)布QSAR模型的具體要求。

JRC QSAR模型評(píng)估程序共有3個(gè)步驟。第1步由開(kāi)發(fā)者提交QMRF初稿，JRC審查QMRF完整性并確定評(píng)審專家；第2步由評(píng)審專家對(duì)QMRF進(jìn)行審查，JRC將審查意見(jiàn)反饋給開(kāi)發(fā)者，開(kāi)發(fā)者進(jìn)一步修改QMRF；第3步由JRC接受并對(duì)QMRF做最后檢查后發(fā)布。

QMRF共包括10個(gè)部分，即QSAR標(biāo)識(shí)符、基本信息、定義終點(diǎn)、定義算法、定義應(yīng)用域、定義擬合優(yōu)度和穩(wěn)健性、定義預(yù)測(cè)性、提供一個(gè)機(jī)理解釋、其他信息，以及JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù)摘要(JRC編制)。

根據(jù)JRC發(fā)布數(shù)據(jù)，QMRF終點(diǎn)分為6種類型，其中理化性質(zhì)分類26種，環(huán)境行為參數(shù)11種，生態(tài)毒性效應(yīng)13種，人體健康效應(yīng)19種，毒性動(dòng)力學(xué)10種，以及其他，如圖1所示。

圖1 定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)模型報(bào)告 格式(QMRF)終點(diǎn)分類圖Fig. 1 Quantitative structure-activity relationship (QSAR) Model Report Format (QMRF) endpoint classification chart

根據(jù)歐盟《JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù) 審稿人指南和協(xié)議模板》[19]JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù)的全部信息內(nèi)容由該領(lǐng)域的專家進(jìn)行評(píng)估，并定期發(fā)表修訂后的報(bào)告。根據(jù)評(píng)估結(jié)果，該模型將或者在JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù)中發(fā)布，或者返回作者進(jìn)行進(jìn)一步修訂。值得注意的是，模型收錄進(jìn)JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù)并不意味著JRC或歐洲委員會(huì)接受或認(rèn)可該模型，使用模型的責(zé)任在于最終用戶。

3.4.2 JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù)構(gòu)成

截至2021年2月，JRC QSAR模型數(shù)據(jù)庫(kù)共包括154個(gè)模型，具體包括五大類共35個(gè)預(yù)測(cè)終點(diǎn)：理化數(shù)據(jù)預(yù)測(cè)模型15個(gè)，環(huán)境行為與歸趨模型27個(gè)，急性毒性模型32個(gè)，慢性毒性模型50個(gè)，其他毒性終點(diǎn)模型30個(gè)，如表1所示。

表1 聯(lián)合研究中心(JRC)定量結(jié)構(gòu)-活性關(guān)系(QSAR)模型數(shù)據(jù)庫(kù)分類明細(xì)表Table 1 Joint Research Centre (JRC) quantitative structure-activity relationship (QSAR) model database classification schedule

4 我國(guó)計(jì)算毒理與暴露預(yù)測(cè)模型軟件征集與評(píng)估思路(Ideas on software solicitation and evaluation of computational toxicology and exposure prediction model in China)

發(fā)達(dá)國(guó)家已經(jīng)開(kāi)發(fā)了多種預(yù)測(cè)不同終點(diǎn)的計(jì)算毒理學(xué)模型，并使用這些模型來(lái)評(píng)估化學(xué)品相關(guān)特性。他們總結(jié)發(fā)現(xiàn)，模型驗(yàn)證過(guò)程的透明性和模型預(yù)測(cè)結(jié)果的可靠性，對(duì)于進(jìn)一步提高計(jì)算毒理學(xué)模型在監(jiān)管中的應(yīng)用至關(guān)重要。我國(guó)計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估領(lǐng)域處于起步階段。2021年，我國(guó)生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心，公開(kāi)向社會(huì)征集能夠用于預(yù)測(cè)化學(xué)物質(zhì)相關(guān)數(shù)據(jù)的計(jì)算毒理學(xué)模型及軟件，且優(yōu)先征集具有高通量預(yù)測(cè)功能的單機(jī)版軟件。對(duì)于所征集的模型及軟件，生態(tài)環(huán)境部固體廢物與化學(xué)品管理技術(shù)中心將統(tǒng)一開(kāi)展模型及軟件的評(píng)估。對(duì)于模型，將從模型的預(yù)測(cè)終點(diǎn)、構(gòu)建方法、建模數(shù)據(jù)、模型驗(yàn)證和應(yīng)用域等方面開(kāi)展評(píng)估；對(duì)于軟件，將從軟件中模型的科學(xué)性、軟件使用的便捷性和穩(wěn)定性、軟件預(yù)測(cè)結(jié)果的可靠性以及軟件開(kāi)發(fā)過(guò)程的透明性等方面開(kāi)展評(píng)估。

5 我國(guó)計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估體系的建設(shè)路徑(Construction path of evaluation system of computational toxicology model in China)

化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理雖為宏觀，但面對(duì)環(huán)境中大量存在的有毒有害化學(xué)物質(zhì)，需要更為專業(yè)的管理技術(shù)。從管理部門角度出發(fā)，工作重心是模型的評(píng)估體系建設(shè)和模型應(yīng)用[20-22]?！笆奈濉逼陂g，可參考發(fā)達(dá)國(guó)家的經(jīng)驗(yàn)做法，從以下2個(gè)路徑推動(dòng)該領(lǐng)域工作：

從國(guó)家數(shù)據(jù)安全考慮，一方面“自篩、自評(píng)、自認(rèn)、自驗(yàn)”一批發(fā)達(dá)國(guó)家推薦使用的線下模型和軟件；另一方面利用我國(guó)國(guó)內(nèi)高校、科研院所、企事業(yè)單位技術(shù)優(yōu)勢(shì)，通過(guò)公開(kāi)征集、合作開(kāi)發(fā)等形式，形成一批經(jīng)過(guò)評(píng)估的、科學(xué)可靠的計(jì)算毒理學(xué)模型和軟件。通過(guò)上述2條路徑，逐步解決我國(guó)化學(xué)物質(zhì)高通量風(fēng)險(xiǎn)篩查階段的基礎(chǔ)數(shù)據(jù)缺失的現(xiàn)實(shí)問(wèn)題，形成對(duì)化學(xué)物質(zhì)環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)管理工作的有效支撐。

近期擬優(yōu)先開(kāi)展的工作計(jì)劃如下：

首先，公開(kāi)征集計(jì)算毒理與暴露預(yù)測(cè)模型和軟件。建立計(jì)算毒理學(xué)模型和軟件的評(píng)估機(jī)制，編制計(jì)算毒理與暴露預(yù)測(cè)模型征集方案，面向全社會(huì)公開(kāi)征集計(jì)算毒理與暴露預(yù)測(cè)模型和軟件，并開(kāi)展模型和軟件的符合性評(píng)估，對(duì)經(jīng)評(píng)估后的單機(jī)版軟件推薦在化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理中應(yīng)用。

其次，服務(wù)新化學(xué)物質(zhì)申報(bào)登記需求。開(kāi)展反復(fù)染毒和生殖/發(fā)育毒性計(jì)算毒理學(xué)預(yù)測(cè)模型軟件的評(píng)估和應(yīng)用研究；使用經(jīng)數(shù)據(jù)質(zhì)量評(píng)估后的數(shù)據(jù)集開(kāi)展模型比對(duì)驗(yàn)證；對(duì)于其他由企業(yè)提交的計(jì)算毒理學(xué)模型軟件，重點(diǎn)論證模型建模使用數(shù)據(jù)的科學(xué)性和可靠性、應(yīng)用域范圍以及預(yù)測(cè)過(guò)程的透明性。

再次，初步開(kāi)展化學(xué)物質(zhì)PBT屬性高通量預(yù)測(cè)。評(píng)估并應(yīng)用國(guó)外官方機(jī)構(gòu)組織論證的預(yù)測(cè)模型軟件，開(kāi)展化學(xué)物質(zhì)PBT屬性預(yù)測(cè)，填補(bǔ)已有數(shù)據(jù)庫(kù)中的持久性、生物累積性和水環(huán)境毒性試驗(yàn)數(shù)據(jù)空白。

最后，積極調(diào)動(dòng)社會(huì)優(yōu)勢(shì)資源，強(qiáng)化自主研發(fā)模型影響力。通過(guò)組織國(guó)內(nèi)從事計(jì)算毒理學(xué)研究的企事業(yè)單位、高校和科研院所開(kāi)展計(jì)算毒理學(xué)模型軟件聯(lián)合開(kāi)發(fā)和預(yù)測(cè)能力比對(duì)工作，調(diào)動(dòng)全社會(huì)開(kāi)展計(jì)算毒理學(xué)模型軟件研究和開(kāi)發(fā)的積極性，爭(zhēng)取盡快實(shí)現(xiàn)3～4個(gè)國(guó)內(nèi)自主研發(fā)的計(jì)算毒理模型由模型到軟件的轉(zhuǎn)化，服務(wù)國(guó)家化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理。

誠(chéng)然，所有的模型都不是完全正確的，模型預(yù)測(cè)數(shù)據(jù)不能產(chǎn)生“真相”，但只要它們能夠?yàn)槲覈?guó)化學(xué)物質(zhì)環(huán)境管理提供分析和信息，我們都要欣然接受。但是，我們接受的計(jì)算毒理學(xué)模型一定是經(jīng)過(guò)模型評(píng)估后的“最佳模型”。我國(guó)的計(jì)算毒理學(xué)模型評(píng)估技術(shù)方法可以根據(jù)現(xiàn)實(shí)問(wèn)題進(jìn)行修改。例如，用于化學(xué)物質(zhì)風(fēng)險(xiǎn)管理的篩選模型，應(yīng)該經(jīng)過(guò)嚴(yán)格的評(píng)估，提供“保守的”或風(fēng)險(xiǎn)規(guī)避的模型，以避免假陰性；同時(shí)，仍然不會(huì)因?yàn)轭A(yù)測(cè)數(shù)據(jù)的生成使得受監(jiān)管的區(qū)域增加不合理的負(fù)擔(dān)，以避免假陽(yáng)性。理想情況下，計(jì)算毒理學(xué)模型開(kāi)發(fā)前，模型開(kāi)發(fā)人員應(yīng)該與化學(xué)物質(zhì)管理者充分溝通，以確定模型評(píng)估的適當(dāng)程度。