郭萍萍 許偉標(biāo) 蔡桂豐
作者單位:珠海市婦幼保健院生殖醫(yī)學(xué)中心,廣東 珠海 519000
卵巢低反應(yīng)(Poor ovarian response,POR)是卵巢對(duì)促性腺激素(Gonadotropin,Gn)刺激反應(yīng)不良的病理狀態(tài),主要表現(xiàn)為卵巢刺激周期發(fā)育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn 用量多、周期取消率高、獲卵率少和臨床妊娠率低[1]。有報(bào)道顯示,在輔助生殖促排卵過(guò)程中,9%~24%的患者可能發(fā)生POR[2]。盡管臨床上生殖內(nèi)分泌專(zhuān)業(yè)醫(yī)師一直探討各種方法優(yōu)化促排卵方案以改善妊娠結(jié)局,但對(duì)卵巢低反應(yīng)患者仍未能取得滿(mǎn)意的療效。
與經(jīng)典長(zhǎng)方案相比,拮抗劑方案應(yīng)用更為靈活、方便,且無(wú)需進(jìn)行降調(diào)節(jié),避免了垂體過(guò)度抑制而導(dǎo)致Gn 啟動(dòng)劑量增加、卵巢反應(yīng)性下降,因此拮抗劑方案有逐漸取代經(jīng)典長(zhǎng)方案的趨勢(shì)。而來(lái)曲唑作為第三代芳香化酶抑制劑,阻斷了雌激素合成的關(guān)鍵酶,抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素。在中樞水平解除雌激素對(duì)下丘腦-垂體-性腺軸的負(fù)反饋抑制作用,使Gn 的分泌增加從而促進(jìn)卵泡發(fā)育;雄激素在卵泡內(nèi)積聚,可增強(qiáng)促卵泡生成素(FSH)受體的表達(dá)并促進(jìn)卵泡發(fā)育。同時(shí),卵泡內(nèi)雄激素的蓄積還可刺激胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)及其他自分泌和旁分泌因子的表達(dá)增多,在外周水平通過(guò)IGF-1 系統(tǒng)提高卵巢對(duì)激素的反應(yīng)性[3,4]。基于此,有學(xué)者提出來(lái)曲唑聯(lián)合拮抗劑方案或許可為卵巢低反應(yīng)患者提供一種新的選擇,但目前有關(guān)該方案的研究報(bào)道結(jié)果不盡相同[5~10]。因此,我們回顧性分析了本中心來(lái)曲唑聯(lián)合拮抗劑方案在卵巢低反應(yīng)患者中的應(yīng)用效果,以期為臨床提供更可靠的依據(jù)。
1.1 一般資料本研究為回顧性病例對(duì)照研究。回顧性分析2018年1月~2021年3月于本中心行體外受精(In vitro fertilization,IVF)/卵胞漿內(nèi)單精子顯微注射(Intracytoplasmic sperm injection,ICSI)助孕治療(來(lái)曲唑聯(lián)合拮抗劑方案或者拮抗劑方案)的POR 不孕患者。根據(jù)博洛尼亞共識(shí)[11],POR 診斷標(biāo)準(zhǔn):①高齡(≥40 歲)或存在卵巢反應(yīng)不良的其他危險(xiǎn)因素;②前次IVF 周期POR,常規(guī)方案獲卵數(shù)≤3 個(gè);③卵巢儲(chǔ)備下降,基礎(chǔ)竇卵泡數(shù)(Antra follicle count,AFC)低于5~7 個(gè)或抗苗勒管激素(AMH)低于0.1~1.1ng/ml;如果年齡<40 歲或者卵巢儲(chǔ)備功能檢測(cè)正常,患者連續(xù)2 個(gè)周期應(yīng)用最大化的卵巢刺激方案仍出現(xiàn)POR 也可診斷。滿(mǎn)足以上3 項(xiàng)中的2 項(xiàng)即可診斷POR。共納入388 個(gè)IVF/ICSI 周期,其中來(lái)曲唑聯(lián)合拮抗劑組(A 組)共236 個(gè),拮抗劑方案組(B 組)共152 個(gè)。
1.2 方法根據(jù)患者年齡、AFC、基礎(chǔ)性激素水平、體質(zhì)指數(shù)(BMI)及既往周期反應(yīng)等,兩組于月經(jīng)周期第2~3 天選擇合適的Gn 啟動(dòng)劑量。A 組患者予以啟動(dòng)Gn 的同時(shí)口服來(lái)曲唑5mg,連用5 天。4~5天后行超聲監(jiān)測(cè)卵泡發(fā)育情況,同時(shí)監(jiān)測(cè)血清激素水平,根據(jù)卵巢反應(yīng)調(diào)整Gn 用量。當(dāng)超聲下1 個(gè)主卵泡直徑≥13mm,或黃體生成素(LH)有升高趨勢(shì)時(shí)加用GnRH 拮抗劑(0.25mg/d)直至卵泡成熟。當(dāng)超聲監(jiān)測(cè)見(jiàn)雙側(cè)卵巢中直徑≥18mm 的主卵泡達(dá)1 個(gè)或以上,或直徑≥17mm 的主卵泡達(dá)2 個(gè)以上時(shí),予藥物扳機(jī)。常規(guī)于扳機(jī)后36h 行經(jīng)陰道超聲引導(dǎo)下穿刺取卵術(shù)。根據(jù)患者臨床癥狀、子宮內(nèi)膜厚度、扳機(jī)日孕酮(P)水平、胚胎等情況綜合評(píng)估,酌情安排取卵后3 天行新鮮胚胎移植或全胚冷凍。
1.3 觀察指標(biāo)比較兩組患者Gn 用量、獲卵數(shù)、MII卵率、正常受精率、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)、優(yōu)胚率、扳機(jī)日雌二醇(E2)水平、扳機(jī)日P 水平、扳機(jī)日LH 水平、扳機(jī)日內(nèi)膜厚度、胚胎著床率、臨床妊娠率及未獲卵周期率等。
1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行分析處理。計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示,兩組均數(shù)的比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料及率的比較采用卡方檢驗(yàn)。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。
2.1 兩組一般資料比較兩組年齡、不孕年限、BMI、AMH 比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),既往周期數(shù)相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。
表1 兩組患者一般資料比較
2.2 兩組控制性促排情況比較A 組的Gn 啟動(dòng)劑量、Gn 總劑量、扳機(jī)日E2 水平、扳機(jī)日內(nèi)膜厚度、獲卵數(shù)、獲卵率、可利用胚胎數(shù)、優(yōu)質(zhì)胚胎數(shù)均低于B 組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的Gn 總天數(shù)、扳機(jī)日LH 水平、扳機(jī)日P 水平、未獲卵周期率、MII 卵率、正常受精率、優(yōu)胚率相比,差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表2。
表2 兩組控制性促排情況比較
2.3 兩組妊娠結(jié)局比較A 組移植周期數(shù)38 個(gè),B 組移植周期數(shù)32 個(gè)。A 組的移植胚胎數(shù)明顯少于B組,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。兩組的胚胎著床率及臨床妊娠率比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表3。
表3 兩組妊娠結(jié)局比較
根據(jù)來(lái)曲唑的作用機(jī)制,理論上添加來(lái)曲唑可改善卵泡對(duì)Gn 的反應(yīng)及減少Gn 用量,增加獲卵數(shù)。無(wú)論是低反應(yīng)、正常反應(yīng)還是高反應(yīng)患者,均有相關(guān)臨床研究報(bào)道支持[5,9,12~14]。本研究結(jié)果顯示在Gn 時(shí)間相同的情況下,來(lái)曲唑組的Gn 使用總量明顯減少,但獲卵數(shù)反而更少??紤]可能與拮抗劑方案組的Gn 起始劑量高有關(guān),這與國(guó)內(nèi)學(xué)者左振偉等[6]的研究結(jié)果一致。在Moini 等[9]的雙盲隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究中,來(lái)曲唑組的Gn 起始劑量同安慰劑組,結(jié)果顯示來(lái)曲唑組的獲卵數(shù)明顯增加;且Gn 使用時(shí)間更短、總量更低。有學(xué)者報(bào)道,在起始劑量相等的情況下,添加來(lái)曲唑并不能增加獲卵數(shù),但該研究中的來(lái)曲唑劑量為2.5mg[10,15]。
雖然本研究中來(lái)曲唑組的獲卵數(shù)少,但其MII卵率、正常受精率、優(yōu)胚率并未降低,這表明來(lái)曲唑聯(lián)合拮抗劑方案對(duì)胚胎質(zhì)量并無(wú)不利影響,與既往研究觀點(diǎn)一致[9,16,17]。
本研究中,盡管來(lái)曲唑組的內(nèi)膜厚度較低、移植胚胎數(shù)較少,但并未對(duì)胚胎著床率和妊娠率產(chǎn)生不利的影響。來(lái)曲唑口服后在胃腸道完全吸收,達(dá)到100%生物利用度,平均半衰期為45h(30~60h)[4]。因此來(lái)曲唑停藥后一般不會(huì)影響內(nèi)膜生長(zhǎng),有研究也證實(shí)這一觀點(diǎn)[18]。本研究發(fā)現(xiàn)來(lái)曲唑組內(nèi)膜厚度明顯低于拮抗劑組,考慮是扳機(jī)日更低的雌激素水平所致,但平均厚度仍可達(dá)(8.21±1.90)mm。既往研究認(rèn)為內(nèi)膜厚度≥7mm 時(shí)妊娠率不受影響[19]。故我們認(rèn)為即使來(lái)曲唑組的內(nèi)膜較薄,但對(duì)胚胎種植并無(wú)不良影響,這與李婷婷等[20]的研究結(jié)論一致。超生理水平甾體激素環(huán)境對(duì)IVF 妊娠結(jié)局可產(chǎn)生不利的影響,在高E2 水平的持續(xù)作用下,子宮內(nèi)膜分泌期轉(zhuǎn)化不足、內(nèi)膜腺體及基質(zhì)層發(fā)育不同步、子宮內(nèi)膜微循環(huán)受損、與胚胎著床相關(guān)的白血病抑制因子等表達(dá)下降、與子宮內(nèi)膜容受窗相關(guān)的整合素表達(dá)下降、加速胞飲突的形成等,從而影響子宮內(nèi)膜容受性。αvβ3 整合素作為子宮內(nèi)膜容受性標(biāo)記物之一,有研究報(bào)道αvβ3 整合素低表達(dá)組的著床率、妊娠率顯著低于正常表達(dá)組,而來(lái)曲唑可增加αvβ3 整合素的表達(dá)、改善子宮內(nèi)膜容受性,給予來(lái)曲唑治療后患者著床率、妊娠率與正常表達(dá)組相似[21]。而本研究在來(lái)曲唑組移植胚胎數(shù)明顯少于拮抗劑組的不利條件下,仍能獲得與拮抗劑組相當(dāng)?shù)娜焉锝Y(jié)局,考慮可能與來(lái)曲唑在某種程度上改善子宮內(nèi)膜容受性相關(guān)。
我們認(rèn)為來(lái)曲唑聯(lián)合拮抗劑方案可獲得與拮抗劑相當(dāng)?shù)娜焉锝Y(jié)局,尚無(wú)足夠證據(jù)支持該方案能改善卵巢低反應(yīng)患者IVF 的結(jié)局。但該方案可減少Gn 用量,我們推測(cè)可降低IVF 費(fèi)用,減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。對(duì)于卵巢低反應(yīng)患者,通常實(shí)行一周期的IVF 助孕未能獲得滿(mǎn)意的結(jié)局,往往不得不實(shí)行第二周期、第三周期,甚至更多的IVF 助孕周期。Ozmen 等[15]回顧性研究顯示,添加來(lái)曲唑組的POR 患者Gn 總量明顯低于拮抗劑組,來(lái)曲唑組實(shí)現(xiàn)一次臨床妊娠的費(fèi)用為11 560 美元,而拮抗劑組高達(dá)17 584 美元。該研究更為直觀地驗(yàn)證了添加來(lái)曲唑可通過(guò)降低Gn 總用量從而降低治療費(fèi)用。國(guó)內(nèi)學(xué)者侯艷茹等[16]的研究結(jié)論與之一致。因此,來(lái)曲唑聯(lián)合拮抗劑對(duì)于卵巢低反應(yīng)患者是一種較好的選擇。
本研究存在以下局限:①本研究為單中心回顧性研究,患者所采用的方案根據(jù)不同醫(yī)生的習(xí)慣而定,所以選擇入組存在偏倚。②樣本量有限,對(duì)于來(lái)曲唑的最佳使用時(shí)間和最佳劑量選擇仍需繼續(xù)探索。因此,今后需進(jìn)一步行大規(guī)模多中心的前瞻性隨機(jī)對(duì)照研究,嚴(yán)格控制納入及排除標(biāo)準(zhǔn),以證實(shí)上述初步研究結(jié)論,以便更好地指導(dǎo)臨床。
中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)藥雜志2021年11期