鐘 鑫，朱 薇，魏 猛，歐陽(yáng)軍，程澤偉，梁貽澤，黃亞迪，陳園園，于文濱

(1.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院普通外科，山東 濟(jì)南，250012；2.山東醫(yī)學(xué)高等專科學(xué)校護(hù)理系；3.山東大學(xué)齊魯醫(yī)院后勤保障處)

胃癌是全球發(fā)病率與死亡率最高的癌癥之一[1]。我國(guó)胃癌患者確診時(shí)多已處于進(jìn)展期[2-3]，對(duì)于這部分患者，目前臨床標(biāo)準(zhǔn)治療方式為根治性胃切除聯(lián)合D2淋巴結(jié)清掃術(shù)[4]。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全世界每年進(jìn)行的手術(shù)超過(guò)2.3億次[5]，大型手術(shù)后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥的發(fā)生率為1%～23%[6]。其中，腹部手術(shù)已被證明是術(shù)后肺部并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)手術(shù)之一[7]，與下腹部手術(shù)相比，上腹部手術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)15倍[8]。肺部并發(fā)癥一旦發(fā)生，可延長(zhǎng)住院時(shí)間1～2周[9]。胃癌根治術(shù)作為手術(shù)難度與復(fù)雜程度最高的上腹部手術(shù)之一，術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較高，而并發(fā)癥的出現(xiàn)亦嚴(yán)重影響胃癌患者的術(shù)后恢復(fù)。目前國(guó)內(nèi)外研究發(fā)現(xiàn)[10-12]，年齡、性別、體重指數(shù)、腹腔鏡手術(shù)、手術(shù)時(shí)間等為術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，但鮮有研究針對(duì)這些因素制定合理的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估策略。預(yù)測(cè)模型是預(yù)后研究中，采用單因素及多因素分析的方法確定所研究結(jié)局的危險(xiǎn)因素，并依此建立預(yù)測(cè)模型列線圖。其優(yōu)勢(shì)在于能更直觀地量化與評(píng)估不同預(yù)測(cè)因子組合下結(jié)局出現(xiàn)的概率。本研究旨在通過(guò)回顧分析胃癌患者的臨床資料，分析術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，構(gòu)建術(shù)前預(yù)測(cè)模型，評(píng)估手術(shù)后并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，以期指導(dǎo)臨床對(duì)胃癌患者的圍手術(shù)期管理，預(yù)防與減少術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象 本研究回顧性收集2017年1月至2018年12月山東大學(xué)齊魯醫(yī)院胃腸外科行胃癌根治術(shù)的臨床資料及其肺部并發(fā)癥情況(建模組)，以相同方法收集2019年1月至2020年6月同一機(jī)構(gòu)接受相同手術(shù)治療的胃癌患者的臨床資料并納入驗(yàn)證組。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)術(shù)后病理證實(shí)為胃癌(包括腺癌、印戒細(xì)胞癌等)，病理分期為T1b～T4a；(2)行R0胃癌根治術(shù)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他惡性腫瘤；(2)術(shù)前接受新輔助化療；(3)胃癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移(M1)或聯(lián)合多臟器切除；(4)術(shù)后出現(xiàn)其他嚴(yán)重并發(fā)癥：吻合口漏、腹腔出血二次手術(shù)、死亡等;(5)臨床資料不全。

1.2 研究終點(diǎn) 本研究的終點(diǎn)為胃癌根治術(shù)后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥。術(shù)后肺部并發(fā)癥根據(jù)2015年歐洲聯(lián)合工作組發(fā)布的圍手術(shù)期臨床結(jié)局的指南定義，將術(shù)后新出現(xiàn)的肺部炎癥、呼吸道感染、呼吸衰竭、胸腔積液、肺不張、肺栓塞等歸類為術(shù)后肺部并發(fā)癥[13]，且手術(shù)并發(fā)癥嚴(yán)重程度Clavien-Dindo分級(jí)≥Ⅱ級(jí)，即術(shù)后出現(xiàn)需要藥物、外科等治療的并發(fā)癥[14]。其中臨床診斷為肺部并發(fā)癥的標(biāo)準(zhǔn)具體包括:(1)出現(xiàn)任一肺部異常癥狀：異常呼吸頻率、異常呼吸音、痰液增多伴或不伴顏色變化；(2)出現(xiàn)任一異常體征：低氧血癥(血氧飽和度≤92%)、發(fā)熱且體溫大于38.0℃；(3)接受任一肺部特殊治療：限制級(jí)抗生素、胸腔穿刺、氣管插管等；(4)出現(xiàn)任一異常化驗(yàn)指標(biāo)：血常規(guī)示白細(xì)胞計(jì)數(shù)>11×109/L、前降鈣素原>0.5 ng/mL、痰液涂片或痰液培養(yǎng)中發(fā)現(xiàn)致病菌；(5)異常肺部影像學(xué)：胸部CT提示有新出現(xiàn)的肺部浸潤(rùn)、肺部實(shí)變、胸腔積液、肺不張或肺栓塞等影像學(xué)表現(xiàn)。確診依據(jù)：當(dāng)上述(1)、(2)、(3)同時(shí)出現(xiàn)，且(4)、(5)最少出現(xiàn)1項(xiàng)，則可確診為術(shù)后肺部并發(fā)癥。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用R軟件3.6.1、SPSS 25.0進(jìn)行數(shù)據(jù)分析。連續(xù)變量的表達(dá)方式包括平均值、標(biāo)準(zhǔn)差。分類變量的表達(dá)方式包括百分比、最小值及最大值。單因素Logistic分析確定術(shù)后肺部并發(fā)癥的相關(guān)高危險(xiǎn)因素中，將P<0.1的變量納入多因素Logistic分析中確定獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素。最優(yōu)子集回歸分析將術(shù)前/術(shù)中的風(fēng)險(xiǎn)因素進(jìn)行篩選，選出預(yù)測(cè)模型擬合度最優(yōu)的模型變量，并由多因素Logistic回歸分析得出模型變量與術(shù)后肺部并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度比值比(odds ratio，OR)，依此建立預(yù)測(cè)模型列線圖。驗(yàn)證預(yù)測(cè)模型的可靠性及預(yù)測(cè)能力的方法包括協(xié)調(diào)指數(shù)、受試者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲線、校準(zhǔn)圖。

2 結(jié) 果

2.1 患者的臨床特征 建模組共納入485例，驗(yàn)證組共納入173例。建模組中男372例(76.7%)，女113例(23.3%)，男女比例接近3:1；24～86歲，BMI>27 kg/m2者約占五分之一(19.8%)；約一半的患者有吸煙史(44.7%)。高血壓(23.5%)為術(shù)前最常見(jiàn)基礎(chǔ)疾病，其余為貧血(16.4%)、糖尿病(11.1%)、心臟病(8.9%)、低白蛋白血癥(5.2%)等。術(shù)前檢查及評(píng)估中，ASA評(píng)分Ⅲ級(jí)22例(4.5%)、中度通氣功能障礙10例(2.1%)、重度通氣功能障礙9例(1.9%)。

2.2 術(shù)后肺部并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素分析 建模組485例中，101例(20.8%)出現(xiàn)肺部并發(fā)癥，其中胸腔積液70例，肺部感染69例，肺不張46例，胸膜增厚11例，肺栓塞5例。術(shù)后出現(xiàn)肺部并發(fā)癥的患者較無(wú)肺部并發(fā)癥的患者住院時(shí)間延長(zhǎng)[(16.1±8.0)d vs.(10.8±3.7)d，P<0.05]。

建模組單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>50歲、男性、合并慢性基礎(chǔ)病(心臟病、糖尿病、高血壓)、中/重度肺通氣功能障礙、ASA評(píng)分Ⅲ級(jí)、全腹腔鏡手術(shù)、手術(shù)時(shí)間>5 h更容易發(fā)生肺部并發(fā)癥(P<0.05)，見(jiàn)表1。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>50歲、中/重度肺通氣功能障礙、手術(shù)時(shí)間>4 h為術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見(jiàn)表2。驗(yàn)證組單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，近端胃與全胃切除患者更容易發(fā)生肺部并發(fā)癥(P<0.05)，多因素分析顯示近端胃與全胃手術(shù)是術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。

2.3 預(yù)測(cè)模型的建立 最優(yōu)子集回歸分析結(jié)果篩選出的14個(gè)模型風(fēng)險(xiǎn)因素分別為：性別、年齡、BMI、吸煙史、心臟病、糖尿病、高血壓、低白蛋白血癥、貧血、ASA麻醉評(píng)分、肺功能檢查、胃切除范圍、手式方式及手術(shù)時(shí)間，見(jiàn)圖1，此時(shí)擬合系數(shù)R2指數(shù)為0.094，預(yù)測(cè)模型擬合度最佳。多因素Logistic回歸分析了模型變量與術(shù)后肺部并發(fā)癥的關(guān)聯(lián)強(qiáng)度OR值，并成功建立了胃癌根治術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型列線圖，見(jiàn)圖2。

圖1 最優(yōu)子集回歸分析(橫坐標(biāo)為Adjust R2指數(shù)，R2指數(shù)越大，越接近于1則說(shuō)明回歸模型擬合度越好?？v坐標(biāo)為本研究的術(shù)前及術(shù)中相關(guān)臨床變量，黑色方塊代表預(yù)測(cè)模型選中的變量)

圖2 術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型列線圖(胃癌患者的一般臨床特征得分分配在每個(gè)變量軸上，每個(gè)對(duì)應(yīng)變量根據(jù)所處的位置均在藍(lán)色得分軸上獲得相應(yīng)分?jǐn)?shù)。將這些變量的總得分累加，并于總得分線軸上對(duì)應(yīng)，最后向下畫(huà)一條線定位于預(yù)測(cè)概率的藍(lán)線上，即可確定胃癌根治術(shù)后發(fā)生肺部并發(fā)癥的發(fā)生概率)

2.4 預(yù)測(cè)模型的驗(yàn)證 驗(yàn)證模型可靠性及預(yù)測(cè)能力的ROC曲線、校準(zhǔn)圖見(jiàn)圖3、圖4。在二分類Logistic多因素分析中，協(xié)調(diào)指數(shù)即為ROC曲線的曲線下面積。圖3顯示，模型組ROC曲線下面積=0.767，95%CI：0.716-0.817，驗(yàn)證組ROC曲線下面積=0.718，95%CI：0.631-0.805，均大于0.70，體現(xiàn)了模型具有較好的預(yù)測(cè)能力。圖4校準(zhǔn)圖中，建模組(A)與驗(yàn)證組(B)的預(yù)測(cè)曲線與實(shí)際曲線匹配程度可，顯示該模型在建模組與驗(yàn)證組的臨床實(shí)際中具有較好的實(shí)用性。

圖3 ROC曲線圖(縱軸是敏感度，橫軸是特異度。AUC即曲線下面積，曲線下面積越大且越接近1，代表預(yù)測(cè)模型的準(zhǔn)確度越高，黑色虛線為參考線)

圖4 預(yù)測(cè)模型的校準(zhǔn)圖(校準(zhǔn)圖顯示紅線為理想曲線，藍(lán)線為矯正曲線，虛線為實(shí)際參考線；兩條曲線越接近，且與參考線越接近，則顯示與實(shí)際情況相比越具有較好的適用性與匹配性)

3 討 論

本研究發(fā)現(xiàn)，胃癌根治術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率高達(dá)20.8%。Brooks-Brunn等[8]報(bào)道561例腹部手術(shù),術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生率為22.5%，這與我們的研究相近。本研究中，中/重度通氣功能障礙患者發(fā)生肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[OR=6.11(1.46-28.37)，OR=21.05(4.19-163.75)，P<0.05]。Yang等[15]的研究納入了9 595例腹部手術(shù)患者，發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病是獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一，這與我們的結(jié)論相似。肺功能檢查是臨床診斷患者呼吸系統(tǒng)疾病的重要方法之一[16-18]。嚴(yán)重慢性阻塞性肺疾病的肺功能往往表現(xiàn)為中/重度通氣功能障礙。然而，肺功能檢查結(jié)果并不能完全說(shuō)明患者術(shù)后肺并發(fā)癥的高風(fēng)險(xiǎn)[19]。在輕度/小氣道通氣功能障礙患者中卻難以識(shí)別其差異與風(fēng)險(xiǎn)。因此，靠肺功能檢查的單一變量并不能準(zhǔn)確預(yù)測(cè)患者術(shù)后肺并發(fā)癥發(fā)生概率[19]。對(duì)于已知或疑似肺部疾病的患者，術(shù)前行肺功能檢查，如發(fā)現(xiàn)中/重度通氣功能障礙，則提示術(shù)后肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)較高；如僅提示輕度/小氣道通氣功能障礙，則需結(jié)合其他危險(xiǎn)因素綜合評(píng)估。

大量研究證實(shí)，手術(shù)時(shí)間與術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生高度相關(guān)。Kodra等[20]的研究發(fā)現(xiàn)，腹部手術(shù)中手術(shù)時(shí)間≥2.5 h與術(shù)后肺部并發(fā)癥顯著相關(guān)。本研究同樣證實(shí)了這一點(diǎn)，手術(shù)時(shí)間延長(zhǎng)是術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，其中手術(shù)時(shí)間>5 h的患者肺部并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)是手術(shù)時(shí)間<3 h患者的6倍。全麻手術(shù)時(shí)間越長(zhǎng)，即呼吸機(jī)機(jī)械通氣時(shí)間越長(zhǎng)，導(dǎo)致肺過(guò)度擴(kuò)張與氣道黏膜損傷，進(jìn)而增加了肺部并發(fā)癥的發(fā)生。對(duì)于經(jīng)驗(yàn)豐富的外科醫(yī)生，手術(shù)時(shí)間往往反映了手術(shù)的復(fù)雜性，如術(shù)中腹腔粘連程度、組織健康程度、腫瘤侵犯程度或其他意外，如大出血等。因此對(duì)于存在已知或疑似肺部疾病、或合并其他術(shù)后肺部并發(fā)癥危險(xiǎn)因素的患者而言，術(shù)中操作難度增加，如腹腔鏡手術(shù)中發(fā)現(xiàn)腹腔嚴(yán)重粘連或組織嚴(yán)重水腫等，應(yīng)中轉(zhuǎn)開(kāi)腹，選擇更高效、熟練的手術(shù)方式盡快完成手術(shù)。

高齡也是術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素之一[21-24]，本研究中年齡>70歲的胃癌患者術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)約為50歲以下患者的4倍。分析該風(fēng)險(xiǎn)可能是老年患者術(shù)后恢復(fù)能力差，臥床時(shí)間較長(zhǎng)，咳嗽咳痰能力較差，術(shù)后腹部切口疼痛抑制呼吸等多種因素聯(lián)合作用增加了老年患者肺部并發(fā)癥發(fā)生率。此外，老年患者往往合并許多慢性基礎(chǔ)性疾病，如心、腦血管、內(nèi)分泌疾病等，這也是高齡增加術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的一個(gè)重要原因。

高血壓、心臟病、糖尿病等基礎(chǔ)合并癥是術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的重要危險(xiǎn)因素[25-28]，本研究的單因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，心臟病(OR=2.22，P=0.020)、糖尿病(OR=1.90，P=0.043)、高血壓(OR=1.68，P=0.032)可增加術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。多因素Logistic回歸分析中，合并心臟病趨向于顯著性差異(P=0.063)。因此，合并慢性基礎(chǔ)病的患者圍手術(shù)期建議常規(guī)應(yīng)用預(yù)防性干預(yù)措施，如對(duì)血壓、血糖的控制，冠心病患者應(yīng)用營(yíng)養(yǎng)心肌藥物等，可在減少術(shù)后肺部并發(fā)癥方面起到較好作用。

此外，部分研究表明[8,25-28]，性別、BMI、胃切除范圍等與術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生有關(guān)。本研究的預(yù)測(cè)模型中同樣納入了這些風(fēng)險(xiǎn)因素，其中男性(76.7%)約是女性(23.3%)的3倍，單因素與多因素分析顯示，男性發(fā)生肺部并發(fā)癥的概率約是女性的2倍，這可能與胃癌多發(fā)于男性有關(guān)[27]，并且約半數(shù)的男性胃癌患者有吸煙史，盡管我們的研究發(fā)現(xiàn)，吸煙并非胃癌根治術(shù)后肺部并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，造成這一結(jié)果的原因可能與圍手術(shù)期接受霧化治療有關(guān)。單因素與多因素Logistic分析顯示，高BMI的患者在術(shù)后肺部并發(fā)癥中的差異并非十分顯著(P=0.093/0.102)。但臨床發(fā)現(xiàn)，高BMI患者不僅會(huì)增加術(shù)中視野的分辨難度，而且其自身容易合并糖代謝異常、肺順應(yīng)性低等情況，這可能導(dǎo)致肺部并發(fā)癥的發(fā)生。本研究還發(fā)現(xiàn)，驗(yàn)證組的多因素分析結(jié)果顯示，與遠(yuǎn)端胃根治術(shù)相比，近端胃與全胃根治術(shù)的風(fēng)險(xiǎn)幾乎是前者的3倍。試分析其原因?yàn)榻宋概c全胃切除術(shù)中需要裸化膈下食管，食管胃腸吻合口與胸腔關(guān)系密切，手術(shù)難度較高，手術(shù)時(shí)間相對(duì)較長(zhǎng)，從而增加了術(shù)后肺部并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)。

本研究通過(guò)單因素及多因素Logistic回歸分析確定術(shù)后肺部并發(fā)癥的相關(guān)危險(xiǎn)因素，通過(guò)最優(yōu)子集回歸分析篩選的模型變量建立胃癌根治術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型?？梢园l(fā)現(xiàn)在建模組與驗(yàn)證組中，兩組單因素與多因素分析結(jié)果得出的具有顯著性差異的危險(xiǎn)因素并不完全一致，這可能與驗(yàn)證組數(shù)量較少有關(guān)。然而，該預(yù)測(cè)模型在兩組中均體現(xiàn)了較好的預(yù)測(cè)能力及可靠性。預(yù)測(cè)模型的風(fēng)險(xiǎn)因素包括患者的術(shù)前狀況：性別、年齡、BMI、吸煙史、心臟病、糖尿病、高血壓、低白蛋白血癥、貧血、ASA評(píng)分、肺功能檢查；術(shù)中治療相關(guān)因素：胃切除范圍、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間。預(yù)測(cè)模型列線圖將每例胃癌患者的一般臨床特征得分分配在每個(gè)變量軸上，通過(guò)計(jì)算這些變量的總得分，即可獲得術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)測(cè)概率。本研究將預(yù)測(cè)術(shù)后肺部并發(fā)癥發(fā)生概率≥50%的胃癌人群定義為高風(fēng)險(xiǎn)組，<50%的胃癌人群定義為低風(fēng)險(xiǎn)組。根據(jù)該預(yù)測(cè)模型風(fēng)險(xiǎn)分層，對(duì)于高風(fēng)險(xiǎn)組的胃癌患者，建議醫(yī)生采取更為積極的干預(yù)措施，以減輕肺部并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，如手術(shù)前后的咳痰訓(xùn)練、霧化吸入、吸痰措施等；對(duì)于低風(fēng)險(xiǎn)組患者可適當(dāng)減少相應(yīng)藥物的用量，以減輕患者負(fù)擔(dān)。

本研究的優(yōu)勢(shì)為基于近3年的胃癌臨床診療數(shù)據(jù)，探討影響患者術(shù)后并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素；通過(guò)綜合各危險(xiǎn)因素建立預(yù)測(cè)模型列線圖，直觀地預(yù)測(cè)胃癌根治術(shù)后短期肺部并發(fā)癥的發(fā)生率。本研究也存在一定的局限性，部分臨床數(shù)據(jù)缺失，如術(shù)中出血量、疼痛管理、鎮(zhèn)痛藥物的使用等。因此，我們尚需要大規(guī)模、前瞻性的多中心研究進(jìn)一步分析。

綜上所述，胃癌根治術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型與性別、年齡、BMI、吸煙史、心臟病、糖尿病、高血壓、低白蛋白血癥、貧血、ASA評(píng)分、肺功能檢查、胃切除范圍、手術(shù)方式、手術(shù)時(shí)間相關(guān)，年齡>50歲、中度/重度肺通氣功能障礙、手術(shù)時(shí)間>4 h是胃癌患者術(shù)后肺部并發(fā)癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。建立術(shù)后肺部并發(fā)癥的預(yù)測(cè)模型，可作為術(shù)前評(píng)估工具，以指導(dǎo)胃癌患者圍手術(shù)期的治療，更有效地預(yù)防術(shù)后肺部并發(fā)癥的發(fā)生。