王 娜 暴芳芳 周盛基 施仲香 趙 晴 劉 紅 張福仁

山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院(山東省皮膚病醫(yī)院)，山東省皮膚病性病防治研究所，濟(jì)南，250022

臨床資料患者，男，34歲。左眼瞼發(fā)疹1年，波及面頸部、軀干3個(gè)月。患者1年前無明顯誘因左眼瞼出現(xiàn)丘疹，無明顯自覺癥狀，皮疹逐漸增大。曾于山東某三甲醫(yī)院行病理學(xué)檢查示：感染性肉芽腫。當(dāng)?shù)厍鍎?chuàng)處理并行自體表皮移植術(shù)，術(shù)后病情恢復(fù)。7個(gè)月前右肩部出現(xiàn)類似皮疹，逐漸增大，清創(chuàng)治療無改善。3個(gè)月前口唇左右側(cè)均出現(xiàn)增生性丘疹，逐漸增大，眼瞼部原有皮疹復(fù)發(fā)?；颊哂?021年2月1日就診我院門診，行病理學(xué)檢查及微生物培養(yǎng)，病理符合感染性肉芽腫，微生物培養(yǎng)均陰性。給予利福平膠囊、克拉霉素治療1周，效果欠佳，患者遂于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院住院治療2周，系統(tǒng)給予抗感染、人免疫球蛋白等，配合光動(dòng)力治療，效果欠佳，皮疹逐漸增大、增多。近期出現(xiàn)體溫升高，最高體溫38.9℃，呈弛張熱型，于2021年2月22日再次就診于我院門診。皮膚科查體：左眼瞼上側(cè)、口周兩側(cè)各1處直徑約1.5 cm大的結(jié)節(jié)，表面破潰有膿液，右耳前見一處表面光滑直徑0.5 cm大增生性皮疹(圖1)，左枕部、右肩部、后背部、頸部均可見增生性丘疹，收入院治療。

圖1 面部眼瞼、口唇周圍可見多處破潰結(jié)節(jié)，質(zhì)軟 圖2 面部皮膚組織病理：表皮大致正常，真皮乳頭水腫，彌漫性淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜中粒細(xì)胞、巨細(xì)胞浸潤(rùn)(HE,2a:×100；2b:×200)

實(shí)驗(yàn)室檢查：血常規(guī)RBC 3.85×1012/L↓，HGB 110.00 g/L↓; 嗜中性粒細(xì)胞比率 80.2%，余未見明顯異常；肝腎功、尿、大便常規(guī)、感染性抗體、風(fēng)濕系列均未見明顯異常。CRP：131.7 mg/L，血沉：87 mm/h，免疫球蛋白+補(bǔ)體: 補(bǔ)體C31.79 g/L。補(bǔ)體C40.53 g/L。組織病理+免疫病理學(xué)檢查：表皮大致正常，真皮乳頭水腫，彌漫性淋巴細(xì)胞、組織細(xì)胞、漿細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞、巨細(xì)胞浸潤(rùn)。DIF:表皮細(xì)胞間、基底膜IgG、C3、IgM、IgA陰性(圖 2a，2b)。符合感染性肉芽腫。非典型分枝桿菌篩查均陰性。

免疫細(xì)胞因子聯(lián)合檢測(cè):IL-1B 30.9 pg/mL↑, IL-6 22.2 pg/mL, IL-8 70.7 pg/mL, TNF-α 64.4 pg/mL↑,IFN-γ 65.6 pg/mL↑, IL-5 10.3 pg/mL↑。心電圖示竇性心動(dòng)過速，胸片、腹部彩超均未見明顯異常。真菌鏡檢、培養(yǎng)、D葡聚糖檢測(cè)、曲霉菌半乳甘露聚糖檢測(cè)、降鈣素原均陰性。EB病毒檢測(cè)：EB病毒衣殼抗原IgG抗體>750 U/ml(參考值<20U/mL)。皮損免疫組織化學(xué)染色：IL-4，IL-13高表達(dá)(圖3)。結(jié)合臨床、實(shí)驗(yàn)室檢查和病理學(xué)檢查，診斷：感染性肉芽腫。

圖3 患者皮損IL-4、IL-13表達(dá)明顯高于健康對(duì)照(3a: IL-4正常對(duì)照；3b: IL-4患者；3c：IL-13正常對(duì)照；3d：IL-13患者)(免疫組化染色，×40)

治療：給予鹽酸米諾環(huán)素50 mg日2次，克拉霉素緩釋片0.5g日1次，氨苯砜 100 mg日1次治療半年，配合度普利尤單抗300 mg/2～4周皮下注射，共6次。治療3周后，皮損改善明顯(圖 4a，4b)。隨訪治療4個(gè)月，患者原有皮損基本變平，大部分皮損消退(圖 4c)。隨訪半年，度普利尤停藥1個(gè)月，皮損基本消退(圖4d)。

圖4 4a：治療3周后，面部皮損較前明顯縮小;4b：治療4個(gè)月后;4c：治療半年后

討論感染性肉芽腫最常見的病原體有結(jié)核分枝桿菌、非典型分枝桿菌、真菌、麻風(fēng)分枝桿菌和梅毒螺旋體等。病理和病原學(xué)培養(yǎng)對(duì)確定診斷至關(guān)重要，不同感染性質(zhì)，治療方法不同，如果盲目治療，有可能會(huì)延誤治療時(shí)機(jī)，甚至引起病情加重。針對(duì)本文報(bào)道的患者，考慮非典型分枝桿菌感染的可能性最大，但多次培養(yǎng)陰性，考慮與患者之前的復(fù)雜用藥相關(guān)。另外，該患者許多促炎細(xì)胞因子，包括TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6均明顯增高，考慮炎癥因子風(fēng)暴，導(dǎo)致患者皮損迅速播散。

肉芽腫是一種特殊形式的炎癥，主要涉及樹突狀細(xì)胞(DC)、T淋巴細(xì)胞(T 細(xì)胞)和巨噬細(xì)胞(MΦ)[1]。肉芽腫形成是由異物誘導(dǎo)的非特異性炎癥或?qū)乖奶禺愋赃t發(fā)超敏反應(yīng)引起的[2]。肉芽腫內(nèi)的MΦ存在兩種不同激活類型的巨噬細(xì)胞：即經(jīng)典激活(M1)和替代性活化(M2)巨噬細(xì)胞。受TLR配體和IFN-γ刺激的M1巨噬細(xì)胞的特點(diǎn)是高水平促炎細(xì)胞因子和活性氮和氧中間體的表達(dá)。它促進(jìn)T輔助細(xì)胞(Th)1反應(yīng)，并具有很強(qiáng)的殺菌活性。M2巨噬細(xì)胞受IL-4、IL-10和IL-13刺激，其特征在于抗炎細(xì)胞因子的表達(dá)，以及促進(jìn)組織重塑和免疫調(diào)節(jié)功能[3]。兩種MΦ表型可共存，從而維持促(M1)和抗(M2)炎癥反應(yīng)之間的平衡[2]。M1和M2巨噬細(xì)胞釋放可溶性因子的不同決定了肉芽腫疾病中T細(xì)胞反應(yīng)的不同模式、遷移和類型。M1巨噬細(xì)胞與Th1(IL-2、IFN-γ)和Th17(IL-17)反應(yīng)相關(guān)[4]。M2巨噬細(xì)胞與Th2反應(yīng)相關(guān)。該機(jī)制的經(jīng)典案例是結(jié)核性肉芽腫的形成[5-7]。

度普利尤單抗是一種全人單克隆IgG4抗體，通過與IL-4和IL-13受體復(fù)合物共享的IL-4Rα亞基特異性結(jié)合，抑制IL-4和IL-13信號(hào)傳導(dǎo)，這導(dǎo)致 JAK/STAT通路下游受體信號(hào)的下調(diào)，IL-4或IL-13與未阻斷受體的結(jié)合會(huì)激活酪氨酸激酶2和Januskinase(JAK)1/2。這些激酶激活轉(zhuǎn)錄因子STAT，調(diào)節(jié)基因表達(dá)。Romani證實(shí)IL-4抑制Th1發(fā)育并降低吞噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞抗真菌感染的活性[8]。Tsai等報(bào)道1例播散性球孢子菌病，單純抗真菌聯(lián)合干擾素治療，效果欠佳。聯(lián)合度普利尤單抗后臨床及影像學(xué)改善明顯，度普利尤可能通過抑制Th2環(huán)境從而阻斷該真菌的播散[9]。近期多篇文章報(bào)道，正在接受度普利尤單抗治療的患者，新型冠狀病毒表現(xiàn)為無臨床癥狀[10]，特應(yīng)性皮炎患者金黃色葡萄球菌定植減少和傳染性軟疣皮損的自行消退[11,12]，證實(shí)度普利尤單抗可通過調(diào)節(jié)宿主體內(nèi)的免疫反應(yīng)增強(qiáng)抵御病原微生物感染的能力。

該例患者臨床表現(xiàn)典型，多次病理檢查符合感染性肉芽腫，真菌、細(xì)菌、病毒等相關(guān)檢查均陰性，皮損的微生物宏基因組學(xué)未檢測(cè)到可疑微生物的存在，傳統(tǒng)的抗感染、抗免疫治療效果欠佳。查閱文獻(xiàn)，大多數(shù)播散性感染性肉芽腫患者存在基因缺陷等，本患者也進(jìn)行了全外顯子測(cè)序，結(jié)果是1號(hào)染色體大片段的重復(fù)序列，進(jìn)一步查閱文獻(xiàn)，該染色體異常，往往伴隨血液系統(tǒng)的腫瘤，然而該患者多次血液系統(tǒng)常規(guī)檢查，均未見明顯異常?；颊咂p中高表達(dá)IL-4和IL-13，二者水平的增加會(huì)抑制M1、MΦ中的殺微生物活性[6]，度普利尤單抗阻斷IL-4和IL-13，可能間接增強(qiáng)M1、MΦ的殺菌活性。基于此，與患者溝通，患者知情同意并愿意嘗試應(yīng)用度普利尤單抗。聯(lián)合米諾環(huán)素、克拉霉素、氨苯砜治療3周后，皮損明顯減輕、消退。定期監(jiān)測(cè)免疫細(xì)胞因子，發(fā)現(xiàn)應(yīng)用度普利尤單抗3次后，免疫細(xì)胞因子均回歸到正常范圍，炎癥因子風(fēng)暴得到有效控制，皮損也明顯消退。目前該患者已隨訪半年，病情平穩(wěn)，皮疹持續(xù)消退中。度普利尤單抗是否通過改變T細(xì)胞分化和功能，增強(qiáng)吞噬細(xì)胞殺微生物活性從而控制疾病進(jìn)展仍然未知，具體機(jī)制有待于進(jìn)一步研究。