劉泠汐 金 雙 陳 崑

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 皮膚病醫(yī)院理療科，南京，210042

2008年12月，0.03%比馬前列素滴眼液獲得美國食品和藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)，用于治療睫毛少毛癥[1]。自1997年起，陸續(xù)有文獻(xiàn)報道[2,3]比馬前列素和拉坦前列素在眼科治療開角型青光眼過程中出現(xiàn)眼瞼、虹膜色素沉著，以及局部毛發(fā)變粗、數(shù)量增多的不良反應(yīng)。

比馬前列素和拉坦前列素是合成的前列腺素F2α衍生物。花生四烯酸經(jīng)磷脂酶A2催化后經(jīng)細(xì)胞膜磷脂釋放，在環(huán)氧化酶-2的環(huán)氧化活性和過氧化活性的作用下，轉(zhuǎn)變?yōu)镻GH2，后經(jīng)PGF2α合成酶的作用代謝生成前列腺素F2α，后者與特異的受體結(jié)合后可發(fā)揮多種生理學(xué)功能。

近年來，已有許多報道闡述了臨床應(yīng)用前列腺素F2α衍生物治療脫發(fā)及色素減退性皮膚病時具有較顯著的療效，現(xiàn)將其可能的機(jī)制、適應(yīng)證及不良反應(yīng)介紹如下。

1 毛發(fā)增長機(jī)制研究

Colombe等[4]的研究結(jié)果顯示人毛細(xì)胞中存在復(fù)雜的前列腺素代謝機(jī)制，毛乳頭上皮是前列腺素PGE2與PGF2α合成和相互轉(zhuǎn)化的主要場所，表明前列腺素極可能參與了毛發(fā)生長及毛囊分化過程。在一項(xiàng)小鼠模型的研究中，10只小鼠接受0.03%比馬前列素滴眼液治療，每日1次，連續(xù)14天。對瞼睫毛毛囊進(jìn)行計數(shù)和分類，發(fā)現(xiàn)治療組較對照組生長期毛囊比例增加，休止期和退行期毛囊比例明顯減少，該項(xiàng)研究結(jié)果表明比馬前列素可使生長期明顯延長，致睫毛增長，但并未發(fā)現(xiàn)毛囊新生的跡象[5]。另一項(xiàng)研究提出拉坦前列素可促進(jìn)休止期毛囊進(jìn)入生長期，觀察發(fā)現(xiàn)拉坦前列素治療后7天內(nèi)，小鼠毛囊即可進(jìn)入生長期[6]。因睫毛休止期毛囊比例高，該研究結(jié)果與臨床上比馬前列素治療睫毛少毛癥的有效性相一致。PGF2α類似物可能通過促進(jìn)毛囊生長期轉(zhuǎn)化并延長生長期，從而增加毛發(fā)的數(shù)量、粗細(xì)和長度。范衛(wèi)新等[7]的研究將不同濃度的拉坦前列素作用于體外培養(yǎng)的人毛乳頭細(xì)胞，72 h后，毛乳頭細(xì)胞增殖較對照組無明顯變化，但毛乳頭細(xì)胞分泌血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子(VEGF)水平呈劑量依賴性升高，進(jìn)而推測拉坦前列素可能通過VEGF促進(jìn)毛發(fā)生長。

1.1 雄激素性脫發(fā) 雄激素性脫發(fā)(AGA)是臨床上最常見的脫發(fā)疾病，表現(xiàn)為頭發(fā)密度進(jìn)行性減少，終毛毛囊逐漸轉(zhuǎn)化為毳毛毛囊，最終消失。現(xiàn)今用于治療男性AGA的方法有：5%米諾地爾溶液/泡沫每日2次外用、非那雄胺1 mg每日1次口服。女性AGA推薦的治療方法是：1%米諾地爾溶液1 mL每日2次或5%米諾地爾泡沫每日1次外用[8]。

從病理生理學(xué)角度來看，PGF2α衍生物可延長毛囊生長期并促進(jìn)休止期毛囊進(jìn)入生長期，因此適合治療雄激素性脫發(fā)以及休止期毛囊比例高的睫毛部位發(fā)生的少毛癥。既往研究所涉及的藥物濃度主要包括：比馬前列素溶液(0.03%；0.01%)、拉坦前列素溶液(0.005%；0.1%)。目前，6項(xiàng)針對比馬前列素治療男性和女性雄激素性脫發(fā)的臨床試驗(yàn)已完成，其中僅1項(xiàng)公開了比馬前列素的具體濃度和劑型，因此，PGF2α衍生物引起的毛發(fā)生長是否存在濃度依賴性，其與現(xiàn)有的5%米諾地爾相比療效如何仍不得而知。

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，Blume-Peytavi等[9]對16例雄激素性脫發(fā)患者額顳部予0.1%拉坦前列素溶液，每日1次外用，24周后治療組患者較治療前毛發(fā)密度平均增加51 hairs/cm2，對照組僅增加8 hairs/cm2。

目前已有6項(xiàng)評估比馬前列素治療AGA安全性及有效性的臨床試驗(yàn)中；其中一項(xiàng)試驗(yàn)，應(yīng)用0.03%比馬前列素溶液治療16周后，再給予空白對照治療16周，洗脫期為10天。結(jié)果顯示，17周時毛發(fā)數(shù)量較基線增加27%，終毛數(shù)量增加12%，毳毛數(shù)量增加78%；34周時毛發(fā)數(shù)量較17周時減少6%，終毛數(shù)量減少8%，毳毛數(shù)量增加3%。

針對男性脫發(fā)的臨床試驗(yàn)中，應(yīng)用比馬前列素A制劑(濃度不詳)每日1次，治療24周后毛發(fā)密度較治療前平均增加13 hairs/cm2，而5%米諾地爾溶液每日2次外用，毛發(fā)密度平均增加22 hairs/cm2，比馬前列素組不良反應(yīng)較米諾地爾組少見。另一項(xiàng)試驗(yàn)結(jié)果顯示，比馬前列素1號溶液(濃度不詳)每日2次外用，治療24周后毛發(fā)密度較基線增加13 hairs/cm2，空白對照組為6 hairs/cm2。

針對女性脫發(fā)的臨床試驗(yàn)中，5%米諾地爾溶液每日2次外用，治療24周后毛發(fā)密度較治療前平均增加14 hairs/cm2，而比馬前列素C制劑組(濃度不詳)僅增加4.3 hairs/cm2。

比馬前列素治療AGA過程中，主要的不良反應(yīng)有：瘙癢、接觸性皮炎、皮膚干燥等。

1.2 斑禿 斑禿(AA)是由T細(xì)胞介導(dǎo)的自身免疫性疾病，表現(xiàn)為突然發(fā)生的局限性脫發(fā)。PGF2α衍生物在斑禿中的應(yīng)用主要為普禿累及眉毛和睫毛的患者，其單獨(dú)應(yīng)用療效并不顯著，可作為聯(lián)合用藥的選擇。

El-Ashmawy等[10]將100例斑禿患者分為5組：0.1%拉坦前列素洗劑組、5%米諾地爾洗劑組、0.1%戊酸倍他米松溶液組、拉坦前列素聯(lián)合戊酸倍他米松組和安慰劑組，結(jié)果表明拉坦前列素治療斑禿安全有效，聯(lián)用時可顯著增加戊酸倍他米松的治療療效。

Zaher等[11]對30例成人斑禿患者進(jìn)行自身對照研究，分區(qū)域分別給予0.1%糠酸莫米松乳膏每日1次、0.03%比馬前列素溶液每日2次外用，3個月后，通過脫發(fā)嚴(yán)重程度評分系統(tǒng)(SALT)進(jìn)行評估。比馬前列素治療區(qū)域平均頭發(fā)再生率為49%，糠酸莫米松治療區(qū)域僅為22%，此外，比馬前列素較糠酸莫米松治療后更早出現(xiàn)頭發(fā)再生，不良反應(yīng)和治療抵抗的發(fā)生率分別為4%和17%，均低于糠酸莫米松治療。

Li等[12]報道1例頭皮斑禿兒童在皮損內(nèi)注射曲安奈德聯(lián)合外用氯倍他索治療2個月后，因后期療效不明顯，改為0.03%比馬前列素滴眼液每日2次外用，治療7個月后頭發(fā)完全再生。

0.03%比馬前列素每日1次應(yīng)用于睫毛已證明是安全的，成人和兒童均耐受性良好，幾乎沒有因不良事件而停藥的病例。臨床試驗(yàn)報道的不良事件多為輕度、局限于應(yīng)用部位且在停藥后好轉(zhuǎn)。常見的不良反應(yīng)有：結(jié)膜充血、眼瞼瘙癢、眼瞼色素沉著、鼻咽炎、眼瞼紅斑和點(diǎn)狀角膜炎。虹膜色素沉著被認(rèn)為是不可逆的不良反應(yīng)，未觀察到眼內(nèi)壓或視力的明顯變化[13]。

1.3 化療后脫發(fā) 靶向化療藥物化療后出現(xiàn)生長期毛囊非免疫介導(dǎo)的凋亡，表現(xiàn)為應(yīng)用化療藥物較短時間內(nèi)，大量生長期毛發(fā)脫落。此類脫發(fā)對PGF2a類似物反應(yīng)良好，目前已有注冊的臨床試驗(yàn)完成。

一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、平行分組研究[14]將130例化療后脫發(fā)累及睫毛的患者分為2組，第一階段治療(6個月)：分別給予0.03%比馬前列素溶液或賦形劑，第二階段治療(6個月)：給予0.03%比馬前列素溶液，每晚1次，12個月后0.03%比馬前列素組臨床改善率為37.5%，而對照組僅18.2%。該結(jié)果表明延長比馬前列素的治療時間可取得更明顯的療效，長期應(yīng)用藥物耐受性良好。

1.4 眉毛減少癥 Suchonwanit等[15]回顧了48例應(yīng)用0.01%比馬前列素治療眉毛減少的患者，治療4周后，眉尾部先于眉中部、尾部出現(xiàn)毛發(fā)密度增加，24周后，平均毛發(fā)密度增加43 hairs/cm2，直徑增加18 μm。

Murad等[16]報道 1 例絕經(jīng)后前額纖維性脫發(fā)累及眉毛的患者，在口服羥氯喹200 mg每日1次，聯(lián)合外用0.05%丙酸氯倍他索洗劑、0.1%他克莫司軟膏治療8個月失效后，改用0.03%比馬前列素滴眼液日2次，治療6個月后觀察到明顯的眉毛生長。

2 色沉作用機(jī)制

前列腺素F2α衍生物導(dǎo)致色素沉著的不良反應(yīng)可能為色素減退性疾病提供一種全新的治療方法。研究[17]證實(shí)人表皮黑素細(xì)胞存在前列腺素F受體，前列腺素F2α及其類似物可與之結(jié)合后使其活化，進(jìn)而促進(jìn)黑素細(xì)胞樹突的形成。在另一項(xiàng)研究[18]中，培養(yǎng)的人皮膚黑素細(xì)胞用強(qiáng)效PGF2α類似物氟前列醇，連續(xù)治療5天，使用5、10和100 nmol/L氟前列醇處理的黑素細(xì)胞酪氨酸酶活性分別增加了1.6、1.9和2.2倍，黑素細(xì)胞數(shù)量較對照組無顯著差別。結(jié)果表明PGF2α類似物所導(dǎo)致色素沉著是黑素合成增加的結(jié)果，而非黑素細(xì)胞增殖，因此并不會增加黑色素瘤的患病風(fēng)險。

2.1 白癜風(fēng) 白癜風(fēng)是一種由黑素細(xì)胞減少或喪失引起的常見的色素脫失性疾病，傳統(tǒng)治療方法包括糖皮質(zhì)激素、鈣調(diào)磷酸酶抑制劑、光療、手術(shù)等，但既有的治療方法均難達(dá)到一致的滿意療效。已有的研究結(jié)果顯示PGF2α衍生物治療白癜風(fēng)安全有效，尤其眼瞼部位，臨床上可將其作為經(jīng)典治療的一個補(bǔ)充。

Jha等[19]報道了8例面部穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者應(yīng)用0.03%比馬前列素滴眼液治療12周，50%的患者獲得75%以上的復(fù)色。

在一項(xiàng)應(yīng)用拉坦前列素治療的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對照研究中，Nowroozpoor等[20]將31例眼瞼周圍穩(wěn)定期白癜風(fēng)分成治療組(15例，0.005%拉坦前列素凝膠，每日2次外用)和空白對照組(16例)，12周后治療組復(fù)色率為45%，對照組僅為2%。

在一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、對照研究中，Grimes等[21]將32例非面部白癜風(fēng)患者分為3組：0.03%比馬前列素滴眼液組、比馬前列素聯(lián)合莫米松組、0.1%莫米松乳膏組，每日2次外用，12周的結(jié)果表明比馬前列素單藥或與莫米松聯(lián)合的療效均優(yōu)于莫米松單藥。

Sharm等[22]對25例具有左右對稱皮損的穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者，左側(cè)皮損使用0.03%比馬前列素滴眼液(2～3滴，每日2次)聯(lián)合NB-UVB(標(biāo)準(zhǔn)初始劑量為280 mJ/cm2，每周3次)，右側(cè)單獨(dú)NB-UVB治療。聯(lián)合治療側(cè)較單獨(dú)治療側(cè)復(fù)色更早，4個月后，聯(lián)合治療側(cè)52%的皮損實(shí)現(xiàn)超過50%的復(fù)色，單獨(dú)NB-UVB治療側(cè)為40%，其中，軀干皮損效果最佳。

Korobko等[23]的研究結(jié)果表明，0.005%拉坦前列素溶液聯(lián)合NB-UVB治療非節(jié)段型白癜風(fēng)，療效與0.1%他克莫司軟膏聯(lián)合治療相當(dāng)，復(fù)色率大于75%的患者數(shù)多于他克莫司聯(lián)合治療組。Eldelee等[24]對27例穩(wěn)定期白癜風(fēng)患者進(jìn)行自身對照試驗(yàn)，治療側(cè)給予0.005%拉坦前列素每周1次皮損內(nèi)注射并聯(lián)合NB-UVB每周2次，對照側(cè)僅予NB-UVB治療，12周后96%的患者治療側(cè)實(shí)現(xiàn)了復(fù)色，其中22%的患者復(fù)色率大于75%，最常見的不良反應(yīng)為注射局部疼痛。同時有研究表明，拉坦前列素聯(lián)合NB-UVB對部分治療抵抗的白癜風(fēng)有效[25]。

另一項(xiàng)隨機(jī)、單盲、自身對照12周的研究評價了比馬前列素治療面部非節(jié)段型白癜風(fēng)的療效，共納入10例患者，治療側(cè)予0.01%比馬前列素溶液，對照側(cè)予0.1%他克莫司軟膏，每日2次外用，結(jié)果20%的患者治療側(cè)獲得50%以上的復(fù)色率，10%的患者對照側(cè)達(dá)此療效[26]。

2.2 炎癥后色素減退 Waibel等[27]報道了一項(xiàng)含40例中度至重度色素減退癥患者的前瞻性雙盲研究，結(jié)果顯示剝脫激光聯(lián)合比馬前列素的療效明顯優(yōu)于單純應(yīng)用剝脫激光和非剝脫激光，76%的患者在治療后實(shí)現(xiàn)超過50%的復(fù)色。

Regis[28]等報道2例患者于800 nm雙極激光、IPL治療后出現(xiàn)炎癥后色素減退，給予比馬前列素溶液每日2次，聯(lián)合1550 nm、1927 nm非剝脫激光，每月3次，治療3個月后該2例患者均實(shí)現(xiàn)較滿意的復(fù)色。

Massaki等[29]應(yīng)用比馬前列素聯(lián)合1550 nm鉺玻璃點(diǎn)陣激光治療14例色素減退性瘢痕，每4～8周進(jìn)行1個療程1550 nm鉺玻璃點(diǎn)陣激光治療，平均4.5個療程，激光后給予0.03%比馬前列素滴眼液每日2次外用，治療持續(xù)至少3個月，0.05%維A酸在激光術(shù)后第3天開始應(yīng)用，每晚1次。最后1次激光治療后4周的隨訪結(jié)果顯示，5例患者改善率大于75%，11例改善率大于50%，患者對治療的耐受良好。

3 結(jié)語

PF2α衍生物是一類有效治療開角型青光眼的藥物，副作用主要為多毛癥和眼周色素沉著。基于副作用，PGF2α衍生物已被研究用于治療脫發(fā)和色素減退性疾病，但除AGA和斑禿外，均缺乏足夠的對照研究，從少數(shù)病例報告和小規(guī)模研究中得出的結(jié)論有限。既有的臨床研究結(jié)果初步認(rèn)證了PF2α衍生物治療AGA、斑禿和化療后脫發(fā)的療效及安全性，但在色素減退性疾病中的應(yīng)用目前尚未得到充分研究，有望在未來為脫發(fā)和色素減退性疾病患者帶來更優(yōu)的治療可能。