李 敏 夏育民

西安交通大學第二附屬醫(yī)院皮膚科，陜西西安，710004

系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lupus erythematosus, SLE)是典型的自身免疫性疾病之一，以產生大量的自身抗體及全身多器官受累為特征，患病率約12/105～39/105[1]。其中，90%患者為育齡期女性。SLE在任何年齡段均可被診斷，10歲以下兒童女性和男性患病率比(female:male F∶M)約為1.2[2]，育齡期F∶M顯著增高至8～15[3]，在老年人該比例逐漸下降至3[2]。F∶M隨年齡增長呈動態(tài)變化。多數(shù)男性SLE患者診斷疾病發(fā)生在20歲以前或更晚。

目前認為，男性SLE病因可能與遺傳因素、基因染色體、性激素、胎兒發(fā)育階段宮內性激素水平異常、免疫器官發(fā)育異常及工作生活習慣等因素相關。整體上，男性SLE患者的臨床表現(xiàn)譜與女性相似，但在受累器官、疾病嚴重程度、并發(fā)癥及預后等方面與女性存在差異。男性SLE治療原則與女性患者相似，但在藥物選擇方面有區(qū)別。由此可見，男性與女性SLE在諸多方面存在差異，將男性SLE簡單歸入SLE，尤其與女性SLE不加區(qū)別的討論或研究，存在不妥之處。實際上，對于性別差異較大的疾病，應基于其特征，改進其診斷與治療方法，給予患者針對性的治療及健康管理[4]。本綜述，對于男性SLE的臨床特征及研究進展進行深入分析。

1 男性SLE病因及機制

SLE病因尚未明確，大量研究顯示遺傳、性激素、環(huán)境、感染等因素與本病有關。男性SLE的病因可能與以下幾個方面相關，但仍需進一步研究闡明。

1.1 遺傳及染色體因素 遺傳因素在SLE易感性中起著重要作用。與普通人群相比，SLE患者一級親屬患病風險增加了17倍[5]。分析SLE患者的女性、男性和兩性親屬受影響的相對危險度時發(fā)現(xiàn),受影響的男性親屬往往有較高的相對危險度[5]。應用全基因組關聯(lián)研究(GWAS)已發(fā)現(xiàn)60多種與SLE相關的基因位點，其中基因位點BANK1、STAT4、BLK、TNFAIP3、TNFSF4、IRF5和HLA的男女比例為9∶1[6]。Xing等人研究證實了13q32是非洲裔美國人SLE的易感基因之一，且男性為高危人群[7]。一項隊列研究中評估SPP1多態(tài)性與SLE關聯(lián)的隊列研究，結果顯示，SPP1基因可能與SLE的發(fā)展有關，尤其是在男性中[8]。此外，TLR7基因的rs3853839與男性SLE具有很強的關聯(lián)性，尤其在中國及日本男性中[9]?；顒悠赟LE患者外周血單核細胞 TLR 7mRNA 表達高于穩(wěn)定期SLE患者和正常人。TLR 7促進IFN-α、IL-6、IL-8、IL-10、TNF等細胞因子的產生，參與SLE的發(fā)病[10]。

SLE與性染色體異常有關。男性SLE患者的Klinefelte綜合征發(fā)病率增加了14倍[11]。Klinefelte綜合征是一種性染色異常(染色體核型多為47，XXY)疾病，主要表現(xiàn)為睪丸硬小、類無睪癥身材、男性乳腺發(fā)育、性功能障礙、不育等癥狀[11]。減數(shù)分裂期間X染色體的不分離導致染色體核型含兩條X(46+XX或47+XXY)。含兩條X染色體發(fā)生SLE的概率是含一條X染色體(46+XY)SLE發(fā)病率的10倍，SLE部分易感性由X染色體劑量效應所致[12]，而且，合并Klinefelter綜合征的SLE患者與單純SLE相比，前者時狼瘡癥狀(不包括狼瘡性腎炎)更為嚴重[2]。

1.2 性激素 性激素被認為是SLE的重要發(fā)病因素。雌激素作用于免疫系統(tǒng)，引起免疫功能異常激活，使B淋巴細胞產生大量自身抗體而發(fā)病。男性以雄激素為主，雄激素被認為是SLE的保護因素。女性SLE患者的雄激素水平低于對照組[13]，那么男性SLE患者是否具有雄激素分泌不足的特征?這仍需進一步研究闡明。大多數(shù)男性SLE患者性腺功能正常，而疾病以及治療副作用可導致性腺功能異常[14]，影響雄激素的分泌。

雄激素參與了免疫器官的發(fā)育成熟過程。自身免疫調節(jié)基因位(autoimmune regulator AIRE)是一種在胸腺髓質上皮細胞中表達的轉錄調節(jié)因子，是T淋巴細胞發(fā)育成熟中免疫耐受和陰性選擇的關鍵因素。AIRE的表達與自身免疫性疾病相關。女性胸腺中的AIRE表達降低，尤其在青春期后[15]。Zhu等發(fā)現(xiàn)雄激素受體與AIRE啟動子結合并增加AIRE的表達，因此男性AIRE的表達增加[16]。那么男性SLE患者是否發(fā)生AIRE的表達減少或雄激素及其受體異常？其機制是什么？這些都值得進一步研究，可為男性SLE的研究提供新思路。

SLE患者胎兒發(fā)育階段宮內性激素水平異?？赡軈⑴c了發(fā)病。Lutchmaya等[17]發(fā)現(xiàn)，右手的2D∶4D(第二與第四個手指長度比)與羊水中雄激素與雌激素濃度比(FT/FE)之間呈負相關，并且與性別無關。男性SLE患者與正常男性、女性相比，前者右手的2D∶4D降低。間接證明了SLE患者產前宮內處于高雄激素、低雌激素環(huán)境[18]。因此，男性2D∶4D降低可能會成為男性SLE的發(fā)病特征之一。

1.3 工作及生活習慣 紫外線可誘發(fā)或加重SLE。生活及工作中男性戶外活動、接觸紫外線的機會多于女性，而較少使用防曬霜。這一社會特性可能會增加男性SLE患者誘發(fā)與加重的幾率，但目前缺乏關于這方面的研究，這值得進一步研究。紫外線使皮膚組織DNA結構發(fā)生改變，抑制DNA甲基化[19]。但是，通過抑制DNA甲基化而引發(fā)SLE的具體機制仍未明確。紫外線還可激活Th2細胞和調節(jié)性T細胞，減少Th1細胞，增加炎癥介質[20]。紫外線導致的表皮損傷可能會驅動全身的自身免疫反應，并可能誘發(fā)某些鼠模型的狼瘡性腎炎[21]。Ansel等[22]研究發(fā)現(xiàn)，紫外線會導致BXSB雄性小鼠過早死亡，還會導致BXSB雄性小鼠血清dsDNA抗體產生、脾B細胞活性和腎小球炎癥變化顯著增加。這些機制可能參與了紫外線誘發(fā)或加重SLE。

1.4 微生物感染 近年來，不斷有證據(jù)證明腸道微生物群在機體免疫系統(tǒng)、健康和疾病等方面有著重要的影響作用。已發(fā)現(xiàn)發(fā)生炎癥性腸病、多發(fā)性硬化、類風濕性關節(jié)炎和SLE等疾病的患者腸道微生物組成、組成成分間比例發(fā)生改變[23]。Manfredo等[24]研究發(fā)現(xiàn)，雞腸球菌(革蘭氏陽性腸道致病菌)的感染會破壞腸道屏障的完整性，雞腸球菌向腸系膜靜脈、腸系膜淋巴結和肝臟移位。在SLE患者中觀察到雞腸球菌向肝臟的移位，血清學可檢測到抗核抗體和抗dsDNA抗體。該研究闡述了在雞腸球菌這一腸道微生物的作用下，驅動自身免疫性疾病的發(fā)病。但其在自身免疫性疾病的的發(fā)生、發(fā)展過程中的具體機制尚未明確，這值得進一步深入研究。這一發(fā)現(xiàn)可能為系統(tǒng)性紅斑狼的的發(fā)病機制、性別差異以及治療提供新的方向。

2 男性SLE臨床表現(xiàn)

男女性SLE的臨床表現(xiàn)譜有共同之處，但其差異更值得關注。非特異性癥狀中，發(fā)熱(男性47.4%和女性36.5%)[25]、體重減輕(男性13.7%和女性9.5%)[26]男性較常見。皮疹中男性更易出現(xiàn)盤狀紅斑(男性12.1%和女性5.0%)[25]。男性SLE循環(huán)系統(tǒng)損傷，例如血管炎、高血壓、血脂異常、缺血性心臟病、外周動脈疾病、肺栓塞和血栓形成更容易出現(xiàn)[26]。男性吸煙等不良生活習慣可能增加了心血管損傷發(fā)生風險[27],神經精神狼瘡(男性7.9%和女性4.5%)[25]、胸膜炎(男性34.9%和女性21.7%)[26]也多見于男性。而肌肉骨骼受累(男性42.1%和女性54.6%)[25]、光敏感(男性46.1%和女性62.4%)[26]、雷諾現(xiàn)象(男性23.7%和女性35%)[26]、關節(jié)炎(男性45.8%和女性55.4%)[25]女性更常見。狼瘡性腎炎是SLE最常見的并發(fā)癥，男性SLE患者腎臟受累(男性44.8%和女性29%)[26]較女性更常見。男性SLE患者的SLEDAI評分高于女性，易出現(xiàn)腎損害、神經精神系統(tǒng)受累有助于解釋這一現(xiàn)象。

血清學方面，抗dsDNA抗體升高(男性78.6%和女性72.9%)[26]、抗心磷脂抗體升高、補體C3減少降低在男性SLE患者中更常見[28]。而血液系統(tǒng)中白細胞總數(shù)減少和淋巴細胞減少則女性患者更常見[25，26，28]。

3 男性SLE治療

男性SLE的治療原則與女性相似，但在多個方面與女性SLE患者治療存在差異。女性SLE多見于育齡期，需考慮妊娠相關問題。男性SLE住院次數(shù)、時間多于女性[26]，更多的男性SLE患者治療需使用免疫抑制劑、生物制劑、替代療法等，這些也證明了男性SLE疾病嚴重程度高于女性。治療旨在減少疾病活動，控制并緩解器官損傷，防治并發(fā)癥，防止疾病或治療造成的損害。

藥物干預的同時還應加強生活、心理干預。生活習慣指導，包括避免日曬，預防感染以及戒煙。Jewell等[29]研究表明吸煙會降低羥氯喹治療反應率，而且，吸煙的SLE患者顯微鏡下血尿、蛋白尿和SLEDAI評分高于不吸煙者[30]。戒煙還可能減少狼瘡相關的心血管事件的發(fā)生風險。予以心理健康教育，建立治療信心，尤其是男性患者被診斷為普遍認為是“女性疾病”的SLE，更應注重其認知和心理方面的管理。

3.1 羥氯喹 羥氯喹被推薦為男女性SLE的基礎治療，應持續(xù)使用。羥氯喹對于SLE患者有諸多益處，包括改善皮疹、降低器官早期損傷的風險、預防疾病復發(fā)、抗血栓、降低血脂濃度、抗動脈粥樣硬化和抗感染特性[31-33]，同時可增加SLE患者存活率[33，34]。羥氯喹對SLE患者多個方面的益處、成本低、安全性高的特征，這些使其在SLE治療中廣泛使用。但男性SLE患者疾病嚴重程度常高于女性患者，因此在使用羥氯喹的基礎上常聯(lián)合使用糖皮質激素、免疫抑制劑或生物制劑。使用羥氯喹時需定期進行眼底檢查、及時發(fā)現(xiàn)視網膜病變。

3.2 糖皮質激素 除存在禁忌征外，幾乎所有SLE患者都會使用到糖皮質激素。男性SLE因疾病嚴重程度常高于女性，糖皮質激素的累計劑量常大于女性[35]。長期大劑量使用糖皮質激素時，應注意糖皮質激素的相關損害，包括缺血性骨壞死、骨質疏松性骨折、糖尿病、白內障、增加心血管事件等的發(fā)生風險[34，36]。病情緩解后應使用較低維持劑量，減少糖皮質激素相關損害副作用。

3.3 免疫抑制劑 男性SLE患者常用的免疫制抑制劑與女性相似，主要包括環(huán)磷酰胺、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、霉酚酸酯。男性SLE患者與女性相比更易出現(xiàn)狼瘡性腎炎，環(huán)磷酰胺與皮質類固醇聯(lián)合使用，已成為誘導增生性狼瘡性腎炎緩解的一線治療方法，有效降低了SLE患者的五年病死率。使用環(huán)磷酰胺時，應采取適當?shù)谋茉写胧?，有生育要求者可考慮治療前精子儲存[29]。

3.4 生物制劑及其他治療方法 不斷研發(fā)的生物制劑，多用于難治性SLE患者，而難治性SLE多見于男性(男性32.9%和女性23.6%)[26]。貝利尤單抗是一種抗B細胞激活因子(B-cell activating factor BAFF)單克隆抗體，是FDA在RCT評估后首個批準用于SLE的藥物。貝利尤單抗能有效減少系統(tǒng)性紅斑狼瘡的活動，并延遲狼瘡發(fā)作的時間。但因其費用高昂，貝利尤單抗尚未作為系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者的一線治療。利妥昔單抗(rituximab RTX)是一種抗CD20單克隆抗體。但利妥昔單抗在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中的隨機對照試驗未能達到其主要臨床終點，目前還尚未用于SLE的臨床治療[37]。Condon等[38]研究發(fā)現(xiàn)，利妥昔單抗可能是治療早期難治性狼瘡性腎炎的有效藥物，而且避免使用糖皮質激素。血漿置換和血液透析，多用于病情嚴重或危及生命的SLE患者。

4 男性SLE預后及生活質量

男性SLE病死率高于女性[28,39]。疾病相關的心血管事件、感染和狼瘡高度活動是SLE患者的主要死亡原因[34]，男女性患者死亡原因一致。男性SLE患者更易出現(xiàn)腎臟損害、終末期腎病、神經精神系統(tǒng)狼瘡[40]，促使男性SLE患者疾病活動度和病死率高于女性患者且預后較差。

一些研究表明，SLE患者易患抑郁癥[41]、焦慮癥[42]。Macêdo等[43]研究表明，女性SLE患者焦慮癥及抑郁癥患病率高于男性患者[38]。男性SLE患者發(fā)生抑郁癥和焦慮癥的患病率與正常男性之間沒有顯著差異。然而，當該研究結果與流行病學調查結果相比時，男性SLE患者抑郁癥的患病率高于正常男性的患病率。但該研究中研究對象數(shù)量較少，可能會影響關聯(lián)性分析。疾病產生的疼痛及精神認知、勞動耐力、社會功能的改變會影響SLE患者的精神心理狀態(tài)，同時也會影響SLE患者的生活質量。目前關于SLE患者精神障礙的報道，研究對象多為女性，缺乏男女性SLE患者發(fā)生精神障礙差異的研究，這些仍需進一步研究。臨床醫(yī)生在治療SLE患者時，可將生活質量的改善作為療效評價標準之一，提高男性SLE患者生活質量，使其能更好的恢復社會功能。

5 總結及展望

隨著SLE診斷和治療水平的不斷改進，SLE患者存活率已顯著提高，5年、10年和15年生存率分別為92%～95%，85%～89%和79%～82%[44]。但SLE患者死亡風險仍是普通人群的2～5倍[34,45]。男女性SLE在諸多方面存在的差異性，給疾病的病因研究、診斷、治療等方面帶來巨大的挑戰(zhàn)。男性SLE病因及發(fā)病機制、臨床表現(xiàn)、治療、更高的疾病嚴重程度及死亡率等問題仍未得到確切的解釋和改善途徑，可能還存在一些潛在的問題。深入研究男性SLE的疾病特征，以期及時、準確的識別診斷和男性SLE，為其提供更有效的治療和健康管理，減輕個人、家庭及社會的經濟負擔。