朱立成 朱文娟 朱麒霖 尚云飛

（1.南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院，江蘇 南通 226000；2.江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006）

慢性阻塞性肺疾?。–OPD）簡稱慢阻肺[1]，慢阻肺急性加重（AECOPD）是COPD患者死亡的主要原因[2]，應(yīng)激理論在危重疾病的發(fā)病過程中起到重要作用，應(yīng)激時機(jī)體激素水平可發(fā)生相應(yīng)的變化[3-4]，而下丘腦-垂體-甲狀腺軸（HPT）的作用日益得到臨床醫(yī)師的重視，譬如近年提出的“正常甲狀腺病態(tài)綜合征（ESS）”中需要重癥監(jiān)護(hù)的重癥感染、嚴(yán)重呼吸衰竭、COPD等患者中均可出現(xiàn)[5]，且與疾病的嚴(yán)重程度及預(yù)后相關(guān)[6]。COPD患者發(fā)生認(rèn)知障礙的風(fēng)險明顯增加并嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量[7]，尤其出現(xiàn)肺性腦病常常出現(xiàn)神志改變，甲狀腺的功能同認(rèn)知障礙方面存在一些研究也仍有很多不足[8]。筆者將AECOPD并呼衰患者HPT軸及認(rèn)知功能綜合研究。人參四逆湯加減系國醫(yī)大師洪廣祥教授提出，可在COPD中使用并在臨床中取得一定的療效[9]。故本研究選用該方加減聯(lián)合呼吸機(jī)使用，觀察在此類患者中應(yīng)用的效果和對HPT軸及認(rèn)知功能的影響?，F(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 病例選擇 診斷標(biāo)準(zhǔn)：西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《慢性阻塞性肺疾病診治指南》（2013年修訂版）[2]AECOPD及Ⅱ型呼吸衰竭（PaO2＜60 mmHg伴PaCO2＞50 mmHg）標(biāo)準(zhǔn)；中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[10]并結(jié)合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》[11]辨證診斷為喘脫證。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合上述診斷標(biāo)準(zhǔn)；對本研究方案知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：支氣管哮喘、支氣管擴(kuò)張、肺癌、肺切除術(shù)后等呼吸道疾病者；高血壓病、糖尿病、冠心病，嚴(yán)重的肝、腎疾病者；嚴(yán)重的精神系統(tǒng)疾病者；嚴(yán)重的神志障礙，如昏睡、昏迷或譫妄者；需要有創(chuàng)呼吸支持不能脫機(jī)者。

1.2 臨床資料 選取70例筆者所在醫(yī)院呼吸科2018年11月至2020年11月期間因AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭住院患者，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組。治療組35例，男性19例，女性16例；年齡50～73歲，平均（63.46±4.36）歲；病程4～15年，平均（8.12±1.18）年；呼吸機(jī)每天使用時間平均（15.74±3.87）h。對照組35例男性18例，女性17例；年齡51～72歲，平均（64.02±4.01）歲；病程3～16年，平均（7.97±1.24）年；呼吸機(jī)每天使用時間平均（16.43±4.13）h。兩組臨床資料差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.3 治療方法 兩組均使用飛利浦雙水平正壓通氣無創(chuàng)呼吸機(jī)S∕T模式，持續(xù)或間斷使用，吸氣壓IPAP設(shè)置16～25 cmH2O，呼氣壓EPAP初始設(shè)置為4 cmH2O根據(jù)血?dú)夥治鼋Y(jié)果逐步調(diào)節(jié)，吸氧流量3～5 L∕min，血氧飽和度控制在88%～92%，每次上機(jī)時間2～3 h，每日不少于15 h，連續(xù)應(yīng)用2周，如患者能逐漸完全脫離無創(chuàng)呼吸機(jī)而病情穩(wěn)定即予撤機(jī)，如患者難以完全脫離無創(chuàng)呼吸機(jī)使用即予購買家用無創(chuàng)呼吸機(jī)并居家規(guī)律使用。對照組按指南[2]給予常規(guī)的吸氧、抗感染止咳化痰、抗炎解痙平喘、抗凝等治療。治療組在對照組基礎(chǔ)上予人參四逆湯加減[9]：熟附子10 g，干姜5 g，黨參15 g，茯苓 15 g，肉桂 6 g，桂枝10 g，當(dāng)歸10 g，巴戟天15 g，淫羊藿15 g，黃芪15 g，炙甘草10 g。每日1劑，由本院中藥房煎藥室濃煎制成100 mL的煎劑并塑封密封包裝，分早晚2次溫服，療程均為14 d。

1.4 觀察指標(biāo) 1）一般項(xiàng)目：如血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、血?dú)夥治龅瘸Ｒ?guī)檢查，入院當(dāng)天立即抽取動脈血，入院后第2日晨起抽取空腹靜脈血，治療后將以上指標(biāo)復(fù)查，均采用全自動生化儀測定。2）HPT軸相關(guān)甲狀腺激素測定：采用化學(xué)電發(fā)光法測定[12]項(xiàng)目包括總促甲狀腺素（TSH）、游離甲狀腺素（FT4）、游離三碘甲狀腺原氨酸（FT3），血清促甲狀腺激素釋放激素（TRH）予酶聯(lián)免疫吸附法（ELISA）檢測。3）認(rèn)知功能量表評估：采用中文版蒙特利爾認(rèn)知評估量表（MoCA）[13]，項(xiàng)目包括定向力、命名、語言、抽象理解、延遲記憶、注意力與計(jì)算力、視空間與執(zhí)行能力7項(xiàng)。

1.5 療效標(biāo)準(zhǔn) 療效評價標(biāo)準(zhǔn)包括顯效、有效、無效3個等級指標(biāo)[9]。顯效指患者的咯痰喘等臨床癥狀大幅度改善，肺部啰音不存在且能自主活動；有效指患者上述臨床癥狀明顯改善，但仍存在較輕微的哮鳴音，60%的活動能夠自理；無效指患者臨床癥狀及肺部啰音無任何改善甚至出現(xiàn)加重，總有效率=（顯效+有效）∕總例數(shù)×100%。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 本研究以Excel表格建立數(shù)據(jù)庫，數(shù)據(jù)導(dǎo)入SPSS 22.0進(jìn)行數(shù)據(jù)處理分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以（±s）表示，采用t檢驗(yàn)，對所有納入研究的患者M(jìn)oCA量表各分項(xiàng)與HPT軸甲狀腺激素FT3水平采用Pearson相關(guān)系數(shù)法進(jìn)行線性相關(guān)檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 兩組臨床療效比較 見表1。治療組總有效率明顯高于對照組（P＜0.05）。

表1 兩組臨床療效比較（n）

2.2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較 見表2。治療后兩組pH及PaO2數(shù)值水平較治療前均上升（P＜0.05），PaCO2數(shù)值水平較治療前均下降（P＜0.05），治療組各項(xiàng)數(shù)值水平均優(yōu)于對照組（P＜0.05）。

表2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（±s）

表2 兩組治療前后血?dú)夥治鲋笜?biāo)比較（±s）

注：與本組治療前比較，*P＜0.05；與對照組治療后比較，△P＜0.05。下同。1 mmHg≈0.133 kPa。

組別時間PO2（mmHg）PCO2（mmHg）pH治療組（n=35）對照組（n=35）治療前治療后治療前治療后53.11±4.81 84.54±7.19*△53.22±3.86 77.61±6.83*84.32±7.31 54.34±4.27*△85.13±7.43 63.23±5.13*7.21±1.25 7.56±1.37*△7.24±1.11 7.45±1.02*

2.3 兩組治療前后甲狀腺功能比較 見表3。治療后兩組的TRH及TSH水平與治療前無明顯差異（P＞0.05），兩組FT3、FT4水平較治療前均上升（P＜0.05），治療組高于對照組（P＜0.05）。

表3 兩組治療前后甲狀腺功能比較（ng∕L，±s）

表3 兩組治療前后甲狀腺功能比較（ng∕L，±s）

組別治療組（n=35）對照組（n=35）時間治療前治療后治療前治療后TRH 147.58±46.51 153.39±49.35 146.73±46.65 152.64±50.26 TSH 3.65±0.87 4.21±1.12 3.59±0.76 4.16±1.42 FT3 2.27±0.48 4.41±0.63*△2.29±0.53 3.25±0.61*FT4 11.91±2.19 16.23±3.28*△11.72±2.55 12.88±2.87*

2.4 兩組治療前后MoCA評估量表總評分比較 見表4。兩組治療后的MoCA評估量表各項(xiàng)評分及總評分均高于治療前（P＜0.05），且治療組在定向力、延遲記憶、抽象理解、注意力與計(jì)算力、視空間與執(zhí)行能力、總評分均高于對照組（P＜0.05）。

表4 兩組治療前后MoCA評估量表評分比較（分，±s）

表4 兩組治療前后MoCA評估量表評分比較（分，±s）

組別治療組（n=35）對照組（n=35）時間治療前治療后治療前治療后定向力3.27±0.49 5.42±0.32*△3.23±0.42 4.27±0.45*命名1.17±0.64 2.27±0.37*1.19±0.56 2.32±0.48*語言1.49±0.58 2.31±0.29*1.53±0.61 2.28±0.41*延遲記憶3.38±0.55 5.57±0.31*△3.44±0.67 4.34±0.43*抽象理解0.29±0.12 1.24±0.44*△0.25±0.14 0.95±0.51*注意力與計(jì)算力2.09±0.52 5.29±0.45*△2.15±0.48 4.14±0.44*視空間與執(zhí)行能力2.79±0.57 4.93±0.42*△2.88±0.52 3.87±0.35*總評分16.55±2.15 22.54±3.68*△16.73±3.74 18.51±2.63*

2.5 AECOPD并Ⅱ型呼吸衰竭患者M(jìn)oCA評估量表各項(xiàng)評分同HPT軸甲狀腺激素FT3水平的相關(guān)分析 見表5。FT3水平與此類患者的定向力、延遲記憶、注意力與計(jì)算力、視空間與執(zhí)行能力的量表分呈正相關(guān)（P＜0.05），而與命名、語言、抽象理解評分無明顯相關(guān)（P＞0.05）。

表5 患者M(jìn)oCA評估量表各項(xiàng)評分同F(xiàn)T3水平的相關(guān)分析（n）

3 討論

對于呼吸內(nèi)科醫(yī)師來說神經(jīng)內(nèi)分泌免疫學(xué)說中HPT軸的作用認(rèn)識度逐漸加深，COPD患者可因缺氧等使HPT軸功能受損引起甲狀腺功能低下[14]，而高碳酸血癥又會破壞FT3和FT4的產(chǎn)生和分泌。研究表明[9，11，15]甲狀腺激素水平的降低也可以引起呼吸系統(tǒng)換氣障礙、呼吸中樞興奮性降低而出現(xiàn)呼吸衰竭，T3濃度下降實(shí)際是一種對機(jī)體保護(hù)性應(yīng)激機(jī)制[16]，報道稱COPD住院患者認(rèn)知功能受損可達(dá)到60.47%[17]。有的研究認(rèn)為肺功能和其認(rèn)知功能之間關(guān)聯(lián)性可能更強(qiáng)[13]，有的則認(rèn)為缺氧同認(rèn)知功能聯(lián)系更明顯[7]，甲狀腺功能的異常又是同認(rèn)知障礙、COPD病情有關(guān)的[8，15]，因此，有必要放在一起研究。治療上是否補(bǔ)充甲狀腺激素爭議較大[18]，中醫(yī)藥在甲狀腺功能調(diào)理上方法多，臨床中效果也較佳。

AECOPD可歸屬于中醫(yī)學(xué)“肺脹”“喘證”等范疇[9]。AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭出現(xiàn)的一系列癥狀如呼吸困難、口唇指甲紫紺、大汗淋漓等，均符合國醫(yī)大師洪廣祥教授所述的“喘脫癥”，其病機(jī)要點(diǎn)即是肺氣欲絕、心腎陽衰所導(dǎo)致的陽氣衰竭，因此需要采用溫陽益氣救逆類的中藥。此類患者HPT軸功能減退又屬于西醫(yī)ESS范疇，中醫(yī)辨證為“虛勞”“虛損”范疇，病機(jī)同為陽虛且治療原則同為溫陽[19]，說明此類COPD患者從中醫(yī)發(fā)病機(jī)制上本質(zhì)就為陽虛。HPT軸功能減退在急性加重后陽虛更為明顯，出現(xiàn)了陽氣衰竭的喘脫證，因此針對發(fā)病機(jī)制上采用扶陽益氣固脫救逆直擊問題本質(zhì)，洪廣祥教授選用人參四逆湯加減[8]。呼吸機(jī)的輔助作用能改善癥狀給機(jī)體平衡逐漸恢復(fù)的機(jī)會，但對機(jī)體的內(nèi)環(huán)境疾病本質(zhì)改變沒有輔助作用，而如果患者內(nèi)環(huán)境的陽虛本質(zhì)得不到改善，就會出現(xiàn)疾病反復(fù)發(fā)作，癥狀的改善困難，使用呼吸機(jī)的時間延長或者脫機(jī)困難等等情況。方中熟附子為炮制過的且久煎，同干姜、肉桂、桂枝共同溫舉陽氣而救逆，巴戟天、淫羊藿、黃芪等一方面溫陽益氣，一方面也有調(diào)節(jié)下丘腦垂體軸的作用[20]。當(dāng)歸活血化瘀協(xié)同桂枝通脈作用改善認(rèn)知功能，人參、炙甘草補(bǔ)氣陰調(diào)和，共同達(dá)到溫陽通脈益氣、固脫救逆調(diào)神的作用。

研究結(jié)果表明人參四逆湯加減的療效及對血?dú)獾母纳苾?yōu)于單純西醫(yī)對照組，對HPT軸中的FT3、FT4起到良好調(diào)節(jié)作用，在定向力、延遲記憶、抽象理解、注意力與計(jì)算力、視空間與執(zhí)行能力方面較佳且同F(xiàn)T3水平相關(guān)，說明AECOPD并Ⅱ型呼吸衰竭患者HPT軸功能下降同認(rèn)知功能下降均存在關(guān)系。人參四逆湯加減的溫陽通脈益氣、固脫救逆調(diào)神作用，通過使患者的陽虛本質(zhì)得到改善，從而進(jìn)一步改善了HPT軸的功能，同時改善了患者的呼吸功能及認(rèn)知功能。中醫(yī)藥的治療作用是從整體功能上調(diào)節(jié)此類患者病情的，也充分體現(xiàn)了中醫(yī)治療的整體觀。中藥聯(lián)合治療效果較佳適合運(yùn)用于臨床。洪廣祥教授把人參四逆湯加減成功運(yùn)用于臨床。對該方劑在改善呼吸系統(tǒng)病情的同時，進(jìn)一步對神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)中的HPT軸的影響及對認(rèn)知功能的影響成為本研究的創(chuàng)新點(diǎn)，應(yīng)用人參四逆湯加減聯(lián)合呼吸機(jī)治療效果顯著，改善血?dú)夥治鲅鹾辖档投趸妓讲⒄{(diào)整HPT軸功能，改善患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量，有待進(jìn)一步拓展至相關(guān)基礎(chǔ)及臨床方面研究，以闡明神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)同COPD發(fā)病的關(guān)系。