蔣承秀吉 孫忠人 尹洪娜

（1.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)，黑龍江 哈爾濱 150040；2.黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)附屬第二醫(yī)院，黑龍江 哈爾濱 150040）

帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛（PHN）是指帶狀皰疹（HZ）皮疹愈合后持續(xù)1個(gè)月及以上的神經(jīng)病理性疼痛，其性質(zhì)多樣，可表現(xiàn)為燒灼樣、電擊樣、刀割樣或針刺樣疼痛，呈間斷性或持續(xù)性[1-2]。PHN的發(fā)病機(jī)制目前不完全明了，但PHN產(chǎn)生的基礎(chǔ)是神經(jīng)可塑性，其中可能包含[3-4]外周敏化、中樞敏化、炎性反應(yīng)、去傳入。PHN持續(xù)疼痛的主要機(jī)制在于中樞敏化。目前國(guó)際公認(rèn)的一線(xiàn)藥物針對(duì)PHN的治療有三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥、抗癲癇藥和局部利多卡因以及微創(chuàng)治療等[5]，但常規(guī)西藥治療的副作用大，治療周期長(zhǎng)并且效果不明顯[6]。中醫(yī)針灸在治療PHN、改善患者疼痛程度、提高生活質(zhì)量方面取得了較為顯著的療效，但目前仍然缺乏對(duì)其客觀的系統(tǒng)評(píng)價(jià)。因此，本研究對(duì)于針灸治療PHN的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）進(jìn)行Meta分析，旨在為臨床合理醫(yī)治提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

使用中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）、中文科技期刊數(shù)據(jù)庫(kù)（VIP）、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)（WanFang Data）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）、PubMed數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行文獻(xiàn)檢索（建庫(kù)至2020年9月1日）。中文檢索詞包括：“帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛”“神經(jīng)痛，帶狀皰疹后”“針灸”“針刺”“電針”“火針”“刺絡(luò)拔罐”“刺血拔罐”“隨機(jī)對(duì)照”。英文檢索詞包括：“Postherpetic Neuralgia”“Neuralgia，Postherpetic”“Acupuncture”“Electroacupuncture”“Fire needling”“Bloodletting puncture and cupping”“Randomized controlled trial”。根據(jù)各數(shù)據(jù)庫(kù)特點(diǎn)，采用主題詞（MeSH詞表）與自由詞相結(jié)合的方式進(jìn)行文獻(xiàn)檢索。檢索式以PubMed為例：

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.2.1 研究類(lèi)型 臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），不限制盲法，不限語(yǔ)種。

1.2.2 研究對(duì)象 臨床確診為PHN的患者，且無(wú)其他系統(tǒng)器質(zhì)性病變。

1.2.3 診斷標(biāo)準(zhǔn) 1）西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)參考《帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛診療中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》（2016）[1]：（1）急性帶狀皰疹臨床愈合后疼痛超過(guò)1個(gè)月或既往有急性帶狀皰疹病史；（2）明顯按照神經(jīng)支配區(qū)域分布的各種感覺(jué)異常，局部可伴有色素改變或者瘢痕遺留；（3）疼痛的性質(zhì)為自發(fā)刀割樣、閃電樣發(fā)作性疼痛或持續(xù)燒灼樣、搏動(dòng)樣疼痛；（4）患病區(qū)域內(nèi)有明顯神經(jīng)損傷后遺癥狀，如瘙癢、緊束感、蟻行感、抽動(dòng)或其他不適感；（5）患者心理負(fù)擔(dān)過(guò)重，并出現(xiàn)情緒異常、睡眠障礙等。2）中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：未對(duì)此病制定診斷標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)此病的診斷多根據(jù)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行。多數(shù)醫(yī)家將PHN分為余毒未清、氣滯血瘀、陰虛氣弱3個(gè)證型[7]。

1.2.4 干預(yù)措施 試驗(yàn)組：針灸治療（或聯(lián)合常規(guī)西藥治療）。對(duì)照組：僅常規(guī)西藥治療。

1.2.5 結(jié)局指標(biāo) 臨床總有效率；治愈率；視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）；不良反應(yīng)。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

護(hù)理、綜述、臨床經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、系統(tǒng)評(píng)價(jià)及其他非臨床研究；干預(yù)措施有中藥或中成藥或合并非針灸為主或合并其他疾?。ㄈ绨滩?、糖尿病等）的研究；納排標(biāo)準(zhǔn)不明確的研究；重復(fù)研究按時(shí)間順序納入最新文獻(xiàn)。

1.4 文獻(xiàn)篩選及數(shù)據(jù)提取

通過(guò)2名人員嚴(yán)格遵循納排標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立進(jìn)行篩選文獻(xiàn)和提取數(shù)據(jù)，并交叉核對(duì)，若出現(xiàn)分歧共同討論解決。篩選文獻(xiàn)：先閱讀題目及摘要進(jìn)行初篩，再對(duì)初篩后的文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩，最終確定納入的文獻(xiàn)。使用Excel 2019進(jìn)行數(shù)據(jù)提取，包括：第一作者；年份；試驗(yàn)方法；樣本量；性別；年齡；病程；干預(yù)措施；結(jié)局指標(biāo)；不良反應(yīng)等。

1.5 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)估

使用Cochrane系統(tǒng)提供的“風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估”工具，評(píng)估方法學(xué)質(zhì)量從以下6個(gè)方面入手：隨機(jī)方法；分配隱藏；盲法；結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)完整性；選擇性結(jié)局報(bào)告；其他偏倚來(lái)源。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用Review Manager 5.4軟件進(jìn)行Meta分析。二分類(lèi)變量和連續(xù)型變量分別用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）和均數(shù)差（MD）表示療效統(tǒng)計(jì)量，并給出95%置信區(qū)間（CI）。各研究間的異質(zhì)性檢驗(yàn)通過(guò)卡方檢驗(yàn)結(jié)合I2定量判斷。若同質(zhì)性較好（I2＜50%，P＞0.1），則使用固定效應(yīng)模型合并分析；反之使用隨機(jī)效應(yīng)模型合并分析，并采用敏感性分析確定異質(zhì)性來(lái)源。若異質(zhì)性顯著（I2＞75%）無(wú)法對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行合并，則作描述性分析。若某結(jié)局指標(biāo)的樣本量≥10篇，則繪制漏斗圖以評(píng)估發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索與篩選 初始數(shù)據(jù)庫(kù)檢索共有1 299篇文獻(xiàn)，經(jīng)EndNote X9軟件排除重復(fù)文獻(xiàn)854篇后對(duì)剩余445篇進(jìn)行初篩。根據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)，閱讀題目和摘要后排除383篇不相符文獻(xiàn)，對(duì)剩余的62篇文獻(xiàn)進(jìn)行復(fù)篩。仔細(xì)閱讀全文后排除36篇不相符的文獻(xiàn)，最終納入26篇RCT，其中25篇中文文獻(xiàn)（7篇[9-10，18，26-28，30]學(xué)位論文），1篇[23]英文文獻(xiàn)，共涉及患者1 809例，其中試驗(yàn)組906例，對(duì)照組903例。見(jiàn)表1，圖1。

表1 納入研究的基本特征

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)估

26 篇 RCT 中有 15 項(xiàng)[8-10，13，16-18，21，25-30，33]描述使用了“隨機(jī)數(shù)字表”法，1項(xiàng)[15]隨機(jī)抽簽法，剩余均未描述具體隨機(jī)方案；1項(xiàng)[17]描述了分配隱藏和盲法實(shí)施情況；26篇RCT的結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)均完整；26篇RCT均無(wú)選擇性結(jié)局報(bào)告的存在；26篇RCT對(duì)是否存在其他偏倚來(lái)源均不清楚。應(yīng)用Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚評(píng)估工具對(duì)文獻(xiàn)質(zhì)量進(jìn)行偏倚評(píng)估，其總體質(zhì)量尚可。見(jiàn)圖2。

圖2 Cochrane風(fēng)險(xiǎn)偏倚圖

2.3 Meta分析

2.3.1 總有效率 針灸治療PHN總有效率共納入26篇RCT，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.0001，I2=62%，總體異質(zhì)性較大，行敏感性分析發(fā)現(xiàn)鮑迪柏陽(yáng)2017[17]試驗(yàn)組和對(duì)照組的無(wú)效情況均為0，將其排除后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.41，I2=4%，確定異質(zhì)性來(lái)源于此。故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.25，95%CI[1.20，1.30]，P＜0.00001）。說(shuō)明試驗(yàn)組的有效率高于對(duì)照組。見(jiàn)圖3。

圖3 總有效率森林圖

2.3.2 治愈率 針灸治療PHN治愈率共納入25篇[8-10，12-33]RCT，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.93，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=2.08，95%CI[1.82，2.39]，P＜0.00001）。說(shuō)明試驗(yàn)組的治愈率高于對(duì)照組。見(jiàn)圖4。

圖4 治愈率森林圖

2.3.3 針灸治療PHN的臨床有效率評(píng)價(jià) 在驗(yàn)證針灸治療PHN是否有效的研究中，由于干預(yù)措施的不同，遂分為針灸組VS西藥組、針灸+西藥組VS西藥組[7]。

2.3.3.1 針灸組vs西藥組 有16篇[18-33]RCT納入該組，涉及患者1 172例，試驗(yàn)組587例，對(duì)照組585例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.53，I2=0%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.24，95%CI[1.18，1.31]，P＜0.000 01），說(shuō)明試驗(yàn)組治療PHN的臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖5。

圖5 針灸治療PHN的臨床有效率評(píng)價(jià)

2.3.3.2 針灸+西藥組vs西藥組 有10篇[8-17]RCT納入該組，涉及患者637例，試驗(yàn)組319例，對(duì)照組318例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=81%，亦因鮑迪柏陽(yáng)2017[17]，排除之后，異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.19，I2=28%，故采用固定效應(yīng)模型，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（RR=1.26，95%CI[1.17，1.35]，P＜0.00001），說(shuō)明試驗(yàn)組治療PHN的臨床有效率優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖6。

圖6 針灸+西藥治療PHN的臨床有效率評(píng)價(jià)

2.3.4 針灸治療對(duì)于PHN視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）評(píng)價(jià) 共有 22 篇[8-16，18-21，23-27，29-30，32-33]RCT 納入該組，涉及患者1 489例，試驗(yàn)組746例，對(duì)照組743例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=99%，總體異質(zhì)性較大，無(wú)法進(jìn)行合并，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并作描述性分析，陳穎2019[15]試驗(yàn)組與對(duì)照組治療后的VAS評(píng)分均高于治療前，存在不合理之處，故將其排除。其余文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均在無(wú)效線(xiàn)的左側(cè)（MD=-1.66，95%CI[-2.46，-0.87]，P＜0.0001），結(jié)果偏向于試驗(yàn)組，說(shuō)明試驗(yàn)組止痛效果優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖7。

圖7 針灸治療PHN視覺(jué)模擬評(píng)分（VAS）評(píng)價(jià)

2.3.5 因其組間異質(zhì)性較大，遂行亞組分析，分為針刺組、電針組、火針組、其他針刺組。

2.3.5.1 針刺組 共納入 5篇[19，23，25-27]RCT，涉及患者316例，試驗(yàn)組158例，對(duì)照組158例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.0007，I2=79%，總體異質(zhì)性較大，無(wú)法合并分析，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并作敏感性分析，排除袁軍2019[25]，組內(nèi)無(wú)異質(zhì)性P=0.62，I2=0%，差異具有統(tǒng) 計(jì)學(xué)意義（MD=-1.63，95%CI[-2.23，-1.04]，P＜0.00001），說(shuō)明試驗(yàn)組效果優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖8。

圖8 針刺組VAS評(píng)價(jià)

2.3.5.2 電針組 共納入 7 篇[11，13-14，18，24，30，33]RCT，涉及患者523例，試驗(yàn)組262例，對(duì)照組261例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=83%，總體異質(zhì)性較大，無(wú)法合并分析，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并作描述性分析，觀察文獻(xiàn)整體數(shù)據(jù)均在無(wú)效線(xiàn)的左側(cè)，結(jié)果偏向于試驗(yàn)組，說(shuō)明試驗(yàn)組效果優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖9。

圖9 電針組VAS評(píng)價(jià)

2.3.5.3 火針組 共納入 8篇[8，10，12，15-16，20，29，32]RCT，涉及患者545例，試驗(yàn)組273例，對(duì)照組272例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P＜0.00001，I2=100%，總體異質(zhì)性較大，無(wú)法進(jìn)行合并，故采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并作描述性分析，排除陳穎2019[15]，其余文獻(xiàn)數(shù)據(jù)均在無(wú)效線(xiàn)的左側(cè)，結(jié)果偏向于試驗(yàn)組，說(shuō)明試驗(yàn)組治療效果優(yōu)于對(duì)照組。見(jiàn)圖10。

圖10 火針組VAS評(píng)價(jià)

2.3.5.4其他針刺組淺針組MD=-1.25，95%CI[-2.30，-0.20]，P=0.02，其結(jié)果偏向于試驗(yàn)組，但因其樣本量過(guò)小，實(shí)際臨床效果還需要進(jìn)一步驗(yàn)證。針刺+梅花針組 MD=-2.78，95%CI[-4.12，-1.44]，P＜0.0001，其結(jié)果偏向于試驗(yàn)組，但因其樣本量過(guò)小，實(shí)際臨床效果還需進(jìn)一步驗(yàn)證。見(jiàn)圖11。

圖11 其他針刺組VAS評(píng)價(jià)

2.4 不良反應(yīng)

共 納 入 10 篇[11，17-19，21-23，26，28，30]RCT，其 中 3篇[18，26，30]報(bào)告未見(jiàn)任何不良反應(yīng)，1 篇[28]不良反應(yīng)不明確。涉及患者646例，試驗(yàn)組324例，對(duì)照組322例。異質(zhì)性檢驗(yàn)結(jié)果為P=0.36，I2=9%，故采用固定效應(yīng)模型，RR=0.29，95%CI[0.11，0.78]，P=0.01，其總體數(shù)據(jù)偏向于試驗(yàn)組，說(shuō)明試驗(yàn)組的不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組。見(jiàn)圖12，表2。

圖12 不良反應(yīng)Meta分析

表2 不良反應(yīng)發(fā)生情況

2.5 發(fā)表偏倚分析

繪制漏斗圖，評(píng)估針灸治療PHN臨床總有效率、治愈率、VAS的發(fā)表偏倚。結(jié)果顯示漏斗圖兩側(cè)分布基本對(duì)稱(chēng)，提示無(wú)明顯發(fā)表偏倚。見(jiàn)圖13～圖17。

圖13 臨床總有效率漏斗圖

圖14 針灸vs西藥有效率漏斗圖

圖15 針灸+西藥vs西藥有效率漏斗圖

圖16 治愈率漏斗圖

圖17 VAS漏斗圖

3 討 論

PHN是帶狀皰疹最常見(jiàn)的臨床并發(fā)癥，其發(fā)病率與患病率因疼痛的持續(xù)時(shí)間和強(qiáng)度的定義不同而存在一定差異，據(jù)相關(guān)研究報(bào)道，PHN的年發(fā)病率約為3.9～42.0∕10萬(wàn)[34]，并且發(fā)病率與年齡呈正相關(guān)，女性較男性更容易發(fā)生，HZ的年發(fā)病率約為3‰～5‰[35]，其中約有9%～34%的HZ患者會(huì)繼發(fā)PHN。若在皰疹出現(xiàn)之前疼痛表現(xiàn)愈明顯和在皰疹期的疼痛程度愈嚴(yán)重、水皰持續(xù)時(shí)間愈久、皮膚損害范圍愈大、感覺(jué)異常愈嚴(yán)重，進(jìn)而發(fā)展成PHN的可能性愈大[36-37]。HZ在中醫(yī)學(xué)屬于“瘡”的范疇，為癰疽瘡瘍的一種，被稱(chēng)為“纏腰火丹”，俗稱(chēng)“蛇串瘡”“蜘蛛瘡”等，又因其好發(fā)于腰背肋間，皰疹密集成群成帶狀，故又稱(chēng)“纏腰龍”[38]。病因病機(jī)多在于肝經(jīng)郁熱、濕毒壅盛、氣滯血瘀，屬本虛標(biāo)實(shí)之證[39]。PHN所帶來(lái)的頑固性持續(xù)性以及劇烈性疼痛通常伴有情感和睡眠的損害，嚴(yán)重影響人們的生存生活質(zhì)量?，F(xiàn)今針灸在對(duì)PHN的治療上得到越來(lái)越多的應(yīng)用，相比于常規(guī)西藥治療，針灸副作用小、療程短、有效性和安全性都較高。

本Meta分析納入26個(gè)RCT，各研究樣本量從12例到64例不等，共計(jì)納入1 809例患者，共有17篇[8-11，13，15-18，21，25-30，33]高質(zhì)量文獻(xiàn)。16 篇[18-33]針灸與常規(guī)西藥組，共計(jì)1 172例患者，有10篇[8-17]針灸聯(lián)合常規(guī)西藥與單用常規(guī)西藥組，共計(jì)637例患者，兩組研究均采用VAS、有效率及治愈率作為結(jié)局指標(biāo)，結(jié)果顯示針灸在緩解疼痛、改善PHN癥狀以及提高患者生活生存質(zhì)量方面的治療效果均優(yōu)于常規(guī)西藥，差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。但由于高質(zhì)量研究的數(shù)量以及樣本量的不足，僅有2篇研究報(bào)告相關(guān)隨訪(fǎng)情況，因此，針灸治療PHN的有效性在一定程度上缺乏說(shuō)服力，且目前沒(méi)有相應(yīng)的研究通過(guò)設(shè)計(jì)對(duì)照組為假針灸及安慰劑來(lái)治療PHN的RCT，因此，針灸在治療PHN的生物學(xué)療效上也暫時(shí)不能得出結(jié)論[40]。

本Meta分析存在以下不足：1）26篇RCT中絕大多數(shù)未描述具體隨機(jī)方案，僅1篇[17]描述了分配隱藏和盲法實(shí)施情況，故存在選擇偏倚的可能；2）僅3篇[22，24-25]RCT樣本量≥100例，樣本量較小可能導(dǎo)致療效指標(biāo)不穩(wěn)定，低質(zhì)量文獻(xiàn)更可能高估效應(yīng)的大小；3）僅2篇[17，32]RCT報(bào)告隨訪(fǎng)情況，其中1篇[27]僅報(bào)道例數(shù)而未提及具體指標(biāo)；4）僅10篇[11，17-19，21-23，26，28，30]RCT報(bào)告了不良反應(yīng)的發(fā)生情況，針灸的安全性評(píng)價(jià)需進(jìn)一步驗(yàn)證；5）所納入的RCT中，25篇為中文文獻(xiàn)，1篇[23]為英文文獻(xiàn)，納入研究的地點(diǎn)均在中國(guó)完成，與世界各地或其他種族是否具有差異性尚需進(jìn)一步證明；6）納入研究的療效判定標(biāo)準(zhǔn)不一，且患者的年齡、性別和療程也存在一定差異，可能導(dǎo)致異質(zhì)性的增加。

綜上所述，針對(duì)PHN的治療，針灸臨床效果明顯優(yōu)于常規(guī)西藥治療。但由于納入的研究間存在異質(zhì)性和研究的方法學(xué)質(zhì)量相對(duì)偏低，今后還需更多設(shè)計(jì)更嚴(yán)謹(jǐn)、更規(guī)范的多中心、大樣本和高質(zhì)量臨床試驗(yàn)來(lái)提高研究質(zhì)量，并且注重針灸安全性的記錄，為臨床醫(yī)治提供更科學(xué)的依據(jù)。