陳雨琳 牟釗 張羅姚 周海月 楊國棟

食管癌是全球第七大常見癌癥和第六大常見癌癥死亡原因，中國新發(fā)病例和死亡病例分別占全球總數的53.7%和55.7%，是食管癌高發(fā)國家[1]。近年來，中國大力開展食管癌“早發(fā)現、早診斷、早治療”的精準治療，早期食管癌內鏡下微創(chuàng)治療5年生存率達90%以上，但中晚期食管癌術后5年生存率仍不足30%[2-3]。而由癌前狀態(tài)、癌前病變或早期食管癌階段進展至中晚期長達5～10年，因此，應用多種內鏡技術強化精準治療，這將對改善食管癌的預后有重要意義[4]。目前，結合內鏡技術及指示性活檢是早期發(fā)現和診斷食管癌的主要策略[5]。2018年，Yang 等[6]首次報道白光內鏡下一種特殊類型的白色苔蘚樣病變，并發(fā)現其與平坦型食管黏膜腫瘤性病變顯著相關，可能是診斷早期食管鱗狀細胞癌（esophageal squamous cell carcinoma，ESCC）的一種新型內鏡標志物。

為進一步探究白色苔蘚樣病變在早期食管癌及癌前病變中的表達情況及其對早期食管癌及癌前病變診斷的影響，分析內鏡微創(chuàng)治療術后影響患者預后的因素，本研究回顧性分析2017年9月至2021年8月于四川省南充市川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院行內鏡黏膜下剝離術（endoscopic submucosal dissection，ESD）的早期食管癌及癌前病變患者的相關資料，根據內鏡下是否表現為白色苔蘚樣病變，分為有、無白色苔蘚樣病變組，分析兩組間的臨床、內鏡及組織病理學資料有無差異，并對ESD 術后切緣陽性的影響因素進一步分析。旨在提高對早期食管癌及癌前病變合并白色苔蘚樣病變的認識及指導ESD 在臨床決策中的應用。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

收集2017年9月至2021年8月于四川省南充市川北醫(yī)學院附屬醫(yī)院行食管ESD 治療且術后病理診斷為食管上皮內瘤變或黏膜內癌的患者資料。排出標準：1）缺乏臨床資料；2）病變切緣無法評估；3）ESD 術后病理提示食管腺癌、炎癥或鱗狀上皮增生。

白色苔蘚樣病變定義：經本院內鏡室2 位高年資內鏡醫(yī)師共同評估完成，白色苔蘚樣病變特點：1）邊界清楚；2）不規(guī)則白色苔蘚樣附著物；3）水沖不易脫落（圖1 A）。

圖1 白色苔蘚樣病變內鏡及術后組織病理表現

食管癌位置：食管癌病變部位分段標準參照第八版食管TNM 分期標準[7]：以上頜中切牙至腫瘤中心的距離進行劃分。1）頸段食管：上頜中切牙至腫瘤中心距離15～19 cm；2）胸上段食管：上頜中切牙至腫瘤中心距離20～24 cm；3）胸中段食管：上頜中切牙至腫瘤中心距離25～29 cm；4）胸下段食管：上頜中切牙至腫瘤中心距離30～40 cm。

1.2 方法

1.2.1 病理學評估 病理學評估由本院病理科完成，評估指標包括ESD 術后組織病理學、浸潤深度及標本切緣情況以及白色苔蘚樣病變病理性質。其中，所有病理標本均為整塊切除，如標本基底（垂直）切緣或任一側切緣顯微鏡下發(fā)現異型細胞[低級別上皮內瘤變（low grade intraepithelial neoplasia，LGIN）細胞、高級別上皮內瘤變（high grade intraepithelial neoplasia，HGIN）細胞或癌細胞] 殘留，則為切緣陽性（不完全切除）[8]。

1.2.2 ESD 術后標本切緣陽性處理及隨訪 ESD 術后切緣陽性可分為基底（垂直）切緣或側切緣陽性，根據《2020年中國臨床腫瘤學會食管癌診療指南》意見[9]，對于以下情況建議術后追加食管切除術或放化療：1）垂直切緣陽性；2）血管、淋巴管浸潤陽性；3）黏膜下浸潤深度＞200 μm；4）sm1（submucosa 1）低分化癌或未分化癌；對于側切緣陽性的處理該指南未明確指出，而既往2015年指南指出對于標本側切緣陽性者建議再次行內鏡下治療或外科手術治療[10]。所有行ESD 治療的患者第1年每3～6 個月應復查上消化道內鏡，必要時再次取活檢，若無明顯異常，第2年開始可每年進行1 次內鏡隨訪[4]。

1.3 統(tǒng)計學分析

采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學分析，分類變量的比較采用χ2檢驗或 Fisher 確切概率法。單因素分析采用x2檢驗或 Fisher 確切概率法，將單因素分析中P＜0.05 的變量納入多因素分析，同時結合相關文獻將可能與切緣陽性相關的影響因素（如病變大?。褂肔ogistic 回歸模型進行多因素分析。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 患者基本情況及內鏡病理特征

共198 例早期食管癌及癌前病變患者符合納排標準，納入本研究。其中，119 例患者合并白色苔蘚樣病變。入選患者中男女比例為1.54（120∶78），年齡38～79 歲，平均年齡（63.08±7.86）歲。兩組患者在性別、年齡、吸煙史、飲酒史上方面，兩組比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。內鏡下，早期食管癌及癌前病變患者病變部位好發(fā)于食管胸中段（54.0%，107/198），其中合并白色苔蘚樣病變組患者63 例（52.9%）。兩組患者中病變長度＞2 cm 者占比87.9%，病變范圍累計管周范圍1/2 以下151 例（76.3%），但兩組比較差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。術后病理以上皮內瘤變?yōu)橹?，其中LGIN 54 例，HGIN 102 例，病變多浸潤至黏膜上皮層（M1）（81.3%，161/198）。所有ESD 標本均為整塊切除，其中，不完全切除即切緣陽性34 例，白色苔蘚樣病變組26 例，非白色苔蘚樣病變組8 例，兩組比較差異具有統(tǒng)計學意義（P=0.032，表1）。白色苔蘚樣病變組中切緣陽性26 例，側切緣陽性25 例：其中1 例側切緣有鱗狀細胞癌累及，3 例側切緣提示HGIN，1 例側切緣提示HGIN 合并LGIN，20 例側切緣提示LGIN，均為隨診，其中1 例側切緣見鱗癌累及的患者拒絕進一步追加外科手術或放化療，要求隨診；基底側血管浸潤1 例，于外科追加手術治療。非白色苔蘚樣病變組中側切緣陽性8 例：3 例提示HGIN，其中2 例患者追加外科手術，1 例患者要求隨診；5 例LGIN，予以隨診。

2.2 內鏡表現

所有患者均在本院行食管ESD。合并有白色苔蘚樣病變的患者在內鏡下表現為病變處黏膜粗糙，表面覆蓋有白色苔蘚樣物質，邊界較清，碘染后白色附著物處不染色，未覆蓋處可見黏膜發(fā)紅、糜爛（圖1A，1B）。窄帶成像放大內鏡 （magnifying endoscopy with narrowband imaging，NBI- ME）可見病變處乳頭內毛細血管袢（intrapapillary capillary loops，IPCL）迂曲、擴張，形態(tài)不均，合并白色苔蘚樣病變可覆蓋病灶無法進一步觀察（圖1C）。

2.3 白色苔蘚樣病變的病理性質

經判讀合并白色苔蘚樣病變食管ESD 術后病理切片88 例，其中角化21 例，包括角化不全、角化過度，3 例壞死，3 例既無角化也無壞死，61 例有角化合并壞死，白色苔蘚樣病變多表現一種角化物（82 例，93.2%）。

2.4 切緣陽性影響因素分析

全組中34 例患者ESD 術后標本切緣陽性，6 例LGIN 切緣殘留，14 例HGIN 切緣殘留，14 例早期食管癌切緣殘留。單因素分析顯示病變合并白色苔蘚樣病變（P=0.032）、病變累計管周范圍（P＜0.001）、術后病理（P=0.001）、病變浸潤深度（P＜0.001）是早期食管癌及癌前病變患者ESD 術后切緣陽性的危險因素，而術后切緣陽性與性別（P=0.815）、年齡（P=0.793）、病變大?。≒=0.072）、病變部位（P=0.708）比較無顯著性差異（表2）。進一步多因素分析顯示，合并有白色苔蘚樣病變（P=0.036）、病變累計管周范圍（＞3/4 管周，P＜0.001）、術后病理（黏膜內癌以下，P=0.002）、病變浸潤深度（M3 以下，P＜0.001）是早期食管癌及癌前病變患者ESD 術后切緣陽性的獨立危險因素（表3）。

表2 早期食管癌及癌前病變患者ESD 術后標本切緣陽性單因素分析

表3 早期食管癌及癌前病變患者ESD 術后標本切緣陽性多因素分析

3 討論

分布在食管黏膜表面上的白色苔蘚樣病變表現為孤立或片狀分布的、邊界清晰、附著在黏膜表面或稍突出，可包繞或覆蓋病變部位，是一種新的內鏡標志物，有助于發(fā)現平坦型食管黏膜腫瘤性病變[6]。內鏡下表現為白色病變的食管疾病如食管白斑或表皮樣化生、食管乳頭狀瘤、霉菌性食管炎、嗜酸性粒細胞性食管炎等易混淆，需根據其形態(tài)、大小、外觀等特征進行鑒別[11-12]。

在本次納入研究的198 例早期食管癌及癌前病變患者中，共發(fā)現119 例（60.1%）患者合并白色苔蘚樣病變，而本研究組前期研究在腫瘤性病變（上皮內瘤變或早期食管癌）中白色苔蘚樣病變的檢出率為14.9%（31/208）[6]，差異較大，但前期研究亦是一項回顧性研究，既往無白色苔蘚樣病變的報道，未引起內鏡醫(yī)師的重視，考慮到白色苔蘚樣病變?yōu)橐环N新發(fā)現的內鏡標志物，內鏡醫(yī)師在內鏡檢查過程中可能更注重白色苔蘚樣病變的檢出及留圖。在食管腺癌中，Bechara 等[13]在病變黏膜表面也發(fā)現附著有一種“白色不透明物質（white opaque substance，WOS）”，但認為僅僅是ME 產生的一種光學現象，同樣也可掩蓋病灶，難以評估IPCL 形態(tài)。而WOS 最早由Yao 等[14]在腫瘤性胃上皮內發(fā)現，并且該研究表明WOS 在腺瘤中形態(tài)分布規(guī)則，而在癌內基本上呈不規(guī)則分布，免疫組織化學染色顯示胃上皮腫瘤中的WOS 是胞質內的脂滴積累[15]。

既往研究表明吸煙、嗜酒是ESCC 的危險因素[16]，但在本研究中合并白色苔蘚樣病變患者吸煙、飲酒發(fā)生率并未提高，這表明白色苔蘚樣病變形成與吸煙、飲酒無顯著相關。此外，通過內鏡觀察白色苔蘚樣病變，可發(fā)現其分布與病變部位、病變大小、病變累計管周范圍、浸潤深度無顯著相關，其存在不會導致病變本身黏膜形態(tài)、顏色、質地的改變，但食管黏膜腫瘤性病變多合并有白色苔蘚樣病變，局部或全部覆蓋在病變部位表面，其他內鏡技術如NBI-ME 難以觀察黏膜表面IPCL 形態(tài)，無法進一步評估病變浸潤深度，對食管黏膜病變的診斷、浸潤深度及病變邊界判斷困難。因此，在內鏡檢查中，對于合并有白色苔蘚樣病變的情況，內鏡師應該放慢操作速度，清理附著黏液，仔細尋找可能的病變，著重觀察無白色苔蘚樣病變覆蓋區(qū)域有無黏膜顏色微發(fā)紅或發(fā)白、黏膜是否粗糙及碘染色未染或淡染色等情況，結合NBI-ME 等精細內鏡檢查、多處取活檢方法增加腫瘤性病變的檢出。并且，本研究還發(fā)現，合并白色苔蘚樣病變是早期食管癌及癌前病變患者ESD 術后標本切緣陽性的獨立危險因素。

相較于內鏡黏膜切除術（endoscopic mucosal resection, EMR），ESD 可實現病變范圍較大的整塊切除，減少病灶殘留，在整塊切除率、根治性切除、局部復發(fā)等方面優(yōu)于EMR，但最近一項薈萃分析顯示，食管鱗癌ESD 術后標本根治性切除率為78%～100%，仍有0～22%出現術后切緣殘留，增加病灶復發(fā)風險，需追加內鏡或外科手術[17-19]。對于食管鱗癌ESD 術根治性切除率有一定差異，考慮可能與術前對病變浸潤深度及邊界評估的準確性、內鏡基礎設施及操作者技術水平相關。此外，還有學者提出可能與研究納入標準有關，如一些研究將標本切緣有異型細胞（鱗狀上皮內瘤變或癌）計為不完全切除，而有的研究未明確指出是否將有鱗狀上皮內瘤變判定為不完全切除[20]。在本研究中，早期食管癌及癌前病變ESD 術整塊切除率和根治性切除率分別為100%和82.8%，有34 例切緣陽性的患者，其中2 例側切緣HGIN 的患者及1 例基底側血管浸潤的患者追加外科根治性手術。進一步對食管ESD 術后切緣陽性危險因素分析顯示，合并有白色苔蘚樣病變、病變累計管周范圍（＞3/4 管周）、術后病理（黏膜內癌以下）、病變浸潤深度（M3 以下）是早期食管癌及癌前病變患者ESD 術后切緣陽性的獨立危險因素。其中，對于合并白色苔蘚樣病變的病例，白色苔蘚樣病變可能會部分遮蓋病變黏膜，碘染或NBI-ME 不能準確評估切除邊界。同時，如存在大片狀病變及碘染后有多發(fā)不染區(qū)使病灶累計區(qū)域較大，內鏡醫(yī)師為盡可能多的保留正常黏膜，避免出現術后食管嚴重狹窄，往往會選擇切除病變較嚴重的黏膜，增加了術后切緣陽性的風險，與彭春艷等[21]的研究結論是基本一致的。而Sang 等[22]從病變大小、是否合并食管白斑、活檢樣本數量、碘染色有無染色及分級、病變形態(tài)等多個方面分析食管ESD 術后非根治性切除的危險因素，發(fā)現合并有食管白斑、碘染色未染是非根治性切除的獨立危險因素。另一項旨在評估經ESD 治療后淺表性食管鱗癌（superficial esophageal squamous cell carcinoma，SESCC）異時性復發(fā)癌的發(fā)生率及其危險因素的研究發(fā)現，SESCC 主病灶周圍存在多發(fā)（＞10 個）形狀不規(guī)則的Lugol 不染色病灶（lugol-voiding lesions，LVLs）和主要LVL 邊緣不清楚或毛刺與異時性癌的風險增加有關[23]。因此，目前指南強烈推薦SESCC 患者內鏡切除術后每年至少進行1 次消化內鏡檢測異時性食管癌或其他部位異時性癌發(fā)生[24]。

本研究也存在一些局限性，首先，本研究是一項單中心回顧性研究，樣本量較少，難以再進行詳細的亞組分析；其次，目前關于食管黏膜白色苔蘚樣病變的研究較少，白色苔蘚樣病變的定義仍有待商榷，在回顧是否合并有白色苔蘚樣病變時，不同觀察者可能存在差異，對白色苔蘚樣病變的檢出率差異較大；此外，目前暫無關于中晚期食管癌合并白色苔蘚樣病變及其特征的研究。但是，考慮中晚期食管癌患者可有典型的臨床表現，內鏡下也可見明顯的新生物或表現為有環(huán)堤狀深部潰瘍等表現，患者確診后5年生存率低，內鏡診斷標志物研究意義不大；最后，本研究對ESD 術后切緣陽性影響因素分析時未納入內鏡技術等方面因素。

盡管有這些局限性，但本研究有助于內鏡醫(yī)師識別食管黏膜白色苔蘚樣病變形態(tài)特征，同時，研究也表明合并有白色苔蘚樣病變與ESD 術后切緣陽性風險性增加有關。內鏡醫(yī)師注意到上述病變黏膜特征后，有助于提高食管黏膜腫瘤性病變的檢出及內鏡根治性切除率。