黎立喜 張娣 馬飛

腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma，ACC）好發(fā)于頭頸部的涎腺，在乳腺中比較罕見。乳腺腺樣囊性癌（adenoid cystic carcinoma of the breast，ACCB）占所有乳腺癌0.1%[1]。ACCB 大多數(shù)是三陰性乳腺癌（triple-negative breast cancer，TNBC），但臨床特征和預(yù)后與浸潤性導(dǎo)管癌（invasive ductal carcinoma，IDC）等病理類型的TNBC 有很大的區(qū)別[2]。ACCB 分期早、淋巴結(jié)受累少見、預(yù)后良好、5年生存率可達98%[3]，因此，ACCB 的治療方式與IDC 等其他病理類型的TNBC 也不同。目前尚無指導(dǎo)ACCB 治療的指南，主要治療方式以手術(shù)切除為主。保乳術(shù)聯(lián)合輔助放療可以改善預(yù)后[4]。本研究通過單中心回顧性研究ACCB的臨床病理特征和預(yù)后因素，并與IDC 進行比較，以期為ACCB 的診療提供指導(dǎo)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2004年1月至2020年12月于中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院住院治療的26 例ACCB 患者的臨床病理資料，并隨機抽取同時期行根治性手術(shù)的216 例三陰性IDC 進行比較。納入標準：1）行根治性手術(shù)治療的患者；2）具有完整的臨床病理資料，且病理類型為ACCB。排除標準：合并其他病理類型的浸潤性乳腺癌。

1.2 方法

1.2.1 免疫組織化學(xué)法 免疫組織化學(xué)方法檢測顯示腫瘤細胞核染色陽性≥1%定義為雌激素受體（estrogen receptor，ER）和孕激素受體（progesterone receptor，PR）陽性，腫瘤細胞核染色陽性＜1%定義為ER和PR 陰性。人表皮生長因子受體-2（human epidermal growth factor receptor -2，HER-2）陽性定義為標準免疫組織化學(xué)法檢測為3+，或熒光原位雜交結(jié)果顯示HER-2 基因擴增。細胞增殖相關(guān)蛋白Ki-67 陽性細胞所占百分比≤15%定義為Ki-67 低表達，Ki-67＞15%定義為Ki-67 高表達。TNM 分期及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的評估標準均參考美國癌癥聯(lián)合委員會（AJCC）標準（第8 版）。

1.2.2 隨訪 采用電話隨訪。中位隨訪時間為72.4（7.0～172.9）個月，末次隨訪時間為2021年6月。無病生存時間（disease-free survival，DFS）定義為從手術(shù)日開始到出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)、區(qū)域復(fù)發(fā)、遠處轉(zhuǎn)移或末次隨訪的時間?？偵妫╫verall survival, OS）時間定義為從手術(shù)日開始到死亡或末次隨訪的時間。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 24.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析。分類資料采用頻數(shù)和百分數(shù)表示，DFS 和OS 采用中位數(shù)和生存率表示。組間分類變量比較采用χ2檢驗（雙側(cè)）或Fisher 檢測（雙側(cè)），采用Kaplan-Meier 法描繪生存曲線并進行生存分析和計算DFS 和OS 率，采用Log-rank法進行組間比較。以P＜0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床病理特征

ACCB 占同期所有乳腺癌的0.1%（26/18 622），中位發(fā)病年齡為62（39～72）歲，首診癥狀以乳腺腫塊為主占92.3%（24/26），7.7%（2/26）以乳腺疼痛為首診癥狀。26 例患者中的組織學(xué)亞型以篩狀型21 例（80.8%）為主、實性型3 例（11.5%）、小管-梁狀型2 例（7.7%），3 例（11.5%）合并導(dǎo)管原位癌。26 例患者中4 例（15.4%）ER 陽性/PR 陰性、1 例（3.8%）ER 陰性/PR 陽性、21 例（80.8%）ER 和PR 均為陰性，HER-2 均為陰性。Ki-67 占69.2%（18/26）以低表達為主，神經(jīng)侵犯占34.6%（9/26）。7 例ACCB 患者行術(shù)后輔助化療，采用包括表柔比星聯(lián)合環(huán)磷酰胺、紫杉醇聯(lián)合環(huán)磷酰胺、多西他賽聯(lián)合環(huán)磷酰胺、環(huán)磷酰胺聯(lián)合阿霉素及5-氟尿嘧啶的化療方案（表1）。

表1 ACCB 及IDC 的臨床病理特征比較

與IDC 患者相比，ACCB 患者的發(fā)病年齡＞60 歲、Ki-67 低表達、神經(jīng)侵犯、TNM 分期早（Ⅰ期和Ⅱ期）、無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的比例更高（P＜0.05）。ACCB 與IDC的乳腺癌家族史、腫瘤大小和復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的發(fā)生情況比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（均P＞0.05）。在治療方面，ACCB 患者行保乳術(shù)的比例為42.3%（11/26），顯著高于IDC 的16.2%（35/216），兩者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P=0.003），8 例行保乳術(shù)ACCB 患者接受放療。ACCB 患者行術(shù)后輔助化療的比例為26.9%（7/26），顯著低于IDC 的94.0%（203/216），兩者比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.001）；兩者行放療的比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.889，P＞0.05）。

2.2 ACCB 的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移和生存情況

至隨訪截止日期，4 例ACCB 患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，其中1 例行保乳術(shù)的患者出現(xiàn)患側(cè)乳腺復(fù)發(fā)和肺轉(zhuǎn)移、2 例出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移、1 例行患側(cè)乳腺全切術(shù)同時出現(xiàn)胸壁復(fù)發(fā)、肝轉(zhuǎn)移和肺轉(zhuǎn)移。4 例ACCB 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者中，3 例轉(zhuǎn)移病灶穿刺活檢的病理形態(tài)和免疫組織化學(xué)法檢測均提示腺樣囊性癌、1 例為浸潤性導(dǎo)管癌。3 例患者均在術(shù)后1年內(nèi)出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移。年齡、乳腺癌家族史、腫瘤大小、TNM 分期、手術(shù)方式、輔助化療和放療均不影響ACCB 的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移（均P＞0.05）。Ki-67 和神經(jīng)侵犯是影響ACCB 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的重要因素。Ki-67 低表達患者的中位DFS 顯著高于Ki-67 高表達患者（χ2=4.633，P=0.031，圖1A），Ki-67 低表達的中位DFS 未達到，Ki-67 高表達的中位DFS 為52.8 個月。與有神經(jīng)侵犯的患者相比，無神經(jīng)侵犯的患者DFS 顯著改善（χ2=3.861，P=0.049，圖1B），兩者的中位DFS 均未達到。與IDC 相比，ACCB 的DFS 無顯著改善（χ2=3.204，P＞0.05，圖1C），ACCB 和IDC 患者的5年DFS 率分別為82.1%、67.1%。2 例ACCB 患者死于乳腺癌，因ACCB 患者OS 終點事件數(shù)少，未行預(yù)后因素的分析。ACCB 患者和IDC 患者的5年OS 率分別為89.1% 和83.9%，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.404，P＞0.05，圖1D）。

圖1 乳腺癌腺樣囊性癌和三陰性浸潤性導(dǎo)管癌的生存曲線比較

3 討論

ACCB 是一種相對惰性的乳腺惡性腫瘤，較少出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)受累，本研究中ACCB 患者均無淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，與既往報道的結(jié)果相一致[5]。ACCB 在組織分型上類似于頭頸部ACC，以篩狀型為主，實性型和小管-梁狀型少見[6]。與IDC 相比，ACCB 更易出現(xiàn)神經(jīng)侵犯，這與ACC 的嗜神經(jīng)性相關(guān)。頭頸部涎腺是ACC 的好發(fā)部位，神經(jīng)侵犯在頭頸部ACC 中也較常見[6]。神經(jīng)侵犯是腫瘤轉(zhuǎn)移和擴散的途徑之一，會增加腫瘤轉(zhuǎn)移的風(fēng)險和手術(shù)難度，本研究結(jié)果也顯示，神經(jīng)侵犯增加ACCB 的復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移風(fēng)險。ACC 嗜神經(jīng)侵襲的機制較復(fù)雜，研究發(fā)現(xiàn)ACC 的嗜神經(jīng)性與其分泌的各種神經(jīng)因子及神經(jīng)細胞黏附分子相關(guān)[7]。同時，ACC 還可通過分泌蛋白水解酶和表達趨化因子等途徑促進腫瘤向周圍神經(jīng)侵襲[8]。

ACCB 屬于預(yù)后良好的特殊類型TNBC，有研究發(fā)現(xiàn)ACCB 的乳腺癌特異性生存時間和OS 優(yōu)于三陰性IDC[9]。國外對包含IDC 和ACCB 等不同病理類型的TNBC 的DFS 分析顯示，ACCB 的5年DFS率為100%，而IDC 的5年DFS 率為77%[10]。本研究結(jié)果顯示，ACCB 和三陰性IDC 的DFS 和OS 差異均無統(tǒng)計學(xué)意義，但5年DFS 率和OS 率有獲益的趨勢，這可能與納入的ACCB 樣本量過小相關(guān)。ACCB預(yù)后良好，但仍有部分患者術(shù)后易出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠處轉(zhuǎn)移，尤其是伴有神經(jīng)侵犯和Ki-67 高表達的患者。肺、肝和骨骼是ACCB 常見的轉(zhuǎn)移部位[11]，本研究中3 例患者出現(xiàn)肝轉(zhuǎn)移，2 例出現(xiàn)肺轉(zhuǎn)移。1 例胸壁復(fù)發(fā)患者病理活檢提示浸潤性導(dǎo)管癌，這可能與病理類型轉(zhuǎn)化或腫瘤的異質(zhì)性相關(guān)。ACCB 可通過克隆選擇和基因改變轉(zhuǎn)化為高級別的TNBC[12]。

保乳術(shù)是乳腺癌輔助放療的適應(yīng)證之一，但約20% ACCB 患者保乳術(shù)后未行輔助放療[13]，本研究中行保乳術(shù)的患者也有27.3%（3/11）未行輔助放療。ACCB 的惡性程度低，區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移少見，但目前尚無證據(jù)支持保乳術(shù)的患者可不行輔助放療。研究證明，保乳術(shù)聯(lián)合輔助放療較保乳術(shù)未聯(lián)合放療，可改善ACCB 的特異性生存時間[4]。因ACCB 出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的發(fā)生率低，有研究建議，對于臨床影像學(xué)檢查淋巴結(jié)陰性的ACCB，前哨淋巴結(jié)活檢和腋窩淋巴結(jié)清掃術(shù)可不作為常規(guī)的治療方法[14-15]。但腫瘤本身因具有空間異質(zhì)性，影像學(xué)檢查和穿刺活檢具有一定的局限性，易出現(xiàn)漏診，因此對于臨床淋巴結(jié)陰性的患者建議采取操作簡單、相對損傷小的前哨淋巴結(jié)活檢。本研究中行輔助化療的ACCB 患者比例顯著低于三陰性IDC 行輔助化療的比例。美國國家癌癥中心數(shù)據(jù)顯示，僅有12.9%ACCB 患者行輔助化療[2]，結(jié)果遠低于本研究的26.9%（7/26）。研究顯示，ACCB患者行輔助化療并未帶來總生存時間的獲益[2]。本研究中，與未行輔助化療的患者相比，ACCB 患者行輔助化療的DFS 并無改善。這說明現(xiàn)有的乳腺癌診療指南推薦的輔助化療適應(yīng)證并不適用于ACCB，ACCB的治療決策不能完全參考三陰性IDC。對于不具有腋窩淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、Ki-67 高表達及神經(jīng)侵犯等復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移高危因素的ACCB 患者，三陰性分型不建議作為輔助化療的適應(yīng)證。ACCB 術(shù)后輔助化療的具體獲益人群及化療方案還需前瞻性臨床試驗進一步驗證。

綜上所述，本研究顯示Ki-67 高表達和神經(jīng)侵犯是ACCB 復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的危險因素，ACCB 的臨床病理特征及治療選擇上和IDC 有較大的差異，為指導(dǎo)ACCB的診療和術(shù)后隨訪提供了依據(jù)。TNBC 是一組具有多種病理類型和高度異質(zhì)性的腫瘤，本研究因缺少組織標本，無法行ACCB 與IDC 分子病理特征的進一步探索。分子分型對乳腺癌臨床診治具有重要指導(dǎo)價值，但不同病理類型的TNBC 具有不同的臨床診治策略，要全面考慮、綜合分析，必要時行多學(xué)科會診。