章梓格，孫文利

（湖南師范大學(xué)附屬岳陽(yáng)醫(yī)院，岳陽(yáng) 414000）

糖尿病下肢動(dòng)脈病變（lower extremity arterial diseases LEAD）是涉及大中小動(dòng)脈狹窄或閉塞的糖尿病慢性并發(fā)癥，是導(dǎo)致糖尿病足的主要原因。近年China DIA-LEAD研究顯示50 歲以上的2 型糖尿病患者中合并LEAD 的患病率為21.1%，但這其中漏診斷率達(dá)到了55.7%，且年齡每增加10 歲，LAED 風(fēng)險(xiǎn)增加1.64 倍［1］。相關(guān)研究表明LEAD 可增加心血管事件的發(fā)生，在下肢LEAD 確診1 年后心血管事件的發(fā)生率高達(dá)21.1%［2］，同時(shí)也導(dǎo)致糖尿病足的高復(fù)發(fā)率，截肢風(fēng)險(xiǎn)增加1 倍［3］。而LEAD 后期的治療主要是介入治療及截肢，嚴(yán)重加重患者及社會(huì)的醫(yī)療及精神負(fù)擔(dān)。因此早期預(yù)測(cè)LEAD 的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)在臨床上具有重要意義。HbA1c 可以反映過(guò)去8～12 周的平均血糖濃度，但不能精準(zhǔn)反映患者的低血糖風(fēng)險(xiǎn)和血糖波動(dòng)的特征［4］。目前很多的學(xué)者關(guān)注到了糖尿病不同個(gè)體和時(shí)期的血糖濃度與糖化血紅蛋白之間存在差異，因此提出糖化血紅蛋白變異指數(shù)（HGI），來(lái)量化這一差異。如今越來(lái)越多的研究證據(jù)已表明，HGI 與糖尿病并發(fā)癥密切相關(guān)［5-6］，似乎能更全面，更精準(zhǔn)的反映機(jī)體內(nèi)實(shí)際的血紅蛋白的糖基化的程度，因此將來(lái)有望成為糖尿病治療與管理中更具優(yōu)勢(shì)的臨床評(píng)估指標(biāo)。本研究希望通過(guò)對(duì)HGI 與LEAD 的相關(guān)性研究，為糖尿病及并發(fā)癥的監(jiān)測(cè)提供新的參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 本研究為回顧性研究。收集2020 年1月～2021 年6 月期間在岳陽(yáng)市人民醫(yī)院住院且已行踝肱指數(shù)測(cè)定的2 型糖尿病患者，納入標(biāo)準(zhǔn)均符合國(guó)際專業(yè)組織對(duì)2 型糖尿病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）其他可能出現(xiàn)下肢動(dòng)脈硬化的疾病或藥物效應(yīng)相互作用影響。（2）1 型糖尿病。（3）急性或慢性感染性炎癥。（4）血液系統(tǒng)疾病。（5）合并糖尿病急性并發(fā)癥。（6）心腦血管疾病急性期。（7）妊娠及哺乳期婦女。本研究已通過(guò)本院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 一般資料的收集 收集入選患者的性別、年齡、BMI、SBP、DBP。所有患者均空腹8～10 小時(shí)后抽取靜脈血，采用生化分析儀測(cè)定FPG、2h-PG、TG、TC、HDL-c、LDL-c、HbA1c。

1.3 LEAD 的診斷 采用歐姆龍動(dòng)脈硬化檢測(cè)裝置，由專人操作，操作方法，（1）保持室溫22℃，測(cè)量前休息5 分鐘，病人取仰臥位，穿薄衣，（2）讓病人戴好上臂箍帶，腳踝箍帶，心音圖傳感器，穩(wěn)定后開始測(cè)量，（3）測(cè)量時(shí)間大約5 分鐘，連續(xù)測(cè)量2 次，當(dāng)踝肱指數(shù)（ABI）≤0.9，即可診斷LAED［1］。

1.4 HGI［7］的計(jì)算及分組 以空腹血糖（FPG）為自變量，實(shí)際測(cè)量的糖化血紅蛋白（HbA1c）為因變量，進(jìn)行線性回歸分析，得到回歸方程。而HGI=實(shí)際HbA1c-預(yù)測(cè)HbA1c。入選的患者根據(jù)所得HGI 水平使用三分位數(shù)法分為三組：低HGI 組、中HGI 組、高HGI 組。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 應(yīng)用SPSS 20.0 軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料以mean±SD 描述，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t 檢驗(yàn)，三組間比較采用單因素方差分析。不滿足正態(tài)分布的計(jì)量資料使用中位數(shù)（P25，P75）描述，比較采用秩和檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料用例（%）表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。采用logistic 回歸分析法分析LEAD 的危險(xiǎn)因素。以 P<0.05 為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 FPG 與HbA1c 的相關(guān)性分析 運(yùn)用Pearson相關(guān)性分析，HbA1c 與FPG 存在線性關(guān)系（r=0.578，P<0.01）。對(duì)入組的640 患者作FPG 與HbA1c 的線性回歸分析，得到回歸方程：預(yù)測(cè)HbA1c=5.706+0.366×FPG（R2=0.335，圖1）。HGI=實(shí)測(cè)HbA1c-預(yù)測(cè)HbA1c。

圖1 640例患者HbA1c與FPG的線性回歸曲線圖注：FPG：空腹血糖；HbA1c：糖化血紅蛋白。

2.2 一般資料 本研究共納入6 4 0 例患者，其中男性404 例（63.13%），女性236 例（36.87%）。6 4 0 例患者中，無(wú)下肢動(dòng)脈病變者5 4 2 例，有下肢動(dòng)脈病變者9 8 例。按H G I 三分位水平分為低HGI 組（213 例，-5.35%～-1.06%），中HGI 組（213 例，-1.05%～0.55%），高HGI 組（214 例，0.56%～7.39%）。每組LAED 患者數(shù)見(jiàn)表1，卡方檢驗(yàn)顯示，三組之間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。

2.3 不同HGI 組患者一般資料與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 與低HGI 組比較，高HGI 組糖尿病患者2h-PG、HbA1c、TC、LDL-c、LEAD 患病率更高。與低HGI 組和中HGI 組比較，高HGI 組糖尿病患者HbA1c、LDL-c 更高（均P<0.05）。兩組間其他指標(biāo)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 不同HGI組患者一般資料與實(shí)驗(yàn)室檢查的比較結(jié)果

2.4 非LAED 患者和LAED 患者一般資料與實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較 與非LEAD 組比較，LEAD 組患者多為女性，年齡更大，HGI、收縮壓更高，BMI、2h-PG 更低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P<0.05）。而兩組在舒張壓、FPG、HbA1c、TG、TC、HDL-c、LDL-c 指標(biāo)上比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)果見(jiàn)表2。

表2 非LAED患者和LAED患者一般資料與實(shí)驗(yàn)室檢查的比較結(jié)果

2.5 2 型糖尿病下肢動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素分析 以是否患LEAD 為因變量，對(duì)相關(guān)因素進(jìn)行l(wèi)ogistic 回歸分析，結(jié)果顯示：年齡、收縮壓、HGI 均為下肢動(dòng)脈病變的危險(xiǎn)因素，2h-PG、BMI 與下肢動(dòng)脈病變呈負(fù)相關(guān)。在調(diào)整年齡、BMI、SBP、FPG、2h-PG、TC、LDL-c 等混雜因素后，HGI 仍為L(zhǎng)EAD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（OR：1.20，95%CI 1.07～1.36，P<0.01）。結(jié)果見(jiàn)表3。

表3 LEAD影響因素的Logistic回歸分析結(jié)果

2.6 HGI 與糖尿病下肢動(dòng)脈病變logistics 回歸分析以是否有LEAD 作為因變量，HGI 分組作為自變量，進(jìn)行單因素和多因素二元logistic 回歸分析，結(jié)果顯示：高HGI 發(fā)生LEAD 的風(fēng)險(xiǎn)是低HGI 的2.18 倍（95%CI 1.26～3.80，P<0.05）。調(diào)整性別、年齡、BMI、SBP、FPG、TC、LDL-c 等混雜因素后，高HGI 發(fā)生LEAD 的風(fēng)險(xiǎn)是低HGI 的2.21 倍（95%CI 1.20～4.08，P<0.05）。結(jié)果見(jiàn)表4。

表4 HGI與糖尿病下肢動(dòng)脈病變logistics回歸分析

2.7 HGI 對(duì)2 型糖尿病下肢動(dòng)脈病變的預(yù)測(cè)值 ROC曲線面積為0.60（95%CI 0.54～0.66，P<0.01），根據(jù)ROC 曲線，得出約登指數(shù)，確定最佳界值，當(dāng)HGI 值為0.216%，約登指數(shù)最大，此時(shí)敏感度是50.6%，特異度是65.5%。結(jié)果見(jiàn)圖2。

圖2 糖化血紅蛋白變異指數(shù)對(duì)糖尿病下肢動(dòng)脈病變發(fā)生預(yù)測(cè)價(jià)值的受試者工作特征曲線

3 討論

眾所周知，糖尿病及并發(fā)癥的管理依賴于血糖的良好控制，許多的參數(shù)被引入血糖監(jiān)測(cè)中來(lái)，如短期監(jiān)測(cè)指標(biāo)：FPG、2h-PG、1，5-脫水葡萄糖醇（1，5-AG），糖化低密度脂蛋白（糖化LDL））；中期監(jiān)測(cè)指標(biāo)：果糖胺（FA），糖化白蛋白（GA）；長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)指標(biāo)：糖化血紅蛋白（HbA1c）等，但在實(shí)際應(yīng)用中也發(fā)現(xiàn)這些參數(shù)在指導(dǎo)糖尿病的診療中有一定的局限性。我們知道血糖水平是個(gè)體葡萄糖攝入、活動(dòng)、應(yīng)激和體內(nèi)激素晝夜變化等的綜合結(jié)果。血糖波動(dòng)過(guò)大也可加劇糖尿病的微血管病變，尤其是周圍神經(jīng)病變（DPN）［8］，因此，反映血糖的變異度以及不同個(gè)體血糖與HbA1c 的差異的參數(shù)等可能也是非常重要的臨床參數(shù)。由HGI 所評(píng)估出HbA1c的變異性，是個(gè)體對(duì)糖化的不同敏感性的體現(xiàn)［6］。它不僅能和糖化血紅蛋白一樣反映糖尿病血紅蛋白糖基化的程度，同時(shí)它還能更好的校正不同糖尿病個(gè)體在不同時(shí)期一些其他因素（諸如年齡，病程，糖化血紅蛋白含量，肝腎功能等）對(duì)糖尿病血糖濃度及晚期糖基化終產(chǎn)物的影響。升高的HGI 則提示血紅蛋白糖化程度高于預(yù)期［10-11］。相關(guān)研究表明HGI 是糖尿病腎病發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因子［11］。同樣也有研究顯示，HGI 是T2DM患者發(fā)生DPN 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，高HGI 組的DPN 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)為低HGI 組的1.715 倍［8-9］。另有一項(xiàng)薈萃分析表明：HGI 的增高與心血管并發(fā)癥風(fēng)險(xiǎn)和總死亡率增加有關(guān)［12］。但有研究也提出HGI 與2 型糖尿病視網(wǎng)膜病變有顯著關(guān)聯(lián)性，而未發(fā)現(xiàn)與糖尿病腎病、糖尿病神經(jīng)病變及糖尿病足之間存在關(guān)聯(lián)性［13］。

本研究顯示：隨著HGI 的增加，LAED 的比例增加。HGI 是糖尿病下肢血管病變的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，且與低HGI 組比較，高HGI 組患LAED 的風(fēng)險(xiǎn)為2.18 倍。調(diào)整性別、年齡、BMI、SBP、FPG、TC、LDL-c 等混雜因素后，高HGI 發(fā)生LEAD 的風(fēng)險(xiǎn)是低HGI 的2.21 倍。同時(shí)，本研究增加了ROC 分析，結(jié)果表明，當(dāng)HGI 取0.216%時(shí)，約登指數(shù)最大，此時(shí)敏感度是50.6%，特異度是65.5%。因此，HGI 作為一種相對(duì)易于獲得的指標(biāo)，有望用于糖尿病患者下肢動(dòng)脈血管病變的風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和預(yù)測(cè)。臨床上遇到HGI 高的2 型糖尿病患者，尤其在0.216%以上時(shí)，應(yīng)盡早行下肢動(dòng)脈病變的相關(guān)檢查，以便早期發(fā)現(xiàn)LEAD。

本研究為回顧性分析，影響因素上存在一定的偏倚，且樣本量少，不能代表所有2 型糖尿病患者，我們的研究也尚不能明確高HGI 導(dǎo)致LAED 風(fēng)險(xiǎn)增加的具體機(jī)制，可能涉及AGEs、氧化應(yīng)激、炎性反應(yīng)等。其次，采用ABI 指數(shù)評(píng)估LEAD，可能無(wú)法更準(zhǔn)確的反映LEAD 患病情況，今后需要更大樣本量研究和前瞻性研究來(lái)進(jìn)一步證實(shí)它們之間的關(guān)系。糖尿病的血管并發(fā)癥存在許多的危險(xiǎn)因素，今后以類似的研究方式對(duì)各個(gè)危險(xiǎn)因素，尤其是一些更容易應(yīng)用于臨床環(huán)境的指標(biāo)進(jìn)行研究，將有助于我們更好地控制糖尿病及其并發(fā)癥。